Cause della carenza
marziale e terapia
Giulia Cervetti
- Ferro e Emoglobina: fornisce
ossigeno alle cellule
-Ferro: costituente di diverse proteine del
metabolismo (metallo-enzimi:
citocromi, catalasi, perossidasi..);
ruolo centrale e fondamentale nel ciclo respiratorio
delle cellule muscolari
Meccanismi biologici in cui è coinvolto il ferro
Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria)
Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi)
Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases)
Risposta all’ipossia (HIF)
Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi)
Sintesi di ormoni (Triptofano ossigenasi)
Sintesi NO (NO sintasi)
Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD,
perossidasi)
Questa ampia
distribuzione del
ferro nell’organismo
spiega il largo spettro
di disturbi che possono
insorgere quando
si verifica uno stato di
carenza.
IL FERRO NELL’ORGANISMO
COMPOSTI FUNZIONALI
-emici
- emoglobina
1800 - 2800 mg
- mioglobina
300 - 600 mg
- enzimi
-non emici
6 - 10 mg
- proteine, enzimi
2 - 4 mg
composti di trasporto
- transferrina (2 atomi)
2 - 4 mg
composti di deposito
- ferritina, apoferritina, emosiderina
200 - 1200 mg
totale ~ 2300 - 4600 mg
Il Ferro viene assorbito dagli alimenti secondo 2 vie
principali
(dalla dieta)
Ferro eminico:
emoglobina, mioglobina
(10-20%)
Ferro inorganico
(80-90%)
Duodeno prossimale
ASSORBIMENTO
Riduzione del Fe3+ a
Fe2+
Assorbimento apicale
(enterocito)
Efflusso baso-laterale
ad opera di
ferroportina (FNP)
Duodeno
Legame con Haem
carrier protein (HPC-1)
Legame con Tf
circolante
Fegato (riserva)
Eritroblasti midollari
Fattori che influenzano l’assorbimento del ferro
Fattori intraluminali
Caratteristiche della mucosa enterica
Fattori legati all’organismo
Quantità del ferro dietetico
Forma del ferro dietetico
Diminuzione della superf. assorbente
Riserve di ferro
Turnover del ferro
PH gastrico
Agenti chelanti nella dieta
Alterazioni delle cell. epiteliali
Motilità intestinale
Emocromatosi ereditaria
Disordini metabolici (porfiria
cutanea tarda, atrnsferrinemia)
Quantità di ferro nell’epitelio intestinale
L’assorbimento intestinale di ferro così come il suo metabolismo intracellulare sono regolati
da meccanismi molto fini. Si instaura una sorta di processo di autoregolazione che
coinvolge:
-il trasporto del ferro dal lume intestinale all’enterocito (Epcidina). La capacità di
assorbimento del ferro varia a seconda delle necessità dell’organismo (intelligenza mucosa).
L’epcidina avrebbe due funzioni:
-limitare l’assorbimento del ferro mediante la inibizione della attività della DMT1 (proteina che trasporta il ferro2+ all’interno della cellula duodenale)
-legare la ferroportina accelerandone la degradazione (ferroprotina = proteina
deputata al trasporto di ferro dal comparto cellulare a quello extracellulare).
-il rapporto tra transferrina, recettori della transferrina e ferritina: la sintesi dei recettori
della transferrina viene up-regolata o down-regolata in funzione dei livelli
intracitoplasmatici di ferro
L’EPCIDINA
L’epcidina è l’ormone che controlla il metabolismo del Fe.
L’epcidina umana viene codificata da un gene localizzato sul cr.19 come pro-peptide.
La forma matura è un peptide di 25aa caratterizzato da 8 cisteine e 4 legami disolfuri.
Viene prodotta principalmente dagli epatociti, ed in misura minore dagli adipociti e
dai cardiomiociti.
Esercita un’attività antimicrobica in vitro e rappresenta dunque anche una molecola
dell’immunità innata.
HEPCIDIN Hepatic bactericidal protein
La concentrazione dell’epcidina decresce dal duodeno all’ileo.
Il regolatore sistemico del ferro: l’epcidina
l’epcidina
L’epcidina regola :
-l’assorbimento intestinale del Fe
-il reciclo del Fe da parte dei macrofagi
-il rilascio del Fe dai depositi epatici (interagendo sulla
ferroportina)
I livelli di epcidina vengono influenzati da:
-FERRO
-INFIAMMAZIONE
-ANEMIA/IPOSSIA
Epcidina
Disponibilità di
ferro
La sintesi di epcidina diminuisce in condizioni di anemia/ipossia.
Il ciclo della transferrina
La Fe-transferrina si lega al
recettore (TfR)
Il complesso è internalizzato
negli endosomi
Il ferro è rilasciato e trasportato
nel citosol da DMT1
Il ferro è usato per la sintesi di
enzimi e depositato nella
ferritina
L’anemia sideropenica è la forma di anemia più frequente
in tutto il mondo. L’organizzazione mondiale della sanità
stima in circa 2 miliardi i soggetti affetti nel mondo,
prevalentemente nelle aree in via di sviluppo per carenze
dietetiche o infestazioni intestinali (Beutler 2006)
Parametri per valutare il profilo
marziale
Sideremia
Ferritina
Transferrina
Recettori solubili della transferrina
Saturazione della transferrina
Ferritina e sTfR coprono l’intero spettro della
carenza di ferro:
◦ Ferritina: marker più sensibile e specifico della
riduzione dei depositi
◦ sTfR: marker più sensibile di eritropoiesi
ferrocarenziale
Ferritina
Marker affidabile e specifico dei depositi di ferro
FRT <20 mcg/L STATO DI CARENZA MARZIALE (no falsi negativi)
FRT >340 mcg/l stato di accumulo marziale .. .. Ma
Falsi positivi:
Stati flogistici (FRT è proteina “di fase acuta”)
NEOPLASIE (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche)
CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari)
EMOLISI
Recettore solubile della transferrina
Forma troncata del recettore presente sulle
cellule
Concentrazione sierica proporzionale alla
quantità totale di TfR presenti sulle cellule
Membrana dei precursori eritroidi: 80% dei TfR
Bassi livelli nei casi di ipoplasia eritroide
Alti livelli nei casi di iperplasia
Alti livelli in caso di deficit di ferro
(eritropoiesi ferrocarenziale)
Diversi stadi della carenza marziale
Fe deposito
Fe trasporto
Fe eritrocitario
Sintomi della carenza marziale
Una carenza di ferro può manifestarsi in maniera variabile. La difficoltà del
riconoscimento della carenza di ferro consiste nel fatto che la maggior parte dei suoi
disturbi sono aspecifici, cioè possono comparire anche in altre malattie.
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Stanchezza
Riduzione MAO: disturbi della concentrazioni, irritabilità, disturbi
psichici (depressione)
Caduta del capelli, alterazioni ungueali
Anemia
Glossite, stomatite angolare
Atrofia gastrica
Plummer Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite)
Menorragia (causa e conseguenza)
Pica
Ridotta tolleranza all’esercizio
Disturbi neurologici (parestesie)
Compromissione della regolazione del calore (scarsa tolleranza al freddo;
il ferro sembra essere coinvolto nei meccanismi della regolazione del
calore)
Sindrome delle gambe senza riposo («Restless Legs Syndrome»). In base a
dati molto recenti esiste una relazione tra disponibilità di ferro e
sindrome delle gambe senza riposo.
LE CAUSE DELLA CARENZA (assoluta) MARZIALE
• scarso apporto alimentare (alcune sono
fisiologiche, come l’aumentato fabbisogno di ferro
nell’infanzia, gravidanza..)
• deficit di assorbimento
• perdite ematiche acute o, più spesso, croniche
Cause:
Meno frequenti e quindi di difficile diagnosi :
- la sideropenia in caso di emolisi intravascolare (ad es. nella
emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle
emazie su valvole cardiache anomale),
- la sideropenia relativa che si instaura nel corso di trattamento con
eritropoietina. In questi casi l’eritropoiesi stimolata dall’ormone può
divenire ferro carente, in quanto il ferro mobilizzabile dai depositi è
insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough et al
2010) (la sideropenia che si sviluppa in pazienti con insufficienza
renale cronica a seguito di terapia con eritropoietina ricombinante ne
è un esempio tipico).
- la sideropenia sovrapposta alla anemia delle malattie infiammatorie
croniche, in cui il ferro è presente, ma sequestrato nei macrofagi.
LE CAUSE DELLA CARENZA MARZIALE
Scarso apporto alimentare
Nei bambini nei quali l’accrescimento corporeo, e in
particolare delle masse muscolari, comporta un aumentato
fabbisogno difficilmente compensato dall’apporto alimentare
-dieta lattea prolungata favorisce sviluppo di stati
ferrocarenziali
Negli adulti si ha in soggetti a dieta vegetariana o casi di
malnutrizione
In realtà la carenza dietetica è più frequentemente
identificabile come concausa in associazione a perdite
croniche
LE CAUSE DELLA CARENZA MARZIALE
Malassorbimento
Il deficit isolato di assorbimento del Fe è estremamente raro
nella specie umana.
Gastrite atrofica, infezione cronica da Helicobacter pylori
(Hershko and Ronson, 2009)
Pazienti con gastroresezione, o con estese resezioni digiuno ileali sviluppano uno stato carenziale come conseguenza
della riduzione della superficie intestinale utile
all’assorbimento del metallo.
Stati di ipocloridria/acloridria possono ridurre la capacità di
assorbimento del ferro presente nei cibi, come nella ptosi e
ipotonia gastrica che alterano il chimismo gastrico.
L’acido ascorbico e i citrati riducono il ferro nella forma di
ione Ferroso, ne facilitano l’assorbimento
Carenza di ferro
Celiachia
Può essere l’unico segno di malattia
e determinare anemia, astenia,
perdita di capelli alterazione del
trofismo della cute
Sempre più
frequentemente ….
Malassorbimento post-chirurgia:
-chirurgia bariatrica
TECNICHE CHIRURGICHE
RESTRITTIVE
Bendaggio gastrico
regolabile
Gastroplastica verticale
Minori complicanze
CON RIDUZIONE
DELL’ ASSORBIMENTO
Bypass gastrico
Diversione biliopancreatica
Maggiori complicanze
Perdita......
La causa di gran lunga più frequente di carenza marziale è la
perdita cronica:
-donne in età fertile:
• il flusso mestruale , comporta una perdita di circa 20 mg di Fe
ogni mese
• gravidanza
-perdite gastroenteriche (specie negli anziani e donne in età post
menopausale)
• emorroidi
• ulcera peptica
• ernia iatale
• anomalie vascolari acquisite (angiodisplasia del colon o tenue)
• diverticoli (in particolare diverticolo di Meckel)
• carcinoma colon e gastrico
• colite ulcerosa e morbo di Crohn possono associarsi a carenza di
Fe per sanguinamento protratto
• abuso di antinfiammatori non steroidei
Perdita......
Recentemente è stata segnalata l’importanza della corsa prolungata
nella genesi di sanguinamento occulto gastroenterico , con
conseguente anemia ferro priva.
Altre fonti di sanguinamento cronico possono riscontrarsi in corso
di:
Patologia respiratoria ( emosiderosi polmonare idiopatica)
emottisi periodica o deglutizione di piccole quantità di sangue.
Patologia renale : infiammazione croniche del parenchima renale,
neoplasie renali, uroterali o vescicali
ematuria microscopica o
macroscopica
Emoglobinuria parossistica notturna e stati di emolisi cronica
(conseguenti a protesi cardiache) possono comportare
emosiderinuria perpetua con conseguente sviluppo di sideropenia
Donatori di sangue
Soggetti sottoposti a salasso terapia
QUADRI CLINICI ASSOCIATI a IPOSIDEREMIA
Anemia dei disordini cronici (ACD)
L’anemia dei disordini cronici o anemia dell’infiammazione si associa a infezioni
croniche, patologie autoimmuni, neoplasie, morbo di Hodgkin, insufficienza renale
cronica. E’ una forma di anemia molto comune in pazienti ospedalizzati o in soggetti
anziani.
La patogenesi è multifattoriale e include: ridotta increzione di eritropoietina,
parziale soppressione dell’ eritropoiesi per effetto di citochine infiammatorie
(soprattutto IL-1beta e TNF-alfa), lieve emolisi e sequestro macrofagico del ferro
(“sideropessi”) per eccessiva produzione di epcidina (Weiss and Goodnough, 2005).
La sintesi di epcidina è infatti attivata
dall’eccesso di IL-6 che caratterizza
queste condizioni. Per queste ragioni
l’ACD è considerata una forma di
maldistribuzione del ferro, in
quanto i livelli di ferro totale sono
normali, ma c’è accumulo nei
macrofagi e carenza a livello
circolatorio e midollare
ANEMIE EREDITARIE CORRELATE
AL METABOLISMO DEL FERRO
Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA)
L’ iron-refractory iron deficiency anemia è una condizione
caratterizzata di recente. Si tratta di un’anemia ereditaria recessiva
simile all’anemia sideropenica, ma caratterizzata da incapacità di
assorbire il ferro per eccessiva produzione dell’ormone
regolatore epcidina. L’anemia non risponde al ferro orale e
risponde solo parzialmente al ferro parenterale, che viene
sequestrato nei macrofagi: di qui il nome “refrattaria”.
E’ forse la più frequente anemia microcitica da alterazione genetica
del metabolismo del ferro.
ANEMIE EREDITARIE CORRELATE
AL METABOLISMO DEL FERRO
IRIDA è causata da mutazioni diverse inattivanti il gene TMPRSS6 sul
cromosoma 22, il gene che codifica per matriptasi-2, una proteasi con serina
nel sito attivo, che funge da inibitore di epcidina.
L’eccesso di epcidina, promuovendo la degradazione di ferroportina
(Nemeth et al, 2004), blocca il rilascio di ferro al plasma e dà luogo ad anemia
ipocromico-microcitica con saturazione della transferrina estremamente
ridotta e con ferritina normale/elevata (Finberg, 2009).
L’epcidina dosata sul siero o sulle urine di questi pazienti è aumentata in
senso assoluto o relativo, considerando che l'espressione di epcidina viene
normalmente soppressa nel corso di sideropenia (Ganz et al, 2008). I casi
riportati in letteratura sono in genere di età pediatrica, ma, nonostante la
sideropenia, mostrano crescita e sviluppo psico-fisico normali.
La diagnosi richiede la dimostrazione di anemia microcitico-ipocromica sin dai
primi mesi di vita e l’esclusione di condizioni infiammatorie. Richiede inoltre
la dimostrazione dell’aumento dei livelli di epcidina e la sequenza nucleotidica
del gene TMPRSS6 per la ricerca delle mutazioni causali.
Nell’infanzia e adolescenza sono necessarie periodiche infusioni di ferro per via
parenterale (Finberg, 2009). In età adulta, riducendosi il fabbisogno, l’anemia
si corregge, almeno parzialmente, ma MCV, MCH, sideremia e saturazione
della transferrina restano ridotti.
INDAGINE EUROPEA SU 1730 PAZIENTI ONCOLOGICI
• La carenza di ferro è sotto-diagnosticata e la terapia
marziale sotto-utilizzata
• Il 74% dei pazienti oncologici è anemico, solo al 31%
viene prescritto ferro.
• Fra quelli che fanno EPO solo nel 30% dei casi viene
associato il ferro...
E’ fondamentale la diagnosi causale, sia
perché se la causa non è riconosciuta e trattata
l’anemia può recidivare, sia perché la causa che
determina l’anemia può essere più importante
dell’anemia stessa (es. neoplasia intestinale o
altra causa di sanguinamento occulto).
Poiché l’anemia è spesso dovuta a
sanguinamento gastrointestinale, la ricerca del
sangue occulto nelle feci si esegue di routine
negli individui che non hanno un aumentato
fabbisogno e che presentano un’anemia
protratta.
Nella pratica clinica
Sideropenia e/o anemia sideropenica
Donna in età fertile
Donna non età fertile o sesso maschile
Dieta?
Vegetariana..
Accertamenti
ginecologici
Dieta?
Vegetariana..
Malassorbimento?:
Celiachia?:Ac
antitransglutaminasi,
anti-endomisio
Perdita ?
RSO, markers ETP
Indagini Endoscopiche
Studio con endocapsula (solo
se RSO pos)
Scintigrafia emazie marcate
(solo se RSO pos)
Malassorbimento:
Celiachia?:Ac
antitransglutaminasi,
anti-endomisio
EPN?
Citofluorimetria su sangue periferico ricerca
clone EPN:CD45, CD33, CD14,CD66b, CD157,
CD55, CD59
TERAPIA MARZIALE ORALE:
-Ferrograd : Solfato Ferroso 525 mg (pari a 105 mg di Fe2+): 1 cp al giorno 30
minuti prima di colazione per 6 mesi
- Ferrograd C: Solfato ferroso essiccato (pari a mg 105 di ferro elementare)
329.7 mg + Acido ascorbico granulato 90% (pari a mg 500 di acido ascorbico)
555.56 mg : 1 cp al giorno 30 minuti prima di colazione per 6 mesi
-Ferrograd Folic: Solfato ferroso essiccato (pari a mg105 di ferro elementare)
329,7 mg + Acido ascorbico granulato 90% (pari a mg 500 di acido ascorbico)
555,56 mg + Acido folico 350 mcg : 1 cp al giorno 30 minuti prima di colazione
per 6 mesi
-Sideral Forte: Ferro liposomiale® 30 mg + Vitamina C 70 mg: 1 cp al giorno
anche con i pasti per 6 mesi
-Sideral: Ferro liposomiale® 14 mg + Vitamina C 60 mg: 1 cp al giorno anche
con i pasti per 6 mesi
-Ferromas: Ferro chelato 30 mg + Vitamina C 80 mg + Acido Folico 400 mcg: 1
cp al giorno per 6 mesi anche con i pasti
-TECNOFER 30: Ferro chelato 30 mg: 1 cp al giorno per 6 mesi
-Folisid forte: Ferro pirofosfato micro incapsulato (SunActive Fe) 30 mg
+Vitaminca C 120 mg +Rame 1,5 mg +acido folico 400 mcg anche con i pasti
-Ferrofast: Ferro pirofosfato in liposomi 30 mg : 1 cp al giorno per sei mesi
anche con i pasti
-Tardyfer: Compressa a rilascio prolungato contiene 256,3 mg di solfato
ferroso 1.5 H2O (equivalente a 80 mg Fe2+): 1 cp al giorno per sei mesi anche
con i pasti
IMPORTANTE!!!!!!
La terapia marziale orale nelle
anemie sideropeniche deve
essere protratta per almeno 6
mesi, fino al ripristino delle riserve
per evitare recidive.
Terapia marziale orale
Limiti…
• Scarsa tollerabilità
• Gastralgia, nausea, stipsi
• Basso assorbimento e biodisponibilità (10-20%)
• Interferisce con l’assorbimento di altri nutrienti (fibre, calcio)
• Colorazione feci e mucose
Tutto ciò porta a un abbandono frequente della terapia
TERAPIA MARZIALE EV:
Ferlixit (ferro gluconato): ferro trivalente 62,5 mg: 2 fl in 250 cc SF per
2-3 volte alla settimana
Dose totale fiale: (Hb norm. g 16 - g... Hb paz) x 225 / 62.5 mg ( Fe pro
fiala)
Ferinject: carbossi maltosio ferrico: La dose cumulativa per il ripristino
dei valori di ferro con l’aiuto di Ferinject è determinata sulla base del
peso corporeo e del livello di emoglobina (Hb) del paziente e non
deve essere superata. Per determinare la dose di ferro cumulativa,
utilizzare la tabella seguente:
ONCOEMATOLOGIA
Giordano
Anemia
refrattaria,
MDS
24
Sideral Forte
+EPO vs Fe
i.v.+EPO
Abstract
Giordano
Anemia
refrattaria,
MDS
86
Sideral Forte +
EPO vs Sideral
Forte + EPO
Biosimilare
Abstract, da pubblicare su rivista
Giordano
MDS con
anemia
lieve
14
Sideral Forte vs
Fe solfato
Abstract
Giordano
Anemia
infiamm. in
giovani
donne
21
Sideral Forte vs
Fe solfato
Abstract
Giordano
Anemia
refrattaria
MDS
101
Sideral Forte +
EPO alfa vs EPO
alfa Biosimilare vs
EPO zeta
Biosimilare
Abstract
Giordano
Anemia
refrattaria,
MDS
44
Sideral Forte
+EPO vs Fe
i.v.+EPO
(Farmacoecono
mia)
Da pubblicare su rivista
ONCOLOGIA
Mafodda
Tumori solidi
72
Sideral Forte + EPO
alfa
Abstract (
AIOM/ESMO)
Mafodda
Tumori solidi
64
Sideral Forte +
2° multidisciplinar
Darbepoietina alfa vs course Sideral –
i.v.
stesura in corso
BARNI
Tumori solidi
80
Sideral Forte (no
EPO)
Iniziato a novembre
2013
