APPARATO NERVOSO
Sistema nervoso centrale:
midollo spinale
encefalo: tronco cerebrale
cervelletto
lamina quadrigemina
proencefalo
Sistema nervoso periferico:
nervi spinali ed encefalici
gangli cerebrospinali e simpatici
Organi di senso
SISTEMA NERVOSO
FUNZIONI ESPLETATE
1. Acquisizione di informazioni
dall’ambiente esterno ed interno
2. Integrazione di queste informazioni
3. Generazione di nuovi segnali
4. Trasformazione e conduzione di
messaggi specifici a organi e tessuti
bersaglio
SISTEMA NERVOSO
CONTROLLO DEL COMPORTAMENTO
Sfera sensoriale
Sfera motoria
Risposte fisiologiche
Apprendimento
Memoria
SISTEMA NERVOSO
COMPONENTI CELLULARI
Neuroni (distinti in numerosissime
categorie)
Glia: Astrociti
Microglia
Oligodendrociti
NEURONI
Il neurone costituisce l’unità
elementare del sistema nervoso.
E’ una cellula eccitabile
altamente specializzata,
responsabile della genesi,
integrazione e trasmissione dei
messaggi nervosi.
NEURONI
FUNZIONI SPECIFICHE
Pirenoforo
e dendriti
trasduzione
metabolismo cellulare
Assone
conduzione
Sinapsi
trasmissione
NEURONI
PROPRIETA’: ECCITABILITA’
Potenziale di membrana: responsabile del
potenziale di membrana è la differenza di carica
elettrica ai due lati della membrana plasmatica.
Depolarizzazione: ingresso di cationi nella cellula;
meccanismo alla base di
trasduzione
conduzione
trasmissione
CELLULE GLIALI
Nel sistema nervoso si trovano
altre cellule, più numerose dei
neuroni: le cellule gliali.
SNC:
SNP:
Astrociti
Cellule di Schwann
Oligodendrociti
Microglia
CELLULE GLIALI
FUNZIONI
•
•
•
•
•
•
•
Sostegno
Costituenti della mielina
Fagocitosi
Mantenimento dell’omeostasi
nell’ambiente extracellulare
Partecipazione alla neurogenesi
Barriera emato-encefalica
Funzioni trofiche
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA
Funzione: regolazione dell’omeostasi
dell’ambiente encefalico (protezione)
Costituita da: cellule endoteliali capillari
cellule gliali
Incompleta a livello di:
eminenza mediana
regione mediana preottica
area postrema
FATTORI CHE DETERMINANO LA
NEUROTOSSICITA’ DI UNA SOSTANZA
1.Capacità di arrivare al sistema
nervoso attraversando la barriera
emato-encefalica
2.Capacità di alterare meccanismi o di
interagire con strutture rilevanti per
la funzionalità delle cellule del
sistema nervoso
FATTORI CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DI
XENOBIOTICI ATTRAVERSO LA BARRIERA
EMATO-ENCEFALICA
• Caratteristiche della sostanza
• Caratteristiche del sistema
circolatorio
• Caratteristiche delle cellule
endoteliali
SISTEMI ENZIMATICI PRESENTI A LIVELLO
DELLA BARRIERA
EMATO-ENCEFALICA
• Citocromo P450
reazioni di idrolisi
reazioni di dealchilazione
• NADPH-citocromo P450 reduttasi
• Epossido idrolasi
reazioni di inattivazione degli epossidi
• UDP-glucuroniltransferasi
reazione di coniugazione con acido glucuronico
BIOATTIVAZIONE
metil-fenil-tetraidropiridina (MPTP)
POTENZIALI SITI DI
NEUROTOSSICITA’
NEURONOPATIE:
MERCURIO
Mercurio elementare:
0
Hg
Mercurio inorganico:
+
Hg
++
Hg
Mercurio organico:
RHgX
RHgR’
MERCURIO
CAUSE DELL’INQUINAMENTO AMBIENTALE
1. Presenza naturale nel suolo
2. Utilizzo industriale
industria delle vernici (antimuffa)
industria della carta (antimuffa)
industria della plastica (catalizzatore)
3. Utilizzo in agricoltura (antifungino e antimuffa)
4. Utilizzo in terapia
diuretico (abbandonato)
amalgame dentarie
MERCURIO
MECCANISMI MOLECOLARI
Degenerazione localizzata principalmente a
carico dei neuroni corticali cerebrali e
sensoriali (ganglio della radice dorsale).
Neuropatia sensoriale.
1. Interazione con gruppi -SH proteici
2. Inibizione della respirazione cellulare (ATP)
3. Inibizione della sintesi proteica
4. Aumento dei livelli intracellulari di Ca++
GLUTAMMATO
Neurotrasmettitore eccitatorio.
Evento tossico:
degenerazione delle cellule neuronali sensibili
convulsioni
Meccanismo molecolare:
attivazione prolungata dei recettori
alterazione del flusso ionico
aumento sostenuto del calcio intracellulare
TRIMETILSTAGNO: derivato organico
trisostituito dello stagno
GLUTAMMATO
SOSTANZE
CHE
CAUSANO
STEATOSI
EPATICA
ASSONOPATIE PERIFERICHE
Effetto finale: degenerazione della
terminazione nervosa
Sintomatologia: neuropatia periferica con
compromissione delle capacità sensomotorie
Funzione alterata: trasporto assonale
Bersagli intracellulari:
neurofilamenti
microtubuli
ESTRATTI VEGETALI
ALCALOIDI DELLA VINCA, COLCHICINA, TAXOLO
Alcaloidi della vinca e taxolo per la loro
attività antimitotica sono utilizzati nel trattamento
di alcune forme di cancro.
Colchicina è utilizzata nel trattamento della
gotta.
Meccanismi molecolari:
•
•
inibizione dell’associazione delle
subunità di tubulina (alcaloidi della vinca
e colchicina)
stabilizzazione dei microtubuli (taxolo)
ACRILAMMIDE
Monomero vinilico utilizzato nella
manifattura di prodotti cartacei
Meccanismi molecolari:
non identificati
Eventi osservati:
accumulo di corpi membranacei
negli assoni
DISOLFURO DI CARBONIO
CS2: viene rilasciato da
ditiocarbammati (pesticidi,
utilizzati in chemioterapia)
Meccanismi molecolari:
Cross-linking tra neurofilamenti
NEUROTOSSICITA’
FUNZIONALE
STEATOSI EPATICA
Alterazione della trasduzione del segnale:
- blocco/attivazione recettoriale
Alterazione della conduzione del segnale:
- interazione con i canali ionici (Na+,Ca++,Cl-)
Alterazione della neurotrasmissione:
- interazione con canali ionici
- alterazione omeostasi del Ca++
- interazione con proteine di fusione delle
vescicole sinaptiche
- interazione con gli enzimi deputati al
metabolismo dei neurotrasmettitori
- alterazione delle concentrazioni di
neurotrasmettitori
INTERAZIONE CON CANALI IONICI
TOSSINE ANIMALI- Agiscono prevalentemente
sui motoneuroni
TETRODOTOSSINA: estratta dal pesce palla e dal
tritone californiano
SAXITOSSINA: prodotta da dinoflagellati; presente
in molluschi che si nutrono di questi
Effetto finale: inibizione della conduttanza al Na+
Sintomatologia: paralisi
BATRACOTOSSINA: estratta da rana colombiana
Effetto finale: apertura dei canali del Na+
Sintomatologia: debolezza muscolare
INIBIZIONE DEL RILASCIO DI
NEUROTRASMETTITORI
TOSSINE BATTERICHE
TOSSINA BOTULINICA Prodotta da Clostridium botulinum.
paralisi flaccida per blocco della trasmissione colinergica; morte per
paralisi dei muscoli respiratori
Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana
responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sintaxina)
TOSSINA TETANICA Prodotta da Clostridium tetani.
paralisi spastica per blocco della trasmissione di NT inibitori (GABA,
glicina); morte per paralisi dei muscoli respiratori
Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana
responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sinaptobrevina)
IPERPOLARIZZAZIONE
Modulata da:
entrata di cariche negative (Cl )
Agonisti del canale del cloro:
GABA
Glicina
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CLORO
CLOROTOSSINA
Tossina proteica estratta dallo scorpione (Lelurus
quinquestriatus)
INSETTICIDI ORGANOCLORURATI
CICLODIENI: aldrin, dieldrin, clordano
DICLOROFENILETANI: DDT
Meccanismo molecolare: blocco dei canali
gabaergici
Effetto finale: ipereccitazione
Sintomatologia: convulsioni, tremori
SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA MIELINA
Danno sia centrale che periferico:
edema intramielinico
demielinizzazione
Effetto comune: riduzione della velocità di
conduzione ed alterata conduzione di impulsi tra
processi adiacenti
Trietilstagno (pesticida organostannico)
Esaclorofene (antisettico)
Piombo
Tallio
SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA GLIA
Meccanismo molecolare: alterata permeabilità
agli ioni (Na+)
Effetto finale: edema cerebrale
Sintomatologia: vertigini, disturbi della vista,
convulsioni
Trietilstagno: derivato organico trisostituito
dello stagno
Esaclorofene: antisettico
AZIONE SU PIU’ BERSAGLI:
TRIMETILSTAGNO
Derivato organico trisostituito dello stagno
Meccanismi molecolari:
Neuroni: alterata omeostasi del Ca++ intracellulare
aumentato rilascio di glutammato
Glia:
aumentato rilascio di TNFa, IL-1, IL-6
ridotto assorbimento di glutammato
gliosi
Effetto finale: degenerazione dei neuroni del
sistema limbico, neocorteccia e aree sensoriali
CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE
NEUROTOSSICHE
Sostanze ad azione diretta:
neuropatia
assonopatia
mielinopatia
alterazione della trasmissione
gliosi
Sostanze ad azione indiretta:
encefalopatia epatica
anossia
atassia
rigidità
tremori
ANOSSIA
Il sistema nervoso è particolarmente sensibile
al danno anossico perché:
• ha un elevato metabolismo, associato ad un
elevato consumo di ossigeno, in particolar
modo per i neuroni
• il neurone non è praticamente in grado di
metabolizzare anaerobicamente
Sensibilità cellulare all’anossia:
Neurone > oligodendrociti > astrociti >
microglia > cellule capillari endoteliali
ANOSSIA
Anossia anossica
Insufficiente apporto di O2 in presenza di un
adeguato flusso sanguigno.
Anossia ischemica
Diminuzione della pressione arteriosa, inadeguato
flusso sanguigno, ristagno cerebrale di sangue.
Inadeguato apporto di O2 e accumulo di prodotti
metabolici (ac. lattico, ammoniaca).
Anossia citotossica
Avvelenamento cellulare (interferenza col
metabolismo cellulare) in presenza di un adeguato
apporto di sangue e O2.
