FISIOLOGIA EPATICA
Annarosa Floreani
Professore Associato, Università di Padova
Maria Chiaramonte
Professore Ordinario, Università di L’Aquila
SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA
RAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORT
FUNZIONI DELL’EPATOCITA
• Secrezione biliare e
metabolismo della bilirubina
• Metabolismo dei carboidrati
• Metabolismo di ormoni e
farmaci e detossificazione di
sostanze tossiche
• Sintesi di proteine
plasmatiche
• Formazione dell’urea
• Metabolismo dei lipidi e delle
lipoproteine
FISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITA
Le principali alterazioni dell’epatocita sono:
STEATOSI
NECROSI
STEATOSI
Definizione: accumulo di
grasso nel fegato
MECCANISMI:
 Diminuito export di grassi dal fegato
 Aumentata mobilizzazione dei grassi di deposito
 Alterata ossidazione degli acidi grassi
 Aumentata sintesi di acidi grassi
STEATOSI: classificazione
Si può osservare in molte epatopatie e si
può distinguere istologicamente come:
 MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)
 MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)
 MISTA (a grosse e piccole bolle)
Brunt, Modern
Pathology 20: S40, 2007
STEATOSI: cause
 MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)
Alcol
Tossici
 MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)
Sindrome di Reye
Steatosi acuta della gravidanza
Alterazione dei processi della b-ossidazione mitocondriale
 MISTA (a grosse e piccole bolle)
NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease)
Epatite da HCV
Malattia di Wilson
Tossici (alcol e sterodi)
Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A
STEATOSI
1. GLI ACIDI GRASSI ATTIVANO L’APOPTOSI
(aumentano l’espressione di Fas)
Fas receptor
Fas ligand
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A
STEATOSI
2. GLI ACIDI GRASSI CAUSANO LA NECROSI
Catepsina B
Bax
Bax
NORMALE:
Catepsina B nei
lisosomi, Bax nel
citoplasma
Bax
Bax
Catepsina B
NF-kB
Bax
TNF
La catepsina B si riversa
nel citoplasma e Bax si
riversa nella membrana
lisosomiale
La catepsina B attiva il
TNF
Il TNF causa la morte
cellulare
amplificando la
destabilizzazione
lisosomiale
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A
STEATOSI
3. LA STEATOSI INDUCE L’INSULINO-RESISTENZA
Insulina
1
PI3-kinasi
1. Nel normale il
recettore per l’insulina
promuove la
FFA
fosforilazione dei
substrati sulla tirosina.
Questo porta
all’attivazione della PI3kinasi e facilita il
trasporto del glucosio
attraverso Glut 4
IRS-1, IRS-2
Tir
Glut 4
JNK
PKC
IKK-b
Glucosio
Glut 4
IRS-1, IRS-2
Ser/Tir
PI3-kinasi
2
Insulina
2. Gli acidi grassi causano la fosforilazione dei substrati sulla serina al posto
della tirosina e ciò causa un alterato uptake del glucosio
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A
STEATOSI
4. LA STEATOSI INDUCE L’INFIAMMAZIONE
FFA
Stress
del
reticolo
endoplasmico
AP-1
JNK
IKK-b
NF-kB
IL-1
IL-6
SOCS
Chemochine
Molecole di adesione
Cox-2
Gli acidi grassi causano stress del reticolo endoplasmico con attivazione di JNK e IKK-b
con conseguente attivazione di fattori trascrizionali che promuovono la sintesi di citochine
e molecole di adesione e quindi richiamo di cellule infiammatorie
NECROSI
Definizione: processo
irreversibile caratterizzato da
rigonfiamento cellulare, nucleo
picnotico e digitazioni della
membrana plasmatica
MECCANISMI:
Danno ipossico-anossico da perfusione
Danno citopatico diretto da parte di agenti tossici o virali
Danno immunologicamente mediato
Danno da accumulo di metalli
Danno da alterazione dei processi metabolici
Danno da liperossidazione della membrana plasmatica
DANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONE
EPATOCITI
CELL. ENDOT.
PMN
TNF
ROS
KC
MECCANISMI: riduzione del flusso per bassa gittata (traumi
sull’arteria epatica, ipoperfusione nel trapianto di fegato)
CONSEGUENZE: danno delle cellule endoteliali, attivazione
delle cellule di Kupffer che rilasciano citochine e ROS, sepsi
DANNO CITOPATICO DIRETTO
EPATOCITI
MECCANISMI: distruzione dell’epatocita
senza il sistema immunitario dell’ospite
DANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATO
EPATOCITI
VASO
SANGUIGNO
HBV
T LINFOCITI
GLOBULO ROSSO
CELLULA
SINUSOIDALE
KC
DANNO DA ACCUMULO DI METALLI
REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari
*
ESEMPI:
 Emocromatosi
 Malattia di Wilson
DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI
METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI
Difetto
genetico
FARMACO
Legame
covalente
Metabolita
tossico
+
Proteine
cellulari
NECROSI
*
Antigene
riesposizione
T linfociti
sensibilizzati
*DANNO DIRETTO **DANNO IMMUNO-MEDIATO
**
DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA
MEMBRANA PLASMATICA
STRESS OSSIDATIVO
OH+
ROS
Perossido
di H
CELLULA DI KUPFFER
15% della popolazione cellulare del fegato
80-90% di tutti I macrofagi
Rimuove materiale estraneo attraverso la
FAGOCITOSI
Endotelio
sinusoidale Epatocita
Cellula
stellata
Cellula di
Kupffer
Spazio di Disse
CELLULA STELLATA
SINONIMI: lipocita, cellula di Ito
Rappresenta la principale sede di
Immagazzinamento della vit A
Endotelio
sinusoidale Epatocita
Cellula
stellata
Cellula di
Kupffer
Spazio di Disse
Hepatic stellate cells: the effectors of liver
wound healing
Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50
LA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALE
Hanno forma piatta, tappezzano I sinusoidi e sono dotate di
numerose fenestrature attraverso le quali avviene lo scambio di
nutrienti, ormoni, prodotti metabolici
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICO
RIGENERAZIONE
FIBROSI
APOPTOSI
ATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICA
STEM CELLS EMATOPOIETICHE
STEM CELLS
DEL CANALE DI HERING
TNF, IFNg
PMN
TNF, IL-6
CELLULE OVALI
TGFa, TGFb
CELLULE STELLATE
KC
EPATOCITI
COLANGIOCITI
MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI
SL Friedman J Biol Chem 2000;275:2247-50
Fibrosi virale
Spazio
portale
1. – Necrosi a ponte porto-centrale
2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il
parechima
3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale
fibrosi biliare
Modello BDL
CBP
CB secondaria
CSP
Formazione di setti porto-portali
La vena centrolobulare è conservata
Spazio
portale
Fibrosi
centrolobulare
Spazio
portale
1. – Ostacolo al deflusso venoso (es. insufficienza
cardiaca congestizia, s. di Budd-Chiari
2. – Sviluppo di setti centro-centrali e di “lobulazione
invertita”
APOPTOSI
DEFINIZIONE = morte programmata (o suicidio cellulare)
Può interessare tutte le cellule, nel fegato interessa
principalmente gli EPATOCITI: i corpi di Councilman
sono corpi apoptotici
SI VERIFICA IN TUTTE LE
MALATTIE EPATICHE ACUTE E
CRONICHE ED E’ UN FENOMENO
PROTETTIVO NEI CONFRONTI
DELLA CARCINOGENESI
APOPTOSI
Fas
FasL
Death
domain
Sentrine
FADD
Caspasi 8
BcL-2
BcL-x
McL-1
Mitocondrio
Citocromo c
Apaf-1
Caspasi 9
Caspasi 3
Caspasi 9
IAP
Caspasi 7
ICAD
CAD
DNA
Proteine
citoscheletro
Proteine
Proteine
chinasi segmentazione
RNA
Proteine
riparazione
DNA
EVENTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI
TRIGGER DA STIMOLI
DIVERSI
ADDENSAMENTO DELLA
CROMATINA
CORPI APOPTOTICI
FAGOCITOSI DA PARTE
DELLE CELLULE
ADIACENTI
SUPERFICIE IRREGOLARE
E NUCLEO PICNOTICO
NUCLEO FRAMMENTATO
CELLULA FRAMMENTATA