Diapositiva 1

Università degli Studi di Palermo
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
LEZIONI DI PATOLOGIA GENERALE
Prof. Giorgio Stassi
Anno Accademico 2011-2012
LA TRASFORMAZIONE TUMORALE
• Nell’individuo adulto si formano nuove cellule per rinnovare tessuti (es.
cellule del sangue, cellule germinali) o per riparare tessuti danneggiati
(es.fegato). Cellule progenitrici (staminali) delle cellule differenziate
vengono stimolate a dividersi da segnali extracellulari che attivano il
programma genetico della proliferazione e del differenziamento.
Ciononostante le cellule differenziate sono sottoposte a segnali inibitori
che bloccano il ciclo cellulare.
•Una crescita incontrollata di una cellula viene detta TRASFORMAZIONE
tumorale e può dare origine ad una proliferazione incontrollata di un clone
cellulare che non invade il tessuto circostante (tumore benigno) o anche
alla invasione dei tessuti vicini e alla migrazione delle cellule attraverso il
sistema linfatico o sanguigno (tumore maligno).
CARATTERI DIFFERENZIALI
TRA TUMORI BENIGNI E MALIGNI
LA TRASFORMAZIONE TUMORALE
a) Evoluzione da una CELLULA NORMALE SOMATICA
ad un TUMORE MALIGNO avviene nell’arco della vita
NON trasmissibile
b) Meccanismi ANTI-TUMORALI per cui le potenziali
cellule tumorali vengono “RIPARATE” o indotte all’
APOPTOSI
trasmissibili
LA TRASFORMAZIONE TUMORALE
L’AUTONOMIA MOLTIPLICATIVA DELLE CELLULE TUMORALI
DERIVA:
•DALLA RIDUZIONE O PERDITA DELLE PROPRIETA ’DI SOTTOSTARE
AI MECCANISMI REGOLATORI DELLA PROLIFERAZIONE
CELLULARE.
•DALLA RIDUZIONE O PERDITA DELLA POSSIBILITA’ DI ANDARE
INCONTRO A MORTE CELLULARE PROGRAMMATA, CON LA
CONSEGUENZA CHE LA SOPRAVVIVENZA COMPORTA
L’INCREMENTO NUMERICO DELLE CELLULE CHE POSSONO
REPLICARSI.
LA TRASFORMAZIONE TUMORALE
L’ACQUISIZIONE DELL’AUTONOMIA MOLTIPLICATIVA INTERVIENE
PERCHE’ GENI COINVOLTI NELLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA
SONO QUELLI CHE CODIFICANO PER PRODOTTI PREPOSTI ALLA
REGOLAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE.
OLTRE A TALI GENI POSSONO ESSERE INTERESSATI GENI CHE
CODIFICANO PER PRODOTTI PREPOSTI ALLA RIPARAZIONE DEI
DANNI AL DNA .
CANCEROGENESI
• INIZIAZIONE : UNA O PIU ’ MUTAZIONI TRASFORMANO UNA
CELLULA NORMALE IN NEOPLASTICA LATENTE.
• PROMOZIONE:IN CONSEGUENZA DELL’ACCUMULO DI
ULTERIORI DANNI GENOMICI E DALL’AZIONE DI STIMOLI
PROLIFERATIVI, SI HA LA COMPARSA DI UN TUMORE
CLINICAMENTE EVIDENTE, COSTITUITO DALLA PROGENIE DELLA
CELLULA TRASFORMATA CHE HA INIZIATO A MOLTIPLICARSI.
• PROGRESSIONE: E’ CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA DI
MUTAZIONI NEL GENOMA DI CELLULE DELLA POPOLAZIONE DEL
TUMORE, QUALI AD ESEMPIO , QUELLE RESPONSABILI DELLA
COMPARSA DEL FENOTIPO METASTATICO.
LA TRASFORMAZIONE TUMORALE
ALLA BASE DELL’ACCRESCIMENTO NEOPLASTICO C’E’ LA
PRODUZIONE ABNORME DI PROTEINE, CHE PRESIEDONO
POSITIVAMENTE AI MECCANISMI DI MOLTIPLICAZIONE
CELLULARE, CODIFICATE DAI COSIDETTI PROTONCOGENI
CHE IN CONSEGUENZA A MUTAZIONI CHE LI HANNO COLPITI
VENGONO CHIAMATI ONCOGENI.
TALE ALTERAZIONE SI ASSOCIA ALLA MANCATA SINTESI DI
PROTEINE, CHE ESERCITANO UNA FUNZIONE DI FRENO SUI
SUDDETTI MECCANISMI , CODIFICATE DA UN ’ALTRA SERIE DI
GENI CHIAMATI GENI ONCOSOPPRESSORI, I QUALI
POSSONO, SEMPRE IN SEGUITO A MUTAZIONI SUBITE ,
CODIFICARE PER PRODOTTI FUNZIONALMENTE INEFFICENTI
A ESPLICARE LA FUNZIONE FISIOLOGICAMENTE DA ESSI
SVOLTA.
Esistono due categorie di geni responsabili della tumorigenesi:
Mutazioni in un oncosoppressore
Mutazioni in un proto-oncogene
Gene soppressore
del tumore
Controllo normale
della crescita
proto-oncogene
Controllo normale
della crescita
Controllo normale
della crescita
Entrambi gli
alleli sono mutati
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
proto-oncogene
mutato in oncogene
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
I Proto-oncogeni
I proto-oncogeni sono normali
geni cellulari implicati nel
controllo della crescita
cellulare. Il loro bersaglio è
localizzato in differenti
compartimenti e funzioni della
cellula, come nei recettori per
la crescita cellulare, nei fattori
di crescita cellulare, nel
sistema di trasduzione
intracellulare, nelle proteine
che regolano il ciclo cellulare e
nei fattori di trascrizione.
FUNZIONI DEI PROTO-ONCOGENI CELLULARI
Proto-oncogeni:
•Fattori di crescita secreti (es. SIS);
•Recettori di superficie cellulare (es.
ERBB, FMS);
•Componenti del sistema intercellulare
di trasduzione (es. fam. RAS);
•Proteine nucleari che si legano al DNA
(es. MYC);
•Elementi che governano la
progressione del ciclo cellulare (es.
MDM2).
Gli oncogeni
Le mutazioni possono convertire i proto-oncogeni in oncogeni attivati che
regolano la crescita delle cellule tumorali.
L’attivazione costitutiva dei proto-oncogeni
•Amplificazione: la cellula contiene copie in soprannumero di un oncogene
strutturalmente normale (es. ERBB2);
•Mutazioni puntiformi: sostituzione di un nucleotide con un altro (es.gene HRAS);
•Traslocazione. Esempio della traslocazione Bcl-Abl
•A livello cellulare è sufficiente una sola mutazione a carico dei protooncogeni (che diventano oncogeni) per dare origine ad una cellula tumorale
Effetto dominante - negativo
Esempi di traslocazioni
1) TRASLOCAZIONE fra cromosoma 9 e 22
CML
2) TRASLOCAZIONE fra cromosoma 8 e 14
Burkitt
lymphoma
3) TRASLOCAZIONE che coinvolge il
cromosoma 18
B-cell
lymphoma
2) e 3) attivano un oncogene traslocandolo a valle di un
promotore costitutivo
Il cromosoma Philadelphia
Il cromosoma Philadelphia e’ il
risultato di una traslocazione con
formazione del gene ibrido
BCR/ABL
ABL svolge un ruolo importante nel
controllo del normale ciclo cellulare
Il gene di fusione codifica per una
proteina tirosin-chinasi che si attiva
costitutivamente sotto il promotore
del gene BCR .
Leucemia Mieloide Cronica
ONCOSOPPRESSORI
Tumor-suppressor genes (TS genes): le mutazioni a carico di questi geni
determinano una “perdita di funzione” di entrambi gli alleli
Classe eterogenea:
- geni direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare
RB1 (p110); TP53 (p53)
- geni coinvolti nella inibizione della crescita (contatto cellula-cellula)
NF2 (Nf2)
- geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA e mantenimento della
integrità genomica
BRCA1 e BRCA2 (Brca1 e Brca2); MLH1 e MLH2 (Mlh1 a Mlh2)
“TWO HIT HYPOTHESIS”
1960s: alcune forme di tumore ereditario iniziano quando una cellula, in un
soggetto eterozigote per una mutazione germinale, subisce una seconda
mutazione, somatica, rendendo il soggetto stesso omozigote per una
mutazione a livello di geni oncosoppressori
La perdita di entrambi gli alleli a livello dei geni TS è importante anche nella
patogenesi di alcuni tumori sporadici; entrambi gli alleli vengono inattivati in
seguito a mutazioni somatiche a livello della stessa cellula.
A livello del promotore o
di seq.intrageniche
Una riduzione del 50%
nella funzione genica
determina un fenotipo
anomalo
Il gene RB1
•è localizzato sul cromosoma 13 e, in una piccola percentuale di
pazienti, la mutazione ereditaria è dovuta ad una delezione o
traslocazione di questa porzione del cromosoma.
•è espresso in molti altri tessuti oltre alla retina, ma la perdita di
RB1 è in grado di “iniziare” tumori solo nella retina e, più tardi
nella vita, in altri siti secondari (sarcomi, fibrosarcomi e melanomi)
•il suo prodotto è la proteina p110 Rb1 (110 kDa), una fosfoproteina
che viene ipofosforilata o iperfosforilata nei diversi stadi del ciclo
cellulare
Stato ipofosforilato: blocco della progressione del ciclo cellulare tra G1
e S; legame e inattivazione dei fattori trascrizionali che promuovono la
sintesi del DNA.
Stato iperfosforilato: progressione del ciclo cellulare
Il gene RB e il controllo del ciclo cellulare
Il gene RB codifica per una proteina nucleare (p110Rb1), che è in grado
di inattivare il fattore di trascrizione cellulare E2F1, bloccando così la
progressione della cellula verso la fase S del ciclo cellulare
Il retinoblastoma: Modello di tumore ereditario che segue l’
“Ipotesi dei due stadi” di Knudson
Perdita dell’allele normale (“wild-type”) del gene oncosoppressore e crescita
cellulare incontrollata.
p53
La p53 è una DNA-binding protein che, oltre ad essere un fattore di
trascrizione (regola la trascrizione di geni coinvolti nell’arresto della divisione
cellulare, permettendo la riparazione del DNA), è coinvolta nella induzione
dell’apoptosi in cellule che hanno subito un danno irreparabile al DNA.
p53 e’ uno dei piu’ importanti Tumor Suppressor
“p53 is the Guardian of the Genome”
-Geoff Wahl, the Salk Institute
p53 e’ attivato in risposta al danno al DNA
-p53 e’ un fattore di Trascrizione per:
- p21 (CKI)
- geni del riparo del DNA
- geni apoptotici
La perdita della funzionalità di p53 permette alle cellule che hanno
subito danni al DNA di sopravvivere e dividersi, propagando
mutazioni pro-tumorali
p53 e’ mutato in moltissimi tumori umani
From Thierry Soussi, Institute Curie, France
http://p53.curie.fr/p53%20site%20version%202.0/p53_story_disco.html
RIEPILOGANDO
Diversi tipi di mutazioni sono responsabili del cancro:
mutazioni “ACQUISTO DI FUNZIONE” di proto-oncogeni
mutazioni “PERDITA DI FUNZIONE” di oncosoppressori
TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE
geni chimerici
PROTO-ONCOGENI
ONCOSOPPRESSORI
CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI
SONO STATE PROPOSTE NUMEROSE CLASSIFICAZIONI DEI
TUMORI MA QUELLA CHE HA AVUTO MAGGIORE FORTUNA, SI
BASA SU DUE CRITERI:
•ISTOGENETICO CHE PRENDE IN CONSIDERAZIONE IL
RICONOSCIMENTO DEL TESSUTO DAL QUALE IL TUMORE HA
ORIGINE, CIOE’ LA SUA ISTOGENESI.
•PROGNOSTICO CHE SI BASA SULLA PREVISIONE DEL
COMPORTAMENTO BIOLOGICO DELLA NEOPLASIA, VALE A DIRE
L’IDENTIFICAZIONE DELLA SUA BENIGNITA’ O MALIGNITA’.
Nomenclatura dei tumori
I tumori benigni si caratterizzano con il suffisso -oma (osteoma,
fibroma, ecc) Se il tumore è di origine ghiandolare, allora si utilizza il
termine adenoma seguito dal tipo cellulare (adenoma prostatico,
del fegato, ipofisario, ecc). Il polipo, il papilloma e la cisti sono
tumori benigni che originano dagli epiteli.
I tumori maligni si caratterizzano con il suffisso sarcoma se
interessano i tessuti ossei e cartilaginei (osteosarcoma,
fibrosarcoma), per gli altri si utilizza il termine carcinoma seguito
dal tessuto interessato. I tumori di origine ghiandolare vengono
denominati adenocarcinomi (adenocarcinoma del polmone,
pancreatico, ecc).
TUMORI DEL TESSUTO EPITELIALE
TUMORI DEL TESSUTO EPITELIALE
TUMORI BENIGNI DELL’EPITELIO DI RIVESTIMENTO
SI PRESENTANO MACROSCOPICAMENTE CON L’ASPETTO DI
UNA PROTUBERANZA, CHE EMERGE DALLA SUPERFICIE
EPITELIALE, ALLA QUALE ADERISCE PER MEZZO DI UN
PEDUNCOLO.
SI TRATTA DEI COSIDETTI POLIPI, DISTINTI IN:
•TELEANGECTASICO SE I VASI SANGUIGNI DELLO STROMA
SONO MOLTO DILATATI
•ADENOMATOSO SE ORIGINA DA UN EPITELIO DI RIVESTIMENTO
RICCO DI GHIANDOLE CHE SI APRONO DIRETTAMENTE SULLA
SUPERFICIE.
TUMORE BENIGNO DELL’EPITELIO DI RIVESTIMENTO
Papilloma Buccale
IL PAPILLOMA SI DISTINGUE DAL POLIPO IN QUANTO IL PEDUNCOLO
VASCOLO-CONNETTIVALE SI RAMIFICA DALLA SUA BASE D’IMPIANTO IN
VARIE DIREZIONI CON DIRAMAZIONI PERIFERICHE MOLTO SOTTILI
TUMORE BENIGNO DELL’EPITELIO DI RIVESTIMENTO
LE VERRUCHE SONO COSTITUITE DA UNA STRUTTURA FIBRO-EPITELIALE,
RIVESTITA DA UN EPITELIO MOLTO RICCO IN STRATO CORNEO
(IPERCHERATOSICO). ALCUNE SONO AD EZIOLOGIA VIRALE.
LA CUTE PUO’ ANCHE ESSERE SEDE DI TUMORI BENIGNI E MALIGNI CHE
ORIGINANO DAGLI EPITELI ANNESSI. A TALI TUMORI SI RISERVANO I NOMI DI:
IDROADENOMA, SIRINGOADENOMA, TRICOEPITELIOMA, CILINDROMA,
IDROADENOCARCINOMA.
IDROADENOMA PAPILLIFERO
TUMORI MALIGNI DELL’EPITELIO DI RIVESTIMENTO
SI PRESENTANO MACROSCOPICAMENTE CON UN ASPETTO
IRREGOLARE, CARATTERIZZATO DA MARGINI IRREGOLARI.
A TALI TUMORI SONO DETTI EPITELIOMI O CARCINOMI.
CARCINOMA
EPITELIOMA BASOCELLULARE O BASALIOMA
IN PASSATO SI RITENEVA CHE ORIGINASSE DALLA PROLIFERAZIONE
DI CELLULE ALLA BASE DELL’EPIDERMIDE.
OGGI SI RITIENE CHE DERIVI DALLA TRASFORMAZIONE DELLE
CELLULE STAMINALI EPITELIALI PLURIPOTENTI.
BASALIOMA
EPITELIOMA SPINOCELLULARE DETTO ANCHE EPITELIOMA
O CARCINOMA DELLE CELLULE SQUAMOSE:
PUO’ INSORGERE IN OGNI AREA DEL RIVESTIMENTO CUTANEO O DELLA
SUPERFICIE DELLE MUCOSE.LA LESIONE INIZIA CON L’ASPETTO DI UNA
PROTUBERANZA, DI CONSISTENZA DURA, TALORA SANGUINANTE, CHE
ACCRESCENDOSI VA INCONTRO A ULCERAZIONE.
EPITELIOMA
BASOCELLULARE
TUMORI BENIGNI DELL’EPITELIO GHIANDOLARE
(ADENOMI).
RIPRODUCONO ABBASTANZA FEDELMENTE L’ARCHITETTURA
DELLA GHIANDOLA D’ORIGINE, ANCHE SE NON SONO RARE LE
ECCEZIONI, AD ESEMPIO GLI ADENOMI DELLA TIROIDE OLTRE
ALLA STRUTTURA FOLLICOLARE POSSONO ESSERE ANCHE DI
TIPO EMBRIONALE O FETALE.
ADENOMA FOLLICOLARE
DELLA TIROIDE
TUMORI BENIGNI DELL’EPITELIO
GHIANDOLARE (ADENOMI).
UN TIPO PARTICOLARE DI ADENOMA E’ RAPPRESENTATO DAL
CISTOADENOMA NEL QUALE STRUTTURE GHIANDOLARI SI
DILATANO FORMANDO STRUTTURE CISTICHE RIPIENE DI
SECRETO
OVARIOCISTI
TUMORI BENIGNI DELL’EPITELIO
GHIANDOLARE (ADENOMI).
IL FIBROADENOMA E’CARATTERIZZATO DALLA PROLIFERAZIONE
DELL’EPITELIO GHIANDOLARE E DA UN PARALLELO SVILUPPO DEL
CONNETTIVO STROMALE.
COSTITUISCE UN ESEMPIO DI TUMORE MISTO.
FIBROADENOMA
I TUMORI MALIGNI DELL’EPITELIO GHIANDOLARE
(ADENOCARCINOMI)
ESIBISCONO UN CERTO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE CHE SI MANIFESTA CON
UN INDIRIZZO MORFOGENETICO DI TIPO GHIANDOLARE LE CELLULE
NEOPLASTICHE FORMANO STRUTTURE ACINOSE.
QUANDO IL GRADO DI DIFFERENZIAZIONE E’ SCARSO, LE CELLULE
NEOPLASTICHE SI AGGREGANO IN STRUTTURE INSULARI O CORDONALI. IN
QUESTO CASO SI PARLA DI CARCINOMI.
BARRET ADENOCARCINOMA
CARCINOMA EPITELIALE
TUMORI DEL TESSUTO CONNETTIVO
Gli aspetti citologici dei tumori benigni non si discostano da quelli del tessuto di
origine; vengono generalmente considerati istioidi a differenza di quelli
epiteliali, detti organoidi . I corrispettivi maligni sono definiti nel loro insieme
SARCOMI. In particolare, quelli in cui sono riconoscibili le caratteristiche
microscopiche del tessuto di origine, vengono indicati con il nome del suddetto,
seguito dal suffisso SARCOMA.
I SARCOMI differenziati vengono chiamati BLASTICI per distinguerli da quelli
indifferenziati, detti ANAPLASTICI.
TUMORI BENIGNI DEL TESSUTO CONNETTIVO
VENGONO INDICATI CON UNA TERMINOLOGIA PARTICOLARE,
UN PREFISSO INDICANTE IL NOME DEL TESSUTO DI ORIGINE
SEGUITO DAL SUFFISSO OMA, ANCHE SE ESISTONO ALCUNE
ECCEZIONI.
OSTEOCLASTOMA
LINFOMA
TUMORI DEI TESSUTI EMATOPOIETICI
I PRINCIPALI TUMORI BENIGNI DEL TESSUTO EMATOPOIETICO POSSONO
ESSERE CLASSIFICATI IN TRE TIPI PRINCIPALI:
•POLICITEMIA VERA CARATTERIZZATA DALL’ESPANSIONE DI UN CLONE DELLA
SERIE ERITROIDE , CHE COMPORTA UN AUMENTO NUMERICO DEGLI
ERITROCITI CIRCOLANTI.
•SINDROMI MIELODISPASTICHE CARATTERIZZATE DA ALTERAZIONI
DELL’EVOLUZIONE DELLE SERIE CELLULARI DEL MIDOLLO OSSEO.
•GRAMMAPATIE MONOCLONALI DOVUTE ALL’ESPANSIONE DI UN CLONE
PLASMACELLULARE ANTICORPO EMATOPOIETICO
POLICITEMIA VERA
TUMORI MALIGNI DEL TESSUTO EMATOPOIETICO
I tumori del tessuto emopoietico sono derivati:
– Dalle cellule staminali emopoietiche del midollo osseo >LEUCEMIE
• Acute
• Croniche
• Mieloidi:
• Linfoidi
– Dai linfociti maturi presenti nel timo > LINFOMI
• Tipo Hodgkin (presenza cellule multinucleate)
• Tipo non-Hodgkin
TUMORI MALIGNI DEL TESSUTO EMATOPOIETICO
Le leucemie prendono origine da una cellula staminale
emopoietica che ha subito un blocco in una delle tappe del suo
processo maturativo
Si distinguono in leucemie acute e croniche: nelle forme acute la
cellula staminale emopoietica subisce il blocco maturativo in uno
stadio precoce, mentre nelle forme croniche il blocco riguarda
stadi più avanzati di
differenziazione
STADIO DIFFERENZIATIVO
(criterio classificazione)
TUMORI PLASMACELLULARI
RAPPRESENTANO UN GRUPPO ALQUANTO ETEROGENEO DI
NEOPLASIE DELLA LINEA MATURATIVA B, COSTITUITI DALLA
PROGENIE DI UNA PLASMACELLULA, CHE HA SUBITO
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA.
TALI TUMORI, NOTI ANCHE CON IL TERMINE DI PLASMOCITOMA
O DI MIELOMA MULTIPLO, RAPPRESENTANO L’ESEMPIO DELLE
NEOPLASIE DI ORIGINE MONOCLONALE .
PLASMOCITOMA
TUMORI DEL SISTEMA MELANOFORO
SI DISTINGUONO IN BENIGNI E MALIGNI.
I PRIMI DETTI NEVI, VENGONO CONSIDERATI PIU’ CHE TUMORI BENIGNI,
AMARTOMI.
IL NEVO NEVOCELLULARE, COMUNEMENTE DETTO NEO, DERIVA DAL
MELANOCITA, CHE E’ LA CELLULA PRODUTTRICE DI MELANINA, CHE
PRENDE ORIGINE DALLA CRESTA NEURALE PER POI MIGRARE VERSO LO
STRATO BASALE DELL’EPIDERMIDE.
NEL NEVO GIUNZIONALE INVECE I MELANOCITI SI ACCUMULANO
INIZIALMENTE IN CORRISPONDENZA DELLA GIUNZIONE TRA EPIDERMIDE E
DERMA E TENDONO COL TEMPO A MIGRARE VERSO IL DERMA. IN QUESTA
SEDE COSTITUISCONO DEGLI AGGLOMERATI DI VARIE DIMENSIONI.
I TUMORI MALIGNI DERIVATI DAI MELANOCITI PRENDONO IL NOME DI
MELANOMI E SI POSSONO FORMARE SIA SU PREESISTENTI NEVI SIA IN
ZONE DELL’ORGANISMO CHE NE SONO SPROVVISTI.
TUMORI DEL SISTEMA MELANOFORO
NEVO NEVOCELLULARE
MELANOMA
TUMORE DI ORIGINE PLACENTARE O EMBRIONALE
ORIGINANO DA CITOTIPI CHE, IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE, NON
SONO COSTANTEMENTE PRESENTI NELL’ORGANISMO ADULTO.
ALCUNI DERIVANO DAL TROFOBLASTO (MOLA VESCICOLARE E
CARIONEPITELIOMA) ED ALTRI DEFINITI TERATOMI, DA CELLULE
EMBRIONALI PLURIPOTENTI.
I TERATOMI POSSONO ESSERE BENIGNI O MALIGNI E INSORGONO
PREFERIBILMENTE NELL’OVAIO E NEL TESTICOLO.
TERATOCARCINOMA DEL TOPO
IL TRAPIANTO IN TOPI
SINGENICI DI CELLULE
INDIFFERENZIATE
PROVENIENTE DA QUESTO
TUMORE E’ SEGUITO DALLO
SVILUPPO DI UN
TERATOCARCINOMA
COSTITUITO DA CELLULE
DIFFERENZIATE E
INDIFFERENZIATE.
IL TRAPIANTO DELLE CELLULE
DIFFERENZIATE PROVENIENTE
DALLO STESSO TUMORE NON
E’ SEGUITO DALLO SVILUPPO
DI UNA NEOPLASIA NEGLI
ANIMALI SINGENICI RICEVENTI.
TUMORE DEL SISTEMA NERVOSO
RETINOBLASTOMA
Classificazione dei tumori
La classificazione dei tumori si effettua valutando la gradazione e la
stadiazione.
La gradazione è un parametro di malignità: viene valutata l'attività
proliferativa delle cellule,indicando con il grado I i tumori molto ben
differenziati e con il grado IV quelli indifferenziati
La stadiazione è un parametro di invasività: viene valutato lo stadio
di sviluppo in cui si trova il tumore al momento della diagnosi.
• Lo stadio di sviluppo di un tumore viene determinata da determinati
parametri quali :L’ENTITA’ DELLA DIFFUSIONE LOCALE DEL
TUMORE PRIMARIO, L’EVENTUALE COINVOLGIMENTO DEI
LINFONODI E L’EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI.
CLASSIFICAZIONE DI DUKES IN QUATTRO STADI
DEI TUMORI INTESTINALI
TNM (Tumor Node Metastasis) Staging System
PRENDE IN CONSIDERAZIONE I SEGUENTI PARAMETRI:
1.
Tumor: Grandezza e localizzazione anatomica del tumore primario
(T0, T1,T2,T3,T4)
2.
Node: Lifonodi con infiltrazione tumorale presente o assente (N0,
N1, N2, N3, N4)
3.
Metastasis: Metastasi distanti dal tumore primario presenti o
assenti (M0, M1)
SI ADOPERANO INOLTRE LE SEGUENTI SIGLE:
T0, NEL CASO IN CUI NON SI SIA GIUNTI ALL’IDENTIFICAZIONE DEL
TUMORE PRIMARIO ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI,
TX, NEL CASO IN CUI MANCHINO I REQUISITI PER GIUNGERE ALLA
DEFINIZIONE DI TUMORE PRIMARIO ANCHE IN PRESENZA DI METASTASI.
TIS PER INDICARE CARCINOMA IN SITU.
N0 INDICA L’ASSENZA D’INTERESSAMENTO LINFONODALE
N1,N2,N3 INDICANO IL COINVOLGIMENTO PROGRESSIVO DEI LINFONODI
REGIONALI
NX LA MANCANZA DEI REQUISITI MINIMI PER DEFINIRE LO STATO DEI
LINFONODI REGIONALI
M0 INDICA L’ASSENZA DEI SEGNI DI METASTASI
M1 PRESENZA DI SEGNI DI METASTASI
MX EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI NON ACCERTABILI
LE AREE DEL CORPO UMANO DOVE PUO’ INSORGERE IL
TUMORE SONO ILLUSTRATE DA DISEGNI E CIASCUNA REGIONE
VIENE IDENTIFICATA CON UN NUMERO PRECEDUTO DALLA
SIGLA ICDO.
SULLA BASE DEI DATI OTTENUTI COL SISTEMA DI
CLASSIFICAZIONE TNM SI PROCEDE AL
RAGGRUPPAMENTO IN 4 STADI DI NEOPLASIE.
IL CARCINOMA IN SITU VIENE CONSIDERATO
STADIO 0.
DIAGNOSI CITOLOGICA DEI TUMORI
La prima opportunità di studiare le alterazioni delle cellule neoplastiche
al microscopio ottico venne dalla CITOLOGIA ESFOLIATIVA nel 1928.
TALE METODO HA PRESO IL NOME DI PANICOLAU
Si tratta di una colorazione
tricromica: ematossilina (nuclei),
orange G (citoplasma) ed EA 50
(per gli strisci vaginali, colorazione
blu verde) o EA 65 (per materiale non
ginecologico, colorazione rossastra).
Come risultato, gli elementi cellulari
appaiono con i nuclei in blu; le cellule
acidofile vanno dal rosso all’arancio;
le cellule basofile dal blu al verde; gli
eritrociti sono rossi e i neutrofili in
violetto chiaro con nucleo blu scuro.
LE LESIONI PRECANCEROSE
L’ENORME MOLE DI RICERCHE DEDICATE ALLE LESIONI
PRECANCEROSE HA CONSENTITO IL RAGGIUNGIMENTO DI UNA
MIGLIORE CONOSCENZA DI TALI CONDIZIONI PATOLOGICHE, ANCHE SE
HA CREATO UN’ ENORME CONFUSIONE SULLA TERMINOLOGIA
UTILIZZATA.
INIZIALMENTE LE LESIONI PRECANCEROSI VENNERO UNIFICATE SOTTO IL
TERMINE DI DISPLASIA (= VARIAZIONE DELLE DIMEMSIONI, ASPETTO E
ORGANIZZAZIONE DELLE CELLULE DIFFERENZIATE, PRESENTI IN UN
TESSUTO), SUDDIVISA IN VARI LIVELLI DI GRAVITA’: LIEVE, MODERATA E
SEVERA, A SECONDA DELL’ ENTITA’ DELLE ATIPIE CELLULARI E DEL
COINVOLGIMENTO DEI VARI STRATI DELL’EPITELIO
ALTRI AUTORI DEFINIRONO LE DISPLASIE COME BORDERLINE LESION,
CIOE’ ALTERAZIONI AL CONFINE DELLA MALIGNITA’, CORRISPONDENTI ALLA
DISPLASIA LIEVE E MODERATA.
LA DISPLASIA SEVERA E’ STATA, INVECE, DEFINITA CARCINOMA IN SITU.
LE LESIONI PRECANCEROSE
LA MAGGIOR PARTE DEI CITOPATOLOGI RITENNE CHE LE VARIE
FORME DI DISPLASIA ED IL CARCINOMA IN SITU FOSSERO ASPETTI
DIVERSI, PER PROGRESSIVA GRAVITA’, DI UN’UNICA ENTITA’
NOSOGRAFICA DENOMINATA CERVICAL INTRAEPITHELIAL
NEOPLASIA CHE VENNE POI SUDDIVISA IN CIN I, CIN II E CIN III, IN
RIFERIMENTO ALLA PROGRESSIVA ACCENTUAZIONE DELLE
ALTERAZIONI.
NEL 1988 UN GRUPPO DI CITOPATOLOGI PROPOSE L’IMPIEGO
DI UNA CLASSIFICAZIONE PIU’ SEMPLIFICATA DELLE LESIONI
PRECANCEROSE SECONDA LA QUALE LE LESIONI
PRECANCEROSE INTRAEPITELIALI VENGONO DEFINITE
SQUAMOUS INTRAEPHITELIAL LESION E SUDDIVISE IN DUE
SOLE CATEGORIE: LESIONI DI BASSO GRADO E LESIONI DI
ALTO GRADO (SISTEMA BETHESDA)
LE LESIONI PRECANCEROSE
High power of an area of severe dysplasia (high grade squamous
intraepithelial lesion) with atypical squamous cells extending to the surface,
but with an intact basement membrane (no invasion).
ULTERIORI METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
Alcuni tumori possono essere diagnosticati con un semplice esame
istologico, mentre altri per una corretta definizione richiedono l’ausilio
di ulteriori indagini:
• Istochimica: Consente di identificare e localizzare specifiche sostanze
chimiche all’interno di un tessuto, sfruttando la proprietà di alcuni reagenti di
formare con specifici composti chimici contenuti nei tessuti dei prodotti colorati
(nel caso di microscopia ottica) o dei prodotti opachi agli elettroni (nel caso di
microscopia elettronica).
• Immunoistochimica: il principio prevede il riconoscimento di un antigene
mediante l’utilizzo di un anticorpo specifico. Nella diagnostica istopatologica
queste tecniche, attraverso l’utilizzo di anticorpi specifici e di opportuni sistemi
di rivelazione, sono quindi utilizzate per evidenziare antigeni neoplastici nei
preparati citologici ed istologici tissutali.
ULTERIORI METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
• Citofluorimetria a flusso:è una tecnica di misurazione
multiparametrica di caratteristiche fisiche e/o chimiche condotta su
cellule in sospensione all’interno di un fluido di trasporto. Le cellule
passano allineate attraverso un sistema di rilevazione ottico/elettronico.
Il tipo di parametri rilevabili in citofluorimetria a flusso è molto ampio:
volume e complessità morfologica delle cellule, contenuto di pigmenti,
DNA, RNA, proteine, antigeni di superficie ed intracellulari, pH, flussi di
Ca++, etc.
E’ ampiamente utilizzata sia per il rilevamento di marcatori di superficie
delle cellule neoplastiche sia per definirne il grado di ploidia sulla base
del contenuto in DNA.
• Biologia Molecolare: ha messo a disposizione degli oncologi una
serie di metodologie d’inestimabile valore che, dopo essere state
utilizzate nella ricerca sperimentale, hanno fatto il loro ingresso
nell’indagine diagnostica.
CITOFLUORIMETRO
ESEMPIO DELL’APPLICAZIONE DELLE TECNICHE
DI BIOLOGIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA
SILENZIAMENTO DI NF-KB
IBRIDIZZAZIONE IN SITU
CONSENTE L’IDENTIFICAZIONE E LOCALIZZAZIONE DI SPECIFICHE
SEQUENZE DI DNA O DI RNA, E’ UN METODO UTILISSIMO PER LO
STUDIO DI ALTERAZIONI GENOMICHE E DI ALTERAZIONI
DELL’ESPRESSIONE GENICA.
L’UTILIZZAZIONE DIAGNOSTICA DI QUESTA TECNICA CONSENTE
L’IDENTIFICAZIONE DI SEQUENZE DEL GENOMA VIRALE IN ALCUNI
TUMORI UMANI QUALI QUELLI CORRELATI AL VIRUS DI (EBV), (HPV).
PCR: REAZIONE POLIMERASICA A CATENA
CONSENTE DI OTTENERE
NUMEROSE COPIE DEL DNA DI
INTERESSE, SFRUTTANDO LA
REAZIONE DI SINTESI IN VITRO
DEL DNA, CATALIZZATA DALLA
DNA POLIMERASI ..
TUMORI DEGLI ANIMALI DA LABORATORIO
E TUMORI SPERIMENTALI
LA POSSIBILITA’ DI INDURRE
TUMORI NEGLI ANIMALI DA
LABORATORIO DOPO OPPORTUNI
TRATTAMENTI HA FATTO SI’CHE
LA RICERCA SPERIMENTALE
ONCOLOGICA SI AVVALESSE DI
TOPI E RATTI COME UTILISSIMO
MEZZO D’INDAGINE.
IMPIEGO SPERIMENTALE DEI TOPI
I modelli sperimentali rappresentano un supporto di fondamentale importanza
nel processo di traduzione delle scoperte di laboratorio in applicazioni cliniche
per la prevenzione, la diagnosi e la terapia basata su nuovi farmaci.
I modelli sperimentali più utilizzati nella ricerca preclinica in oncologia sono di
fatto costituiti da modelli animali sia singenici (= geneticamente identici, o
sufficientemente identici e immunologicamente compatibili, appartenenti alla
stessa specie) che xenochimerici(= appartenenti a specie diverse).
Lo xenotrapianto di tumori umani in animali è in grado di attecchire se
effettuato in topi immunocompromessi.
Il trapianto può essere eseguito con un frustulo di tessuto neoplastico o con
cellule tumorali dissociate in numero adeguato.
Una particolare attenzione si è concentrata nell’ultima decade sui modelli
transgenici o difettivi per geni coinvolti nella patogenesi tumorale.
COLTIVAZIONE IN VIVO DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
LE LINEE CELLULARI SONO COSTITUITE DA POPOLAZIONI DI
CELLULE NEOPLASTICHE MOLTO STABILI CHE DERIVANO O DA
TUMORI O ANCHE DA CELLULE NORMALI CHE HANNO SUBITO IN
VIVO LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA O L’IMMORTALIZZAZIONE
E’ ANCHE POSSIBILE ALLESTIRE COLTURE D’ORGANO IL CUI
IMPIEGO E’ RISULTATO UTILISSIMO NELLO STUDIO DELL’AZIONE DI
ORMONI O DI FARMACI CHE COINVOLGONO PIU’ DI UN CITOTIPO.