Il virus della rosolia

Il virus della rosolia
LA ROSOLIA : GENERALITA’
La Rosolia, conosciuta sin dall’antichità, e
spesso confusa con altre malattie
esantematiche, venne individuata
come entità specifica da due medici
tedeschi (Bergen, 1772 e Orlow, 1758).
Per il grande interesse dei medici tedeschi nel
XVIII e XIX secolo, viene anche chiamata
“morbillo tedesco”.
Il nome ROSOLIA fu attribuito da un medico
Scozzese, Veale, nel 1866.
LA ROSOLIA : GENERALITA’
Nel 1938 i ricercatori giapponesi Hiro e Tasaka
dimostrarono che la rosolia era una malattia
ad eziologia virale.
Soltanto nel 1962 fu ottenuta la prima
riproduzione del virus della rosolia in
laboratorio.
(Weller, Nova e Parkman).
Dal 1967 sono disponibili kit per la diagnostica
sierologica della Rosolia.
LA ROSOLIA : GENERALITA’
Nel 1941, l’oftalmologo australiano
Gregg descrisse difetti congeniti in bambini
nati da donne che avevano contratto la
la Rosolia nel 1° trimestre di gravidanza.
Successivamente, fu definita la sindrome
malformativa congenita da Rosolia (cuore,
occhio, orecchio).
Negli USA l’obbligo di denuncia è stato
introdotto a partire dal 1966.
Il vaccino per la Rosolia è stato commercializzato
dal 1969.
Famiglia : TOGAVIRIDAE
Genere :
1) ALPHAVIRUS: numerosi e ad ampio spettro d’ospite
causa di zoonosi e trasmessi all’uomo
da artropodi (varie specie di zanzara)
2) RUBIVIRUS: rappresentato solo
dal virus della Rosolia,
di cui si conosce un unico sierotipo
non è trasmesso da vettori
L’uomo è l’unico ospite !
Il virus della Rosolia
È grossolanamente sferico
Coperto di envelope
envelope::
Capside icosaedrico
Il virus è rapidamente inattivato dalla maggior parte dei
disinfettanti chimici, dal calore, dai raggi UV
Il virus della Rosolia
L’involucro è composto di lipidi acquisiti dalla membrana cellulare e di 2
glicoproteine virus
virus--specifiche (E
(E1
1, E2), arrangiate in trimeri
trimeri,, che
protrudono sulla superficie del virione a formare gli spike
spike..
La porzione più distale di E2 presenta epitopi riconosciuti da anticorpi
monoclonali:: importante nel processo di ingresso e nella stimolazione
monoclonali
della risposta immune
immune..
Il nucleocapside è formato da copie multiple di una sola proteina (proteina
C), la cui porzione aminoterminale
aminoterminale,, ricca in arginina
arginina,, presenta una carica
netta basica e quindi attrae l’RNA acido, con il quale interagisce a livello
del sito di incapsidazione presenta nella regione 5’ del genoma
Il virus della Rosolia:
proprietà chimiche e fisiche
Delle due glicoproteine dell’envelope
• E1
è la molecola di superficie dominante ed agisce
da emoagglutinina ed emolisina.
emolisina.
L’emoagglutinina
L’
emoagglutinina è più attiva nei confronti dei
GR umani di gruppo 0
• E2
interagisce con recettori cellulari
Il virus della Rosolia:
proprietà chimiche e fisiche
Ac. nucleico :
RNA monocatenario a polarità+
quindi l’RNA è infettante
Possiede un cap all’estremità 5’ ed un tratto
poliadenilato all’estremità 3’
La proteina nucleocapsidica (C) ricca di arginina è
associata all’RNA
La moltiplicazione si svolge solo nel citoplasma
Genoma del virus della rosolia
E’ lungo 9700 basi ed è organizzato in due lunghi frammenti aperti di
lettura (ORF) policistronici separati da una regione non tradotta,
molto conservata, di circa120 nucleotidi. L’ORF al 5’ codifica per
proteine non strutturali richieste per la trascrizione e la replicazione
(p150, cistein-proteasi e metiltrasferasi; p90, una RNA
polimerasi_RNA dipendente con attività di replicasi e di elicasi.
L’ORF al 3’ codifica per le proteine strutturali del capside (C) e
dell’involucro (E1 ed E2).
Ciclo replicativo
Legame di E2 a un recettore di membrana (anticorpi specifici neutralizzano l’infettività virale.
Internalizzazione per endocitosi.
Rilascio dell’acido nucleico in seguito a fusione delle membrane che è mediata dal pH acido
all’interno dell’endosoma e da E1.
Scapsidazione.
Espressione dei geni
Replicazione
Assemblaggio
Espressione genica
L’espressione dei geni del virus della rosolia passa attraverso due fasi (precoce e
tardiva).
Dapprima L’RNA genomico funziona da stampo per le proteine non strutturali, poi
grazie all’accumuno di RNA polimerasi virale e attraverso la formazione di un RNA
subgenomico, trascritto dall’RNA complementare, avviene la traduzione delle
proteine strutturali.
LA ROSOLIA : GENERALITÀ
Composizione antigenica
Gli antigeni virali specifici possono essere
identificati tramite:
emoagglutinazione,
fissazione del complemento,
precipitazione in gel,
aggregazione piastrinica
immunofluorescenza.
LA ROSOLIA : IMMUNITA’
Durante il periodo di incubazione della malattia
si sviluppano anticorpi neutralizzanti ed
inibenti l’emoagglutinazione, diretti verso
le proteine E1 ed E2 che raggiungono il titolo
massimo durante il periodo di convalescenza
e si mantengono per molti anni
se non per tutta la vita con lo stato di immunità
LA ROSOLIA : IMMUNITA’
L’infezione conferisce una immunità per tutta
la vita.
Tuttavia, sono state osservate reinfezioni
asintomatiche non considerate
a rischio per il feto.
Peraltro, sono stati descritti isolati casi di
reinfezione di donne gravide che hanno dato
alla luce neonati con rosolia congenita.
LA ROSOLIA : TRASMISSIONE
Avviene per via respiratoria
E’ necessario un contatto prolungato.
prolungato
Green e coll. (1965) hanno dimostrato che
dopo un unico breve contatto, solo 1 bambino
su 5 acquisiva la malattia.
LA ROSOLIA : MODALITA’ DI INFEZIONE
Incubazione media : 18 ± 3 gg
(Green)
Durata contagiosità : da 7 giorni prima
fino a 14 gg dopo la comparsa dell’esantema
I bambini con rosolia congenita
eliminano il virus per oltre un anno!
N.B. L’eliminazione avviene principalmente per via
faringea ma il virus può essere presente anche nel
secreto congiuntivale, nelle urine, nelle feci
STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA VIRUS DELLA ROSOLIA
La presenza e la diffusione del virus nel e dal faringe precede e segue il rush (l’esantema), il
paziente è infettivo dal momento dell’infezione fino a 1-2 settimane dopo la comparsa
dell’esantema, che spesso, a parte la febbre, è l’unico sintomo clinico. La linfoadenomegalia
(retroauricolare e suboccipitale) è un segno prodromico e coincide con la viremia, precede la
febbre e l’esantema. L’esantema può durareda 3 a 10 gg. La presenza nel siero di anticorpi
dosabili di classe IgM correla con la comparsa del rush, che probabilmente è causato dalla
formazione di immunocomplessi. Gli anticorpi di classe IgG vengono prodotti con un lieve
ritardo e permangono determinabili nel siero per tutta la vita, documentando la pregressa
infezione da virus della rosolia
LA ROSOLIA : INFEZIONE
Stagionalità : prev. invernale e primaverile
Sesso : non differenze di incidenza
Fattori genetici : soggetti con HL-A1 e A8
trasmettono il virus in modo favorevole.
L’infezione è lieve come pure la morbidità
Solo nello 0,05% dei casi si ha morte
LA ROSOLIA: epidemiologia
E’ una malattia altamente contagiosa
Anche se spesso l’infezione rubeolica
è inapparente
E’ una malattia endemica
Epidemie importanti ricorrono ogni 6-9 anni
ed epidemie molto estese ogni 30 anni
SEQUENZA CLINICA DELLA ROSOLIA NELLA MALATTIA
PRIMARIA SENZA COMPLICANZE
________________________________________________________
GIORNO
EVENTO
_________________________________________________________________________________
0
Il virus della rosolia nelle secrezioni respiratorie di una persona
contaminata viene a contatto con la superficie epiteliale del rinofaringe di
una persona suscettibile; si stabilisce l’infezione localizzata dell’epitelio
respiratorio ed il virus diffonde attraverso i vasi linfatici e forse con una
viremia transitoria ai linfatici regionali;
1 – 22 Replicazione virale in aree localizzate del rinofaringe e linfonodi regionali;
3–8
Primi segni di eliminazione del virus dal rinofaringe;
6 – 20 Viremia (virus libero nel siero e associato con i leucociti);
8 – 14 Si stabilisce l’infezione alla cute e ad altri siti, incluso tutto il rinofaringe.
ESANTEMA
10 – 17 Picco della viremia e viruria;
10 – 24 Picco dell’eliminazione del virus dal rinofaringe;
17 – 19 La viremia diminuisce e scompare. Il contenuto di virus nei siti viremici
diminuisce rapidamente. Picco degli anticorpi HAI.
________________________________________________________________________________________________________________________________
LA ROSOLIA : MANIFESTAZIONI CLINICHE
Malattia esantematica clinicamente definita
•25
25-50% dei casi: infezione asintomatica
Definizione clinica di rosolia post-natale*
manifestazione acuta di:
• esantema generalizzato maculo-papulare
e
• artralgia/artrite, linfoadenopatia o
congiuntivite
LA ROSOLIA : CLINICA
Periodo prodromico (precede l’esantema
di 1 – 5 gg) e si caratterizza per :
Lieve corizza, diarrea, dolore oculare,
faringodinia, cefalea, linfoadenopatia,
febbre, dolori, brividi, inappetenza,
nausea
+
alterazioni dell’es.emocromocitometrico
Leucopenia con neutropenia e
plasmacellule..
LA ROSOLIA : CLINICA
L’esantema inizia al volto ed ha una diffusione
centrifuga con interessamento di tutto il
corpo in 48 – 72 ore.
E’ un esantema eritematoso, maculo – papulare,
ben definito, senza desquamazione o
depigmentazione.
La fase di rash cuteneo coincide con la comparsa
degli anticorpi
LA ROSOLIA : COMPLICANZE
• Artralgie e artrite:
bambini
donne adulte
rara
3333
-50%
•Encefalite (1 caso/5-6.000) simile, ma più
lieve rispetto a quella del morbillo. Altre
complicanze neurologiche (PESS, trombosi
a. carotide, mielite, neurite ottica,
s. di Guillain-Barrè, neurite periferica);
• Ematologiche: trombocitopenia (1:3000)
• Miocardite e pericardite;
•Orchite.
ROSOLIA CONGENITA
PATOGENESI DELLA ROSOLIA
CONGENITA
Infezione
fetale
trasmessa
per
via
transplacentare
durante la viremia materna
Il virus può infettare tutti gli organi fetali
 Il rischio è particolarmente elevato nel
primo trimestre di gravidanza
Gli organi colpiti dipendono dal periodo della
gravidanza in cui avviene l'infezione
I diversi ceppi hanno potere teratogeno
differente
LA ROSOLIA CONGENITA
L’infezione materna nel 1° trimestre coinvolge
la placenta, a volte anche per il resto della
gravidanza; il virus è stato anche trovato nella
cervice uterina, così da suggerire anche un
meccanismo di infezione “ascendente”.
L’infezione fetale si osserva nel 50 % dei casi di
infezione della placenta (Alford e coll, 1964).
Si conosce poco delle infezioni nel 2° e 3°
trimestre di gravidanza.
La Reinfezione nella R.C.
• E’ una evenienza rara, ma possibile, in persone che
hanno già avuto una infezione naturale o sono stati
vaccinati
• La reinfezione di solito non dà viremia, ed è
frequentemente asintomatica
• I dati disponibili si basano su descrizioni di casi, di
solito in gestanti, e non sono disponibili stime precise
di incidenza
Rischio di trasmissione maternofetale della rosolia
Costituisce un pericolo per il feto se è associata
a viremia
Il rischio stimato di infezione fetale nelle
prime 16 settimane di gestazione è circa
del 10%
Rischio di embriopatia malformativa
in rapporto all’età gestazionale
Rosolia materna
contratta entro
l’età gestazionale :
Fino alla 4a settimana
5 - 8 a settimana
9 - 12 a settimana
Rischio di
embriopatia
malformativa



60 – 90 %
30 – 50 %
10 – 15 %
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
______________________________________________________________________________________________________________
Epoca di gravidanza
all’infezione
Anomalie
congenite
Aborto/Morte fetale
Parti
normali
_______________________________________________________________________________________________________________
1 – 4 settimame
61 %
39 %
5 – 8 settimane
26 %
9 – 12 settimane
8%
Dopo 20 settimane
0
36 %
Manifestazioni cliniche della R.C.
• Dipendono dall’età gestazionale al contagio
• Possono interessare qualunque organo o
apparato
• Vengono tradizionalmente distinte in
transitorie, permanenti e tardive
Rosolia congenita:
manifestazioni permanenti
• anomalie dell’organogenesi (retinopatia
•
pigmentosa, microftalmia, cataratta,
difetti cardiaci congeniti)
esiti cicatriziali di infiammazione e
necrosi tissutale (encefalite,
calcificazioni endocraniche, sordità
neurosensoriale)
Le espressioni cliniche
permanenti più frequenti della
ROSOLIA CONGENITA consistono in:
(sindrome rubeolica)
• morte del feto;
• ritardo generalizzato dello sviluppo;
• sintomi oculari (retinopatia, microftalmia,
cataratta, glaucoma);
• difetti uditivi (sordità neurosensoriale);
• sintomi neurologici (meningoencefalite già
alla nascita, ritardo neuro-motorio,
microcefalia;
• sintomi cardiovascolari (dotto arterioso
pervio, stenosi dell’a. polmonare, stenosi
valvolare polmonare).
Rosolia congenita:
manifestazioni tardive
Sono causate da:
• prolungata replicazione virale negli
organi bersaglio;
• massivi processi di distruzione e di
cicatrizzazione
Rosolia congenita:
manifestazioni tardive
Si distinguono in :
•Manifestazioni collegate all’infezione attiva
(polmonite interstiziale, epatite, nefrite, radiotrasparenze
ossee, miositi, anemia ipoplastica, deficit immunologici,
linfoadenopatia generalizzata, miocardite,
trombocitopenia, epatosplenomegalia);
• Manifestazioni
ritardate
(endocrinopatie, soprattutto tiroidee e diabete mellito
insulino – dipendente, panencefalite, sordità, lesioni
oculari, alterazioni dell’immunità).
Rosolia congenita:
manifestazioni transitorie
• Correlate ad una replicazione virale massiva:
Expanded rubella syndrome
• Autolimitanti
– Si risolvono nell’arco di settimane (3-8)
ma
• Valenza prognostica negativa
– Il 35% dei bambini muore nel primo anno di
vita
– Il 50% presenta ritardo di crescita e esiti
Expanded Rubella Syndrome
Epato-splenomegalia,
ittero,
porpora piastrinopenica,
opacità corneali
epatite,
anemia emolitica,
encefalite,
polmonite,
miocardite
Alla nascita può essere presente un quadro
settico: ittero, porpora trombocitopenica,
epatosplenomegalia.
Quadro clinico
Triade di Gregg:
1) Cardiopatia congenita (pervietà del dotto arterioso di Botallo)
2) Cataratta congenita
3) Sordità congenita
Immagini di aspetti della R.C.
Blurried vision
La cataratta
Il glaucoma
La retina sale e pepe
Le microcalcificazioni
a candeliere
La cardiopatia
Le strie radiolucenti
delle ossa lunghe
Classificazione delle manifestazioni
cliniche della Rosolia Congenita
• Gruppo A
(persistenti, maggiore specificità)
– cataratta/glaucoma congenito,
– cardiopatia congenita (pervietà dotto Botallo,
stenosi periferica art. polmonare)
– deficit uditivo neurosensoriale,
– retinopatia pigmentosa
• Gruppo B
(transitorie, minore specificità)
– porpora, epato-splenomegalia, ittero, microcefalia,
ritardo di sviluppo, meningoencefalite, radiolucenza
ossa lunghe
Criteri diagnostici per la definizione
di Rosolia Congenita
presenza di
• due fra le manifestazioni cliniche del
gruppo A)
oppure, presenza di
• una del gruppo A) ed una del gruppo
B), e mancata evidenza di altra
eziologia.
La diagnosi di Rosolia Congenita o di sospetta Rosolia
Congenita è certa solo quando i criteri per la diagnosi
di Laboratorio sono soddisfatti
Diagnosi di laboratorio:
ricerca degli anticorpi specifici (Rubeo test): IgM
specifiche cercando di valutare l’aumento del titolo.
(saggi immunoenzimatici a cattura)
Infezione congenita: ricerca di Ig M specifiche nel
liquido amniotico, sangue cordonale o preso dai villi coriali
RT-PCR (con primers specifici per E1): diagnosi diretta
rapida, sensibile e specifica
La rosolia congenita non
necessariamente è clinicamente
evidente alla nascita
Necessità di esami strumentali e
multidisciplinarietà degli accertamenti
clinici, da seguire nel tempo
CONCLUSIONI
La Rosolia è una malattia importante per le
manifestazioni cliniche e le complicanze
associate ed il virus è presente ampiamente
nel nostro territorio…….
Essa diventa pericolosa quando è contratta
durante la gravidanza per i gravi e permanenti
danni che arreca al feto.
Ignorare il problema e non intervenire con la
vaccinazione è colpevole !
COMPOSIZIONE VACCINI MPR
(vaccinazione trivalente al 15° mese: antimorbillo, rosolia, parotite)
ANTIMORBILLO: ceppi virali attenuati ottenuti da
ANTIMORBILLO:
ceppo EDMOSTON (SCHWARZ, MORATEN,
EDMOSTON ZAGREB)
ANTIROSOLIA:: ceppo virale attenuato RA 27
ANTIROSOLIA
27/
/3
ANTIPAROTITE: ceppi virali attenuati URABE
ANTIPAROTITE:
AM/9
AM/
9 o JERYL LYNN e derivati (RIT 4385
4385))
POSOLOGIA E MODALITA’ DI
SOMMINISTRAZIONE
• Una dose di 0,5 ml di vaccino ricostituito con
solvente
• Iniezione sottocutanea in regione deltoidea,
nella coscia o nel gluteo
• Prima dell’iniezione, lasciare asciugare la cute
disinfettata:: gli antisettici possono inattivare i
disinfettata
virus
EFFICACIA DEL VACCINO ANTIROSOLIA
• L’efficacia di una dose è del 95
95-100
100%
%
• La seconda dose induce un aumento del titolo
anticorpale (richiamo in età prescolare)
• La protezione dura presumibilmente per tutta la
vita
• Il vaccino non è efficace nella profilassi post
postesposizione
REAZIONI AVVERSE AL VACCINO MPR
• Eventi comuni (dopo 77-14 gg
gg))
– Febbre
– Rash
– Tumefazione parotidea
5-15%
5%
1-2%
• Eventi rari
– Convulsioni febbrili
1/30.000
– Trombocitopenia (entro 2 mesi)
1/30.000
N.B. L’incidenza di encefalite nei vaccinati è
sovrapponibile a quella nella popolazione generale
ELIMINARE IL MORBILLO E LA ROSOLIA CONGENITA E’
UN GIOCO DI SQUADRA
L’infezione può essere eradicata da
un’adeguata politica di vaccinazione
– Ministero della Salute
– Istituto Superiore di Sanità
– Regioni e Province autonome
– Aziende sanitarie - Servizi di vaccinazione
– Pediatri e medici di libera scelta
– Altre strutture sanitarie
– Università
– Società scientifiche ed associazioni professionali
– Istituzioni non sanitarie - Scuola
– Genitori
– Bambini e tutti gli altri soggetti candidati alla vaccinazione