LA TOSSINA BOTULINICA NEL TRATTAMENTO DELLE DISCINESIE E DELLE
DISTONIE
Dott. Raffaele Del Colle
Unità Operativa Complessa di Neurologia
AULSS n. 21 Legnago (VR)
Molte attività motorie, come scrivere, camminare, suonare, richiedono una coordinazione.
Nelle distonie focali la corretta organizzazione dell’attività motoria dei muscoli agonisti e
antagonisti è sostituita da una caotica iperattività di co-contrazione con conseguente
inefficienza delle abilità motorie volontarie. Ciò spesso comporta anche la presenza di
posture anomale o, talora, tremore o mioclonie distoniche, che alterano ulteriormente
l’esecuzione del movimento volontario. Nell’ambito delle distonie segmentarie si parla di
distonia focale se un’estremità singola è coinvolta nella sintomatologia distonica, che può
essere già presente a riposo e aggravata dal movimento oppure presente unicamente
durante il movimento volontario (“distonia d’azione”). La distonia focale primitiva di solito
inizia come disordine correlato con un’azione motoria specifica, di tipo occupazionale o
ricreativo (distonia d’azione “task-specifica”). Le distonie occupazionali possono, in
definitiva, essere considerate come disordini del Sistema Nervoso Centrale, con
particolare coinvolgimento delle strutture dei gangli della base, in grado di provocare una
disfunzione nella corretta pianificazione ed esecuzione del comando motorio volontario. Il
risultato è l’eccessiva attivazione (in durata, grado e ricorrenza) di gruppi muscolari, sia
coinvolti che non, nell’esecuzione di un compito motorio specifico.
CRAMPO DELLO SCRIVANO: E’ il tipico esempio di distonia focale “task-specifica”
coinvolgente l’arto superiore. Il termine crampo è riferito alla presenza di un’intensa
contrazione muscolare che blocca le dita della mano e/o il polso in anomale posture, in
grado di interferire con la scrittura. L’età d’inizio della sintomatologia varia dagli 8 ai 67
anni anche se l’età media è intorno ai 40 anni. E’ più colpito il sesso maschile rispetto a
quello femminile (2,5/1). La distonia è caratterizzata essenzialmente da una cocontrazione anomala di muscoli agonisti e antagonisti. La presentazione è caratteristica: i
pazienti descrivono una difficoltà nella scrittura associata ad una sensazione di “spasmo”
dei muscoli della mano e dell’avambraccio; la penna viene tenuta esageratamente stretta
tra le dita; spesso si associa iperestensione o iperflessione del carpo e/o una forzata
pronazione/supinazione dell’avambraccio.
La scrittura è progressivamente alterata, divenendo più lenta e incomprensibile, fino mal
blocco completo. Il disordine del movimento scompare con l’interruzione del compito
scrittorio, immediatamente dopo aver riposto la penna. Il grado di disabilità è variabile e
dipende dalla severità dell’impaccio scrittorio e dalle esigenze individuali nell’atto motorio
specifico. Le possibilità di remissione spontanea sono comunque scarse, anche se solo il
15% dei pazienti è costretto alla completa astensione dallo scrivere. Molti pazienti
imparano a scrivere con l’altra mano, ma sfortunatamente il 25% di essi sviluppa un
crampo dello scrivano simile al controlaterale o dei “mirror movements” nell’arto affetto,
caratterizzati da posture distoniche scatenate dall’atto scrittorio dell’arto sano. Infine il 20%
di distonie generalizzate inizia come crampo dello scrivano, per poi evolvere coinvolgendo
altri distretti. Diagnosi differenziale: neuropatie focali da intrappolamento (s. del tunnel
carpale, s. outlet toracico, neuropatie ulnari), radicolopatie cervicali, disordini dei tessuti
molli (tendinite, epicondiliti) e osteoarticolari. Nel tremore primitivo della scrittura, una
variante del tremore essenziale, non sono presenti posture distoniche. E’ comunque
descritta una coesistenza tra crampo dello scrivano e tremore primitivo della scrittura.
Trattamento con tossina botulinica: E’ importante identificare i muscoli coinvolti con
l’elettromiografia. Il trattamento deve essere personalizzato sul singolo paziente. In tabella
sono indicati i muscoli che vengono solitamente trattati e i relativi dosaggi delle tre più
importanti tossine botuliniche: tossina botulinica di tipo A (Dysport, Botox ) e di tipo B
(Neurobloc).
Muscoli
Extensor carpi
rad/uln.
Flexor
carpi
rad/uln.
Flexor digit. prof.
Extensor indicis
Proprius
Flexor
pollicis
longus
Extensor pollicis
longus/brevis
Flexor
digit.
superf.
n. iniezioni
2
Botox
10 UI
Dysport
40 UI
Neurobloc
500 UI
2
15 UI
60 UI
750 UI
1
1
5-10 UI
5 UI
40 UI
20 UI
500 UI
250 UI
1
10 UI
40 UI
500 UI
1
5 UI
20 UI
250 UI
1
10 UI
40 UI
500 UI
Tra gli effetti collaterali ricordiamo l’ecccessiva ipostenia dei muscoli trattati, che è più
comune nei muscoli estensori.
DISTONIE FOCALI SEGMENTARIE: I pattern più comuni contemplano agli arti superiori
l’iperestensione o l’iperflessione delle dita o del gomito, l’iperflessione del carpo, la
eccessiva flessione, estensione o adduzione della spalla. Agli arti inferiori sono descritti
casi di un’inversione della flessione plantare o un’eccessiva estensione dell’alluce
(“striatal toe”), accanto a posture distoniche del piede in equinovarismo, ben responsive al
trattamento con tossina botulinica. A tal riguardo è utile ricordare come le dosi di tossina
botulinica suggerite nel trattamento dei muscoli distonici degli arti inferiori siano
nettamente maggiori rispetto a quelle usate nei muscoli dell’arto superiore. Peraltro agli
arti inferiori il grado di ipostenia richiesta per l’effetto terapeutico è spesso difficilmente
raggiungibile pur con alte dosi e anche la risposta terapeutica può essere, di
conseguenza, parziale. In tabella sono indicate le dosi indicative di tossina botulinica nelle
distonie focali degli arti inferiori.
Muscoli
Flexor hallucis
longus
Extensor hallucis
longus
Flexor
digit.
brevis
Flexor
digit.
longus
Gastrocnemius
Tibialis posterior
Soleus
n. iniezioni
1
Botox
50 UI
Dysport
200 UI
Neurobloc
2500 UI
1
50 UI
200 UI
2500 UI
2
100 UI
400 UI
5000 UI
2
75 UI
300 UI
3750 UI
2
2
2
100 UI
100 UI
100 UI
400 UI
400 UI
400 UI
5000 UI
5000 UI
5000 UI
DISTONIE CERVICALI : Sono la forma più frequente di distonia focale. Sono definite
primarie in assenza di fattori eziopatogenetici noti (forme sporadiche ed ereditarie), e
secondarie quando sono correlate ad una malattia o ad esposizione a farmaci: malattie
neurologiche degenerative o infiammatorie (m. di Parkinson, atrofia multisistemica, m. di
Wilson, sclerosi multipla, encefaliti), neoplasie cerebrali, traumi cranici, agenti tossici (CO,
metanolo, L_DOPA, antipsicotici, metoclopramide, calcio-antagonisti, antiepilettici); forme
psicogene, pseudodistonie (sublussazione atlo-occipitale, siringomielia, s. di Arnold-Chiari,
malattie vestibolari, neoplasie della fossa cranica posteriore, stiff-person sindrome). La
natura distonica di queste patologie è circostanziata dalla presenza di contrazioni
muscolari involontarie e protratte e dalle tipiche posture del capo. Queste ultime possono
essere riconducibili a 4 schemi principali:
torcicollo o rotatocollo: rotazione del capo in senso orario od antiorario sul piano assiale :
laterocollo: inclinazione laterale del capo a destra o a sinistra sul piano coronale:
anterocollo: flessione del capo in avanti sul piano sagittale:
retrocollo: estensione del capo sempre sul piano sagittale:
Sono però più frequenti varie combinazioni di tali schemi.
Muscoli coinvolti: rotatocollo: sternocleidomastoideo (SCM) controlaterale, splenio
omolaterale, elevatore della scapola omolaterale, trapezio omolaterale (parte cervicale);
laterocollo: SCM omolaterale, splenio, scaleno e trapezio omolaterali; anterocollo: SCM
bilaterale, scaleno bilaterale, sovraioidei, prelaringei, prevertebrali; retrocollo: splenio
bilaterale, semispinale bilaterale, paraspinali bilaterali, trapezio bilaterale.
Trattamento con tossina botulinica: si individuano con l’esame clinico e l’elettromiografia i
muscoli coinvolti dove verrà inoculata (con lo stesso ago EMG a doppia via) la tossina.
Muscolo
SCM
Splenio
Scaleno
Trapezio (parte cervicale)
Elevatore scapola
Semispinali
Sovraioidei
DYSPORT (UI)
60-180
90-270
30-90
90-270
30-120
60-120
30-60
BOTOX (UI)
20-60
30-90
10-30
30-90
10-40
20-40
10-20
Gli effetti della tossina botulinica iniettata in un muscolo sono generalmente focali e
coincidono in gran parte con gli scopi del trattamento.; si manifestano entro la prima
settimana dall’infiltrazione e perdurano per 3-4 mesi. Gli effetti collaterali comprendono la
disfagia (il più frequente in assoluto), l’eccessiva ipostenia della muscolatura del collo,
dolore locale, sonnolenza, disfonia, vertigini, secchezza delle fauci.
EMISPASMO FACCIALE: è un disordine del movimento indotto da una sofferenza
periferica del n. faciale e caratterizzato da contrazioni involontarie, unilaterali, intermittenti,
irregolari, toniche o cloniche dei muscoli innervati da tale nervo. L’eziopatogenesi nei due
terzi dei casi è dovuta a compressione a livello del punto di emergenza delle radici del
nervo faciale operata da: inginocchiamento dell’arteria cerebellare posteriore inferiore
(PICA), dell’arteria cerebellare anteriore inferiore (AICA) o da una dolicoectasia dell’arteria
vertebrale. Altre cause più rare: lesioni vascolari del tronco cerebrale, neoplasie
dell’angolo pontocerebellare, meningite della base cranica, colesteatoma dell’osso
temporale, neoplasia del glomo giugulare, aneurisma dell’arteria vertebrale, neoplasia
della parotide. Le sincinesie del nervo faciale sono dovute a reinnervazioni aberranti dopo
una paralisi del nervo e si manifestano in genere con un’attivazione anomala
dell’orbicolare dell’occhio in risposta a movimenti del distretto facciale inferiore. L’impiego
terapeutico di tossina botulinica di tipo A rappresenta il trattamento di prima scelta di
questi disturbi. La tossina è inoculata per via sottocutanea o intramuscolare. I siti di
iniezione più comuni sono il muscolo orbicolare dell’occhio con tecnica pretarsale, il
corrugatore, il nasale e, nel distretto facciale inferiore, il buccinatore (per via transorale), il
quadrato del mento e il platisma. La comparsa del beneficio clinico avviene solitamente
dopo 5-10 giorni con una durata media di circa 4 mesi.; l’80-90% dei pazienti risponde al
trattamento necessitando di 3 inoculazioni l’anno.
Tecnica pretarsale per l’orbicolare dell’occhio.
I siti d’iniezione sono variabili. Le dosi sono comprese fra 7,5-20 UI di Botox (diluizione
100 UI/ml) o 30-240 UI di Dysport (diluizione 500 UI/2,5 ml) per l’orbicolare dell’occhio, e
2,5-10 UI di Botox o 10-40 UI di Dysport per i muscoli facciali del distretto inferiore. Effetti
collaterali: rischio teorico di effetti generalizzati caratterizzati da difficoltà della respirazione
e della deglutizione; ptosi palpebrale, lacrimazione, bruciore all’occhio (usare Hy-Droop
collirio), ematoma in sede d’iniezione, diplopia, sensazione di corpo estraneo, ipostenia
dell’angolo della bocca. Sono descritti in letteratura pazienti non-responders. In tal caso
occorre appurare se ci si trova di fronte a formazione di anticorpi anti-tossina con riduzione
della sua efficacia ovvero ad un errore nella scelta del sito inoculato o della dose di
farmaco utilizzato. Esistono tests elettrofisiologici per valutare l’efficacia della tossina. Vi
sono anche dei farmaci che si possono utilizzare in aggiunta alla tossina: carbamazepina,
clonazepam, baclofene, levodopa-carbidopa. Un intervento chirurgico (decompressione
microvascolare) nei casi in cui è dimostrato un conflitto neurovascolare può risolvere
definitivamente l’emispasmo nel 90% dei casi; vi sono però complicanze come ipostenia
facciale transitoria o permanente, perdita permanente dell’udito.
BLEFAROSPASMO: è una distonia focale idiopatica e progressiva caratterizzata dalla
chiusura intermittente delle palpebre per contrazione involontaria dei muscoli orbicolari di
entrambi gli occhi. La malattia, più comune nelle donne adulte, può essere tanto grave da
risultare socialmente disabilitante provocando cecità funzionale e compromettendo le
normali attività quotidiane. Vi può essere fotofobia, irritazione e sensazione di secchezza
oculare. I segni del blefarospasmo scompaiono durante il sonno e sono aggravati da
ansia, stress, fatica, stimolazioni luminose e tattili ed attività quali guidare e leggere.
Lo spasmo può essere limitato ai muscoli orbicolari dell’occhio ovvero può interessare i
muscoli frontali, zigomatici, labiali e cervicali determinando così il passaggio da una forma
focale ad una segmentale detta sindrome di Meige (blefarospasmo associato a distonia
oromandibolare). Vanno escluse blefariti, erosioni corneali, presenza di corpi estranei.
L’uso della tossina botulinica è efficace anche se non può frenare il decorso naturale della
malattia. In genere si usano 20-30 UI di BOTOX ovvero 80-120 UI di DYSPORT nei due
occhi. Ricordiamo infine una patologia oculare caratterizzata da anomalo rovesciamento
interno del margine palpebrale inferiore (entropion spastico) dovuto a ipertonia di quella
parte del muscolo orbicolare che si trova più vicino al margine palpebrale inferiore. La
tossina botulinica a basse dosi (6 UI di BOTOX ovvero 24 UI di DYSPORT in tre siti) è
altamente efficace e può prevenire l’intervento chirurgico.
LA TOSSINA BOTULINICA NEL TRATTAMENTO DELLE IPERIDROSI. APPLICAZIONI
IN MEDICINA ESTETICA.
Dott. Raffaele Del Colle
Unità Operativa Complessa di Neurologia
AULSS n. 21 Legnago (VR)
IPERIDROSI: La sudorazione, in condizioni normali, partecipa a tre principali funzioni: la
termoregolazione, l’espressione dell’emotività e la funzione tattile-prensile, migliorando
l’aderenza della cute agli oggetti. Le ghiandole sudoripare eccrine sono ghiandole tubulari
semplici di tipo glomerulare. Sono sempre attivate da fibre nervose simpatiche a
trasmissione colinergica. L’attività sudoripara può essere studiata in Neurofisiologia con la
tecnica della Risposta Simpatico-cutanea. Si definisce come iperidrosi l’eccesso di
produzione di sudore, al di là del ruolo fisiologico. Può essere un sintomo nell’ambito di
una patologia nota (iperidrosi secondaria): obesità, menopausa, infezioni, alcoolismo
cronico, ipertiroidismo, feocromocitoma, ipoglicemia, sindrome da carcinoide, acromegalia,
linfomi, leucemie, terapia ormonale del carcinoma prostatico, mielopatie, malattie
cerebrovascolari, agenesia del corpo calloso, epilessia diencefalica, malattie psichiatriche.
L’iperidrosi idiopatica o essenziale rappresenta un problema diffuso che riguarda circa
l’1% della popolazione. Interessa principalmente il palmo delle mani, la pianta dei piedi, le
ascelle, la fronte, la regione inguinale e glutea. Spesso c’è una familiarità. La patogenesi
non è certa. Sono stati ipotizzati disordini nel controllo centrale delle strutture del Sistema
Nervoso Centrale. L’ansia e il nervosismo possono aggravare o scatenare un attacco di
sudorazione. La distribuzione e la quantità dell’ipersudorazione si possono studiare
utilizzando sostanze che cambiano colore al contatto con il sudore (alizarina rossa).
Il trattamento con tossina botulinica è molto efficace ed è oggi considerato di prima scelta.
In Italia si può utilizzare con indicazione ministeriale il BOTOX (tossina botulinica di tipo A)
nell’iperidrosi ascellare. Le iniezioni vengono effettuate per via sottocutanea dopo
delimitazione della zona da trattare con un reticolo con lato di 1-2 cm con penna
demografica.
Sia il BOTOX che il DYSPORT vengono diluiti in genere a 4-5 ml. Per le ascelle in genere
occorrono 100 UI di Botox o 500 UI di Dysport, mentre per mani e piedi sono necessarie
dosi più elevate (200-300 UI di Botox, 1000-1500 UI di Dysport). Per le mani e i piedi è
preferibile utilizzare un’anestesia locale tronculare con lidocaina o carbocaina del n.
mediano e ulnare e del nervo tibiale, poiché le iniezioni sono molto dolorose. L’anestesia
non è necessaria per le ascelle e la fronte. Gli effetti collaterali più importanti sono
l’ipostenia dei muscoli distali degli arti o dei muscoli del viso, mentre per le ascelle non vi
sono problemi in quanto si è lontani dai piani muscolari.
MEDICINA ESTETICA: Il primo utilizzo della tossina botulinica in medicina Estetica risale
al 1992 (trattamento delle rughe frontali). Da allora c’è stata una crescita esponenziale
dell’uso della tossina botulinica per finalità estetiche. In Italia esiste una confezione di
tossina botulinica creata apposta per la Medicina estetica: VISTABEX. Il farmaco è
assolutamente uguale al BOTOX ma non può essere utilizzato in regime ospedaliero
bensì deve essere acquistato direttamente dal medico. I risultati migliori si ottengono
principalmente nel trattamento del terzo superiore del volto, dove si ottiene un efficace
lifting frontale “chimico”, di aspetto naturale se correttamente eseguito e con una bassa
incidenza di complicanze. L’anamnesi deve ricercare la presenza di neuropatie periferiche
o patologie neuromuscolari che condizioneranno l’utilizzo di dosaggi inferiori di tossina
botulinica. Alcuni farmaci, quali aminoglicosidi, penicillamina, chinino, calcio-antagonisti,
possono potenziare l’effetto della tossina e non devono essere utilizzati in concomitanza.
Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’allattamento. I pazienti dovrebbero
interrompere eventuali trattamenti con aspirina, FANS o altri farmaci che interferiscano
con la coagulazione per ridurre la possibilità della formazione di piccole ecchimosi.
Attenzione infine all’allergia all’albumina (eccipiente sia del Botox che del Dysport).
Bisogna utilizzare soluzioni concentrate in modo da evitare un’eccessiva diffusione e
quindi minimizzare gli effetti collaterali. Intorno ad ogni sito d’iniezione si crea un’area di
denervazione di 2,5-3 cm. I dosaggi variano a seconda della personale esperienza del
medico, della zona trattata, del sesso del paziente ( nei soggetti di sesso maschile i
muscoli presentano una massa maggiore) e dell’attività mimica. Gli effetti della tossina
cominciano a manifestarsi 48-72 ore dopo il trattamento e hanno una durata variabile dai 3
ai 9 mesi. E’ opportuno non effettuare un trattamento successivo prima che sia visibile una
parziale ripresa della motilità delle aree trattate, per evitare un’ipotetica atrofia muscolare
legata alla prolungata denervazione. Bisogna comunque ricordare che, neanche nei
pazienti trattati per patologie neurologiche con alti dosaggi per periodi prolungati di tempo,
esami bioptici hanno evidenziato segni di atrofia o di degenerazione permanente dei
muscoli trattati. La tossina botulinica svolge anche un’influenza positiva sull’aspetto della
cute, dovuta al blocco delle ghiandole sudoripare eccrine e sebacee, innervate da fibre
nervose colinergiche e comportando quindi un miglioramento della grana tissutale nelle
zone trattate. La tecnica d’iniezione più utilizzata prevede l’impiego di siringhe da
tubercolina da 1 cc e l’introduzione verticale fino al piano periosteo dell’ago (25-30 G), che
viene poi ritirato leggermente fino al ventre muscolare. Nella regione periorbitaria è
possibile l’iniezione sottocutanea come per il trattamento dell’emispasmo. Nel terzo
superiore del volto i muscoli più trattati sono il depressore del sopracciglio, il corrugatore, il
procero, il frontale e l’orbicolare. Nelle regioni medio-facciali si trattano l’elevatore del
labbro superiore e dell’ala del naso e il grande e piccolo zigomatico. Nella regione
peribuccale vengono infiltrati il triangolare delle labbra e il mentale. Nel collo si infiltra il
platisma. La diluizione in genere, per il VISTABEX, è 50 UI /1,25 ml, con infiltrazioni di 0,1
ml (4 UI) o 0,05 ml (2 UI). Non si superano di solito 60 UI di BOTOX o 250 UI di
DYSPORT per ciascun trattamento. Complicanze: locali: dolore, edema, eritema,
ecchimosi, iperestesia, cefalea. Quest’ultima è stata descritta dopo impiego di tossina per
il trattamento delle rughe glabellari; compare in circa il 10% dei pazienti e dura sei ore
dopo il trattamento. E’ stato viceversa evidenziato, dopo trattamento con tossina botulinica
a scopo estetico, un miglioramento della sintomatologia nei pazienti affetti da cefalea
tensiva, per cui infatti il farmaco viene utilizzato anche per trattare tale patologia. Altre
complicanze comprendono perdita di espressività facciale, paralisi muscolare incompleta
con presenza di rughe residue o viceversa paralisi muscolare involontaria per diffusione
della tossina in sedi adiacenti all’infiltrazione. La ptosi della palpebra, anche se non
frequente, rappresenta la complicanza più comune, soprattutto dopo iniezione del
corrugatore, con diffusione della soluzione attraverso il setto orbitarlo fino all’elevatore
della palpebra superiore. Gli effetti collaterali sono sempre reversibili e scompaiono
appena si riformano le terminazioni nervose (in genere 3 mesi).
In figura è mostrato l’effetto del trattamento con Botox del muscolo procero.
