VIDAZA
e
Mieloma
StudenteIannelli Giovanna
Anno Accademico 2006/07
Anno III can B
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Indice
Le sindromi mielodisplastiche…………………………………………….3
Trattamenti convenzionali…………………………………………...…….4
Approvazione FDA VIDAZA………………………………………………14
Somministrazione…………………………………………………………...17
Assistenza infermieristica…………………………………………………..18
Farmaci in via di sperimentazione ………………………………………..22
Bibliografia…………………………………………………………………...23
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Le sindromi mielodisplastiche
Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono malattie clonali della cellula staminale emopoietica
caratterizzate da un’emopoiesi inefficace e displastica, da citopenia periferica (anemia,
granulocitopenia, piastrinopenia) e rischio di evoluzione più o meno rapida in leucemia acuta
mieloide.
Queste sindromi si presentano tipicamente in soggetti anziani, con età mediana alla diagnosi
tra i 60 e i 75 anni nella maggior parte delle casistiche.
La storia naturale di queste malattie varia, da disordini clonali relativamente benigni (Anemia
refrattaria con o senza sideroblasti ad anello) a forme con
rapida evoluzione in
LAM.
Sebbene l’intero spettro dell’evoluzione leucemica non è stato del tutto chiarito, studi recenti
biologici e clinici indicano che le MDS e le LAM possono essere considerate come diverse
fasi evolutive di un'unica malattia, piuttosto che disordini distinti.
Descritte per la prima volta nel 1930-40, queste sindromi sono state caratterizzate meglio
negli ultimi anni, da quando il gruppo Franco-Americano-Britannico (FAB) ha delineato tutti i
criteri clinici e bioumorali per distinguere le sindromi mielodisplastiche dalle leucemie acute.
Le Sindromi mielodisplastiche sono un gruppo di malattie simili dovute ad alterazioni acquisite
del midollo osseo; possono essere apparentemente primitive, comparire in corso di altre
patologie midollari o essere secondarie a precedente esposizione a chemio e/o radioterapia o
altre sostanze tossiche.
L’alterazione può essere a carico di una sola linea cellulare: la linea granulocito-monocitaria,
la linea eritroide o meno spesso la linea megacariocitaria, ma il più delle volte vi è una
displasia trilineare o bilineare.
Le principali anomalie cellulari sono costituite da:
Linea eritroide: macrocitosi, punteggiatura basofila (aggregazione patologica di
ribosomi,frquente anche nell’intossicazione da piombo).
Linea granulocitaria: ridotta o assente formazione di colonie miste (CFU-GEMM) e
granulocitiche-macrofagiche (CFU-GM) con presenza di granulociti ed elementi
granulo-monocitari anch'essi alterati (deficit di enzimi lisosomiali e di mieloperossidasi,
ridotta capacità migratoria, fagocitica ed antimicrobica);
Linea megacariocitaria: piastrine giganti e senza granuli in periferia
La patogenesi delle MDS è caratterizzata dallo squilibrio dell’omeostasi cellulare midollare,
per cui ci sarà un iperproduzione di blasti che causano un’eccessiva perdita di precursori
immaturi.
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Trattamenti convenzionali
La terapia del mieloma si basa principalmente su: chemioterapia, immunomodulatori,
autotrapianto di cellule staminali. Il tipo di trattamento viene deciso in base all'età del
paziente ed all'eventuale presenza di patologie associate. Nel trattamento del mieloma è
importante anche la radioterapia che viene applicata in modo mirato sulle lesioni ossee o
sulle masse tumorali extramidollari. Lo scopo delle cure è ottenere la migliore risposta
possibile e mantenerla per il periodo di tempo più lungo possibile (fase di plateau). È
dimostrato che quanto migliore è la qualità della risposta, più lunga sarà la fase di plateau e
quindi la sopravvivenza.
La tabella seguente elenca i criteri di risposta per il mieloma:
La terapia medica comprende tre categorie di farmaci :
Citotossici o antiproliferativi: farmaci di sintesi (chemioterapici)
Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)
Farmaci biologici
N.B.
Un’altra classificazione suddivide i farmaci citotossico in VIII categorie sulla base sia della
struttura chimica che del meccanismo di azione.
1. Agenti alchilanti
Sono suddivisi in 4 classi principali:
mostarde azotate
nitrosuree
alcansulfonati
aziridine
Vi sono poi altri agenti alchilanti cosiddetti non-classici come la procarbazina, i dialchiltriazeni
e le metilmelamine..
4
Meccanismo di azione: interagiscono direttamente con il DNA formando un legame
covalente grazie ad una reazione di alchilazione tra la forma attivata del farmaco (un
carbocatione , elettrofilo) e le basi azotate del DNA (strutture nucleofile). Il principale
bersaglio di questa reazione è l’N in posizione 7 della guanina. La base , riconosciuta
anomala , viene escissa dalle endonucleasi , mentre l’integrità del filamento è ricostituita
dall’enzima ligasi.
Tuttavia, gli alchilanti bifunzionali, possono formare dei legami a ponte(cross-link) tra due
filamenti del DNA o anche all’interno dello stesso filamento provocando la rottura completa
della molecola di DNA oppure un blocco della trascrizione e della duplicazione.
In generale gli alchilanti appartengono al gruppo dei farmaci ciclo aspecifici , quindi
danneggiano ogni cellula in qualsiasi fase essa si trovi ma la fase più suscettibile rimane
comunque la fase S del ciclo cellulare, quando alcuni il DNA è parzialmente svolto e più
accessibile. Quindi il bersaglio degli alchilanti sono le cellule in replicazione che muoiono in
fase G2.
Effetti collaterali: mielodepressione, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea). Con
trattamenti prolungati: inibizione della gametogenesi fino alla sterilità permanente, leucemia
acuta non linfoblastica.
Mostarde azotate
Mostarde azotate : Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamide, Melfalan, Clorambucil,
Prednimustina, Estramustina.
Sono tutte molecole chimicamente correlate alla mostarda sulfurica, un gas bellico
vescicante. La formula di struttura comune è R-N-bis-(2-cloroetile).
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Mecloretamina: è un derivato di un gas vescicante usato a scopi bellici (il gas iprite). Il suo
impiego clinico è limitato alla terapia del linfoma di Hodgkin dove è usato in associazione
nella classica chemioterapia indicata dall’acronimo MOPP. E’ mielotossica (neutropenia e
trombocitopenia), causa nausea, vomito, alopecia, eruzioni cutanee maculopapulari.
Ciclofosfamide: E’ molto usato in terapia(ha un ampio spettro d’azione antitumorale e un
buon indice terapeutico). Ha effetti citotossico soprattutto sui linfociti tanto che viene
impiegato anche come immunodepressore. E’ un profarmaco la cui attivazione richiede
numerosi passaggi con formazione di vari metabolici intermedi tossici. In particolare è
trasformata dal sistema microsomiale epatico (ossidasi a funzione mista P-450 dipendente)in
aldofosfamide, viene in parte ossidata mentre la quota restante è trasformata in mostarda
fosforamidica (alchilante bifunzionale, forma attiva del farmaco) e in acroleina (escreta intatta
nelle urine e responsabile della tipica cistite emorragica indotta dalla ciclofosfamide.
Impiego clinico: Ampio spettro d’azione: leucemie, linfomi, mielomi, carcinomi(mammario, a
piccole cellule del polmone, ovarico), sarcomi delle parti molli e in sarcomi ossei,in età
pediatrica nel tumore di Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma.Immunosoppressione
(prevenzione del rigetto di trapianti, granulomatosi di Wegener, artrite reumatoide).
Effetti collaterali: mielotossicità reversibile (infatti le cellule staminali del midollo possiedono
l’aldeide deidrogenasi che le protegge dalla tossicità) . La tossicità dose-limitante è la
neutropenia che richiede la sospensione della terapia. Nausea, vomito alopecia (è reversibile
ma i capelli possono ricrescere con colore e consistenza diversi). Atrofia gonadica :
azospermia, oligospermia e amenorrea. Infine, molto importante la cistite emorragica da
acroleina per la quale è indicata una pre- e una post-idratazione e l’uso di uroprotettori con
attività di donatori di gruppi sulfidrilici(N-acetilcisteina e il MESNA).
Molto importante è anche la cardiotossicità che consiste in un infarto miocardico massivo con
emorragia interstiziale, edema, versamento pericardico, ad insorgenza acuta e decorso
sfavorevole. E’ inoltre teratogena se somministrata nel primo trimestre di gravidanza.
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Ifosfamide: il suo principale impiego clinico sono i tumori del testicolo e i sarcomi dei tessuti
molli.Peculiare la neurotossicità e il danno renale che si aggiungono agli altri effetti collaterali
degli alchilanti.
Melfalan: è il prodotto dell’unione della mecloretamina e della L-fenilalanina.
Ha un ampio spettro d’azione ma è usato soprattutto nel mieloma, nel carcinoma mammario e
dell’ovaia. La mielotossicità è la tossicità dose-limitante. E’ insolubile in acqua ed è in
commercio solo nella formulazione per os anche se è disponibile anche la formulazione
endovenosa.
Clorambucil : Utilizzato nella leucemia linfatica cronica e come immunosoppressore.
Prednimustina e Estramustina: sono il risultato della coniugazione di un agente alchilante
con rispettivamente con il prednisolone e con l’estradiolo. Di conseguenza sono farmaci
liposolubili , passano liberamente le membrane e sono dotate di una maggiore selettività per
quelle cellule tumorali che possiedono i recettori specifici per tali ormoni. La principale
indicazione è il carcinoma prostatico.
Nitrosuree
Comprendono la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU) e la streptozocina (di origine
batterica). Sono lipofile, attraversano facilmente la barriera ematoencefalica e sono quindi
utilizzate nella terapia di tumori del cervello e delle meningi. Si decompongono
spontaneamente in acqua dando due composti reattivi di cui uno realizza l’alchilazione con il
DNA.
La somministrazione è per via endovenosa. Indicazioni sono i tumori cerebrali, il linfoma di
Hodgkin e il mieloma.La streptozocina è impiegata nei tumori insulino secernenti delle insule
pancreatiche e nel carcinoidi metastatico.
La tossicità dose-limitante è quella del midollo : è tardiva(dopo 4-6 settimane di terapia), e
cumulativa.Molto importante anche la tossicità polmonare, renale e epatica.
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Alcansulfonati
L’unico farmaco appartenente a questa categoria utilizzato in clinica è il busulfan.
Non richiede una trasformazione in un intermedio attivo per la reazione di alchilazione. La sua
maggiore tossicità è la mielotossicità in particolare verso la linea mieloide che giustifica del
resto anche la sua principale indicazione terapeutica: la leucemia mieloide cronica.
Aziridine
Sono state sintetizzate allo scopo di ottenere l’anello aziridinico delle mostarde azotate. Il loro
impiego clinico è tuttavia limitato. L’unica eccezione è il tio-TEPA che viene utilizzato per
instillazione nelle neoplasie vescicale transizionali in fase iniziale, nei versamenti pleurici su
base neoplastica, nell’ascite in corso di carcinoma ovarico.
Composti di coordinazione del platino
Comprendono il
Cisplatino
oxaliplatino
carboplatino
Il cisplatino è un complesso planare di coordinazione del platino, solubile in acqua, costituito
da un atomo centrale di platino circondato da due atomi di cloro e due atomi di ammonio.
Meccanismo d’azione: il suo effetto citotossico dipende dalla sua attivazione all’interno della
cellula in diammino-platino, per dissociazione dei due atomi di cloro e formazione di ponti
inter e intrafilamento nel DNA. Il suo meccanismo d’azione è quindi sovrapponibile a quello
degli agenti alchilanti. Via di somministrazione: esclusivamente la via parenterale
Impiego clinico: La principale indicazione è il carcinoma del testicolo e il carcinoma ovarico. E’
usato in monochemioterapia anche nel carcinoma della vescica, della cervice uterina, della
testa e del collo, dell’esofago, nei microcitoma polmonari, nell’osteosarcoma, nel
neuroblastoma, nei linfomi (Hodgkin e non Hodgkin).Ottimi risultati sono stati ottenuti
dall’associazione del cisplatino con altri agenti citotossico con i quali ha dimostrato un potente
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effetto sinergico. Effetti collaterali : Nausea e vomito sono dose-dipendenti, possono
manifestarsi in modo acuto o cronico ma possono essere efficacemente controllati da
antagonisti della 5-HT (serotonina) come l’ondansetron. La mielotossicità è un effetto tossico
dose-limitante del cisplatino. Molto importante la nefrotossicità dovuta al danno tubulare che
si manifesta con aumento della creatininemia, dell’
azotemia e dell’uricemia. Può comparire tinnito, perdita dell’udito alle alte frequenze,
neuropatia periferica.
Carboplatino: Ha una minore tossicità non ematologia rispetto al cisplatino (minore
nefrotossicità e neurotossicità) giustificando il suo impiego anche in neoplasie
ematologiche. Inoltre il maggiore indice terapeutico rispetto al cisplatino ha permesso
l’impiego di terapie ad alte dosi associate al trapianto di midollo autologo.
Oxaliplatino: Forma addotti più grandi e più idrofobici rispetto agli altri composti di
coordinazione del platino con impossibilità di riparo del DNA e induzione di apoptosi.
Impiego clinico: ottimo il sinergismo con il 5-fluoro gracile utilizzato nella terapia del
carcinoma del colon-retto.
E’ efficace anche nel carcinoma dell’ovaio spesso come terapia di seconda linea.
Effetti collaterali: neurotossicità , in particolare una neuropatia periferica di tipo sensitivo.
Antimetaboliti
Appartengono a questa classe tutte quelle sostanze la cui struttura chimica è simile ad altri
metabolici normali presenti nell’organismo. Questa analogia strutturale comporta o il blocco di
un sistema enzimatico di cui il metabolica fisiologico funziona da substrato, o la sintesi di un
prodotto inattivo o con diversa funzione.
Tutto ciò è stato sfruttato anche nella chemioterapia antitumorale portando a tre principali
categorie di antimetaboliti:
1. antagonisti dell’acido folico
2. analoghi delle purine
3. analoghi delle pirimidine
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1. Antagonisti dell’acido folico
I folati sono essenziali per la sintesi dei nucleotidi purinici e quindi del DNA.
La loro struttura è data da tre elementi: un anello pteridinico, l’acido para-aminobenzoico e
l’acido glutammico. Vengono assunti dalle cellule sfruttando il meccanismo di trasporto attivo
dei folati e sono trattenuti all’interno della cellula solo grazie all’attacco di altre unità di acido
glutammico. La forma attiva dell’acido folico è il tetraidrofolato (FH4) che si ottiene dal folato
con due successive reazioni catalizzate dalla diidrofolato-reduttasi . In questa forma funziona
da cofattore nel trasferimento delle unità monocarboniose e in particolare è essenziale per
l’aggiunta di un gruppo metile al 2-deossi-uridilato a formare il timidilato necessario alla
sintesi del DNA.
Gli analoghi dei folati sono il methotrexate (MTX), il Raltitrexate e il Pemetrexed.
Methotrexate: inibisce la diidrofolato redattasi provocando la deplezione dei livelli di
tetraidrofolato e quindi di timidilato.
Via di somministrazione: per os, intramuscolo, endovena e per via
endorachidea o intratecale. Non è liposolubile per cui se
somministrato per via sistemica non raggiunge concentrazioni
cerebrali sufficienti da un punto di vista dell’efficacia terapeutica.
Impiego clinico:Si è dimostrato molto utile nella leucemia
linfoblastica acuta, nel carcinoma mammario come terapia
adiuvante (es. CMF), nei tumori della testa e del collo, nell’osteosarcoma, nel coriocarcinoma.
Efficace anche l’uso profilattico o terapeutico della meningosi leucemica o carcinomatosa
quando somministrato per via intratecale.Inoltre può essere usato anche in patologie di
carattere non neoplastico come la psoriasi o l’artrite reumatoide.
Effetti collaterali: E’ mielotossico e provoca gravi danni a livello gastroenterico tanto che
talvolta è necessario sospendere la terapia: frequente la mucosite, la diarrea, il
sanguinamento e addirittura la perforazione. E’ epatotossico e nefrotossico (è poco solubile
nelle urine acide per cui un aumento della sua concentrazione urinaria oltre un certo valore
comporta la sua precipitazione in cristalli con danni ai tubuli renali fino alla necrosi). Per
ovviare a questo è opportuno monitorare il paziente per quanto riguarda la funzionalità renale,
mantenere una diuresi elevata ed eventualmente alcalinizzare le urine.
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2.
Analoghi delle purine
Comprendono un largo gruppo di farmaci ad azione non solo antiproliferativa ma anche
immunosoppressiva (l’azatioprina), antivirale (l’aciclovir) e l’allopurinolo, inibitore della
xantina-ossidasi utile nella terapia della gotta. I principali analoghi delle purine impiegate in
chemioterapia sono la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, la fludarabina e la pentostatina.
6-mercaptopurina e 6-tioguanina: sono gli analoghi rispettivamente dell’ipoxantina e della
guanina. Una volta convertite nella forma trifosfata vengono incorporate nel DNA e nell’RNA
con rottura dei filamenti.
Impiego clinico: la 6-mercaptopurina è impiegata nelle leucemie acute (linfoblastiche e
mieloblastiche) e nella leucemia mieloide cronica. La 6-tioguanina è usata nella leucemia
mieloblastica in associazione all’ ARA-C con o senza daunorubicina.
Tossicità: mielotossicità, tossicità gastrointestinale e cutanea.
Fludarabina: è l’analogo dell’adenosina arabinoside. E’ indicata nella terapia della leucemia
linfoblastica cronica nei pazienti già sottoposti ad almeno un regime di terapia standard con
agenti alchilanti. La principale tossicità, dose-dipendente è sul midollo.
Pentostatina: inibisce l’adenosina deaminasi, enzima che catalizza la deaminazione
dell’adenosina in inosina, processo che interferisce con la sintesi delle purine con effetto di
blocco sulla proliferazione.
3.
Analoghi delle pirimidine
I principali analoghi delle pirimidine sono il 5-fluoro-uracile, la citosina arabinoside o Ara-C e
la gemcitabina.
5-fluoro-uracile: E’ un analogo dell’uracile con un atomo di fluoro in posizione C5 al posto
dell’idrogeno e in questa forma non può essere convertito in timidilato (la sostituzione del
fluoro impedisce l’attacco del gruppo metilico) ma interagisce comunque con la timidilatosintasi bloccandone l’attività. Via di somministrazione: endovenosa (raggiunge elevate
concentrazioni anche a livello del liquido cerebrospinale).
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Impiego clinico: E’ inserito in numerosi e ben definiti schemi di chemioterapia : nel carcinoma
mammario come terapia adiuvante (nello schema CMF) come terapia palliativa nelle
neoplasie del distretto cervico-facciale, del colon-retto e dell’esofago. Efficace la terapia locoregionale per via intrarteriosa nell’arteria epatica. Il razionale di questa scelta di
somministrazione sta nella possibilità di aumentare la concentrazione del farmaco al suo sito
d’azione senza tuttavia aumentare la sua tossicità sistemica (circa il 50% del farmaco viene
eliminato dal fegato ad ogni passaggio).In realtà nel rapporto rischio-beneficio è bene
considerare anche le complicanze date dall’invasività della metodica (il catetere di infusione
può scivolare in arteria gastroduodenale causando necrosi dell’epitelio intestinalefino alla
perforazione.
Tossicità: a livello midollare, gastroenterico, dermatologico, neurologico.
Citosina arabinoside o Ara-C: E’ un analogo della desossicitidina dalla quale differisce solo
per la presenza dell’arabinosio al posto del ribosio. Meccanismo d’azione: inibizione della
DNA-polimerasi . E’ un farmaco fase specifico che agisce principalmente in fase S del ciclo
cellulare. Impiego clinico: soprattutto nelle neoplasie acute da solo o in associazione ad altri
chemioterapici, nei linfomi non Hodgkin e nel carcinoma ovarico (dosi molto elevate possono
essere somministrate endoperitoneo in 2 L di dialisato). Tossicità: mielotossicità,
neurotossicità, nausea, vomito, anoressia.
Gemcitabina. E’ un nuovo analogo pirimidinico con struttura simile all’Ara-C (è un analogo
della desossicitidina) ma con 2 atomi di fluoro in posizione 2’ sul residuo di desossiribosio ,
differenza minima che però comporta uno spettro di attività antitumorale più ampio.
Meccanismo d’azione: all’interno delle cellule dove si accumula molto più facilmente rispetto
all’Ara-C, viene fosforilata e quindi attivata da una chinasi. La gemcitabina difosfato inibisce la
ribonucleotide redattasi con conseguente deplezione del pool di deossiribonucleotidi e
inibizione della sintesi del DNA mentre la forma trifosfata è utilizzata dalla DNA polimerasi per
la sintesi del DNA che pertanto si blocca. Riassumendo si tratta di un farmaco con molteplici
attività che si autopotenziano. E’un farmaco fase specifico (agisce principalmente tra la fase
G1 e la fase S .
Impiego clinico: la gemcitabina ha mostrato efficacia d’azione nei carcinomi del polmone,
della mammella, della vescica, dell’ovaio, del pancreas, del distretto cervico-facciale.In
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particolare il farmaco è stato usato con buoni risultati nel carcinoma polmonare sia come
agente singolo che in associazione al cisplatino.
Effetti collaterali: la gemcitabina è un farmaco generalmente ben tollerato con vari effetti
collaterali a carico dei vari apparati ma tutti di modesta entità e in genere reversibili o
controllabili con terapia appropriata.
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Approvazione Vidaza
Il 19 Maggio 2004 la FDA ( Federation Drugs American ) ha approvato questo nuovo farmaco
per il trattamento dei pazienti con Sindromi Mielodisplastiche (SMD).
Vidaza è stato il primo farmaco ,approvato dalla FDA, di una nuova categoria di farmaci
denominati AGENTI DI IPERMETILAZIONE , per il trattamento di tutti i cinque sottotipi di
MDS , inclusi i pazienti a basso e medio rischio.
In Italia i primi studi randomizzati aventi scopo quello di valutare l'efficacia dell'Azacitidina nel
trattamento delle Sindromi Mielodisplastiche furono attivati quattro mesi dopo l’approvazione
della FDA , nel Settembre 2004 , presso l'Unità Operativa di Ematologia e Trapianto Midollo
Allogenico dell’Istituto Tumori di Milano .
Per poter essere arruolati i pazienti (354) dovevano soddisfare i seguenti criteri:
Diagnosi di Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti (RAEB) o Anemia Refrattaria con
Eccesso di Blasti in Trasformazione (RAEB-t), secondo il sistema di classificazione
Francese-Americano-Britannico (FAB) per le Sindromi Mielodisplastiche e un rischio
relativamente elevato di trasformazione in Leucemia Mieloide Acuta, con un punteggio
"INT-2" o "alto" secondo il Sistema di Punteggio Prognostico Internazionale (IPSS).
Età >= 18 anni.
Aspettativa di vita >= 3 mesi
Trattamento:
I pazienti furono randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere azacitidina o terapia
convenzionale, come segue:
Azacitidina 75 mg/m2 al giorno per via sottocutanea (SC) per 7 giorni ogni 28 giorni più
terapia di supporto.
Uno dei trattamenti convenzionali compresi nelle seguenti 3 opzioni:
Solo terapia di supporto
Citarabina a basse dosi (20 mg/m2) al giorno SC x 14 giorni ogni 28-42 giorni più
terapia di supporto;
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Composizione VIDAZA
Ogni fiala di VIDAZA contiene 100mg di azacitidina e 100mg di mannitolo sotto forma di
polvere liofilizzata sterile
VIDAZA è indicato per il trattamento di pazienti con le seguenti sottotipologie di sindrome
mielodisplastica:
1. anemia refrattaria o anemia refrattaria con sideroblasti anulati (se accompagnata da
neutropenia o trombocitopenia o richiedente trasfusioni),
2. anemia refrattaria con blasti in eccesso,
3. anemia refrattaria con blasti in eccesso in trasformazione,
4. leucemia mielomonocitica cronica.
VIDAZA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata verso l'azacitidina o il
mannitolo e in pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato. E' necessaria cautela nei
pazienti con disfunzioni epatiche e renali, compresi i pazienti anziani. Gravidanza e
allattamento.
La dose iniziale raccomandata è di 75mg/m2 per via sottocutanea, una volta al giorno per
sette giorni, in cicli da ripetere ogni quattro settimane. I pazienti dovrebbero essere
premedicati contro nausea e vomito.
Si puo' incrementare la dose a 100mg/m2 se non si osservano benefici dopo due cicli di
trattamento e se non si è verificata altra forma di tossicità a parte la nausea e il vomito. Si
raccomandano trattamenti di minimo 4 cicli.
Una risposta completa o parziale puo' comunque richiedere piu' di quattro cicli di trattamento.
Il trattamento puo' continuare finché il paziente ne trae beneficio.
L'azacitidina è un farmaco chemioterapico capace di interferire con la replicazione del
materiale genetico delle cellule .
L'azacitidina in tal modo è in grado di inibire la crescita delle cellule del midollo osseo
anormali e quindi potenzialmente di migliorare l'emopoiesi del paziente, con conseguente
normalizzazione dell'emocromo e netto miglioramento della qualità di vita.
Negli studi di fase 2 fino ad ora effettuati si è dimostrata un farmaco maneggevole e poco
tossico, ma anche notevolmente efficace, in quanto ha permesso di ottenere risposte circa
nel 60% dei pazienti trattati, con miglioramento sensibile della sopravvivenza.
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L’ipermetilazione del DNA, riveste un ruolo importante nella patogenesi delle patologie
neoplastiche mieloidi. I due farmaci principali, analoghi pirimidinici ipometilanti, la 5azacitidina e la decitabina, inducono una riduzione dell’ipermetilazione, con la conseguente
espressione di oncogeni regolatori fondamentali. Da una sperimentazione clinica con la 5azacitidina è emerso che vi è un miglioramento della qualità di vita, con riduzione
dell’eventuale possibile trasformazione leucemica ed un aumento della durata della
sopravvivenza. Per la decitabina è in corso di valutazione un protocollo su pazienti di età
superiore ai 60 anni
N.B
La metilazione è associata a importanti eventi nello sviluppo embrionale quali l'inattivazione
del cromosoma X nelle femmine di mammifero e il fenomeno dell'imprinting, un processo che
consiste in una marcatura differenziale dei genomi paterno e materno durante la produzione
dei gameti così che l'espressione di alcuni geni dipende dalla loro origine parentale.
I gameti maschile e femminile hanno una differente organizzazione della cromatina. I geni
costitutivi (quelli che si esprimono in tutti i tessuti) sono demetilati in entrambi i gameti e si
mantengono tali durante tutte le fasi dello sviluppo preimpianto; al contrario, i geni tessutospecifici sono fortemente metilati nello spermatozoo e meno metilati nell'oocita e vanno
incontro a una generale demetilazione durante lo sviluppo preimpianto, per venire di nuovo
metilati successivamente. Questo processo di demetilazione pare necessario per ristabilire
uno stato di pluripotenzialità prima dell'inizio della determinazione e differenziazione cellulare
che prende il via con la gastrulazione, subito dopo l'impianto, ed è contemporaneo a una
estesa rimetilazione. La presenza di citosine metilate è in grado di modificare la
conformazione della cromatina così da facilitare o impedire il legame con fattori o inibitori
della trascrizione.
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Somministrazione
La dose formata da 4 ml deve essere suddivisa in due siringhe da 2ml ciascuna; il
preparato deve essere somministrato, entro 1h dalla ricostruzione , a temperatura ambiente.
I° ciclo : somministrazione di 75 mg/m2 al di per 7 giorni
Cicli successivi: Possono ripartire dopo 4 settimane dal primo ciclo.
La dose può essere incrementata fino a 100 mg/m2 se non si sono avuti benefici con la dose
precedente di 75mg/m2
Tecnica di somministrazione
Disinfettare il sito di iniezione
Delimitare con il pollice ed indice l’area dove verrà somministrato il farmaco
Inserire l’ago a 45-90° ( dipendentemente dallo spessore , turgore ed elasticità della
pelle)
Eseguire manovra di aspirazione per essere sicuri di non pungere vasi capillari
Iniettare la ricostruzione fino al completamento
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Assistenza infermieristica
Durante i primi due cicli di terapia i pazienti possono avvertire delle controindicazioni al
farmaco somministrato; tali controindicazioni si presenteranno con frequenza ed intensità
minore durante i cicli successivi.
Le controindicazioni in ordine decrescente sono :
Nausea e vomito ………………………….70,5%
Piressia……………………………………..51,8%
Diarrea………………………………………36%
Eritema sul sito d’iniezione………………..35%
Ecchimosi…………………………………...30,5%
Reazione sul sito d’iniezione………………13,6%
Nausea/vomito
E’ la controindicazione più comune di questo trattamento , se si ripete dopo la seconda
somministrazione è consigliabile premeditare con farmaci antiemetici.
Per nausea si intende la sensazione che prelude al vomito , accompagnato spesso a pallore
cutaneo , sudorazione , scialorrea , senso di oppressione epigastrica , astenia e malessere
generale.
L’emesi associata ai trattementi chemioterapici si distingue in:
Emesi acuta ( entro le 24h dal trattamento )
Emesi ritardata ( si verifica nei giorni successivi al trattamento )
Emesi anticipatoria ; si presenta prime della terapia e si sviluppa in seguito ad un
riflesso condizionato sulla base del processo di apprendimento del “condizionamento
classico” ; è attivato da pensieri, immagini,odori e suoni associati alla chemioterapia
precedente. E’ correlata al livello d’ansia ed è osservabile più spesso in soggetti
giovani o che abbiano sperimentato un emesi poco controllata nel primo ciclo di
trattamento.
» Interventi di monitoraggio ed assistenza
Informare il p.te circa tempi e cause della possibile comparsa del sintomo
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Registrare inizio, modalità , frequenza e presenza di fattori favorenti /allevianti
(se la somministrazione si effettua in regime di DH insegnare al p.te a farlo)
Valutare la comparsa di squilibri elettrolitici
Ridurre al minimo situazioni , suoni , odori che potrebbero indurre la
sintomatologia
Assicurarsi della disponibilità di contenitori per la raccolta e salviette
Assicurarsi della disponibilità del materiale per l’igiene del cavo orale
Somministrare regolarmente gli antiemetici prescritti
Riferire circa l’efficacia
In caso si vomito anticipatorio premedicare con ansiolitici in associazione agli
antiemetici
Piressia
Per piressia si intende rialzo della temperatura corporea al di sopra dei 38°C associati a
sintomi obiettivi quali:
Brividi, aumento frequenza del polso ( circa 20 pulsazioni/min per ogni °C ) , aumento
frequenza e volume respiratorio , urine concentrate, herpes labiale , nausea, delirio.
Nel paziente oncologico il trattamento farmacologico deve essere immediato con terapia
antibiotica a largo spettro ( per via ev. quando è neutropenico , per os quando è in fase di
malattia controllata con numero di GB normali )
» Interventi di monitoraggio ed assistenza
Informare il p.te circa tempi e cause della possibile comparsa del sintomo
Somministrare terapia prescritta
Registrarne l’efficacia
Diarrea
Nel paziente oncologico si ha diarrea da chemioterapia per
mucosa intestinale.
azione citoitica diretta sulla
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» Interventi di monitoraggio ed assistenza
Se la somministrazione del chemioterapico si effettua in regime di DH è importante
educare il p.te alla registrazione e valutazione degli episodi diarroici, registrandone
inizio, frequenza , consistenza e volume ed eventuale presenza di sangue e/o
colorazioni anomale
Eritema/reazioni sul sito d’iniezione
Sono manifestazioni variabili da paziente a paziente , variano dal persistente rossore cutaneo
esteso nel raggio di mezzo centimetro circa dal punto di iniezione, al leggero gonfiore
sottocutaneo con rossore intenso sul piano cutaneo.
» Interventi di monitoraggio ed assistenza
Alleviare il dolore applicando una compressa tiepida sul braccio per 15 minuti circa ,
non applicare compresse calde perché i sintomi possono essere amplificati; non usare
compresse fredde o ghiacci perché potrebbe ridurre l’assorbimento del farmaco.
Usare liquido disinfettante antimicrobico cutaneo sul sito d’iniezione per ridurre al
minimo le complicanze da eritema
Ruotare il sito d’iniezione ad ogni somministrazione , se questo non fosse possibile,
evitare di somministrare il farmaco nello stesso sito d’iniezione ma mantenere una
distanza di almeno un pollice.
Evitare la somministrazione in aree arrossate doloranti e/o edematose.
Prima di inserire l’ago sottocute aspirare (0,2cc) d’aria in modo tale da favorirne la
penetrazione nel tessuto sottocutaneo. Questo riduce il rischio di contaminazione da
parte di agenti che possono essere presenti sul piano cutaneo.
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Somministrazione farmaci sperimentali
I ruoli dell’infermiere somministratore di un farmaco sperimentale , ancor piu’ che negli altri
casi , sono quelli di sorvegliare, controllare, mettere in relazione i dati raccolti , monitorizzare,
educare il paziente alla raccolta e alla segnalazione di ogni sintomo inusuale.
In special modo l’infermiere presente nel servizio di D.H deve come prima cosa spiegare ogni
possibile controindicazione e relativa modalità di risoluzione; come secondo compito avrà
quello di instaurare un dialogo aperto in modo da poter avere un riscontro sulle dinamiche
accadute al domicilio del paziente .
La diffrenza assistenziale più marcata , in questo caso , è la continuità della monitirizzazione
e sorveglianza sugli effetti collaterali, quindi è indispensabile che l’infernmiere faccia da
collettore tra il periodo di permanenza in D.H e il periodo di permanenza al domicilio del
paziente.
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Farmaci in via di sperimentazione:
. Zarnestra (R115777) è un inibitore di farnesil transferasi che colpisce selettivamente solo
le cellule leucemiche. E’ una terapia orale, domiciliare, solo per anziani con più di 70 anni, di
grande efficacia e speranza.
2. 5-Azacytidina o VIDAZA è una molecola già registrata in Usa per la terapia della
mielodisplasia al alto rischio o pre-leucemica.
3. AZD0530 inibitore di aurora chinasi, è una medicina in fase I in sperimentazione da poco
negli anziani e giovani con LAM, ricaduti o refrattari.
4. ITF2357 è un inibitore di istone de-acetilasi che induce apoptosi ne pazienti con leucemia
mieloide acuta.
5. Clofarabine è un analogo purinico di seconda generazione per la cura delle LAM. La
molecola è stata disegnata per avere le migliori proprietà della Fludarabina (F-ara-A) e della
Cladribina (CdA, 2-CdA), farmaci approvati dall’FDA per la terapia di oncoemopatie.
6. Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin) è costituito da un anticorpo umanizzato anti CD33
prodotto da una linea cellulare di mieloma, legato covalentemente ad un derivato
semisintetico della calicheamicina. La calicheamicina è un antibiotico ad azione citotossica; si
ritiene che venga liberata nei lisosomi dei mieloblasti, che si leghi al DNA, causando delle
rotture della doppia elica e la conseguente morte cellulare.
7. Dasatinib (354825) è un potente inibitore di multi target chinasi. Inibisce parecchie chinasi
responsabili di svolgere un ruolo cruciale nell’oncogenesi e nei fenotipi maligni. E’ stato
dimostrato che Dasatinib è un inibitore di BCR-ABL e c-Kit più potente di imatinib.
8. CEP701 è un inibitore di FLT3 orale per la cura della leucemia mieloide acuta.
9. Troxacitabine Troxatyl TM è un analogo purinico nuovo nelle LAM in seconda ricaduta
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Bibliografia:
www.pharmion.com
www.pharmion.com/nurseguide
www.istitutotumori.mi.it
Morosetti R et al. Differentiation therapy in myelodysplastic syndromes. Semin.
Hematol 1996; 3: 236-45.
Mech graw – Hill
www.myeloma.it
Il ruolo dell’Infermiere in oncologia ed 2002; pag 74-79
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