Interazioni tra farmaci

Interazioni tra farmaci:
aspetti generali
Dr.ssa Maria Rosa Fogliano
Direttore Farmacia Ospedale di Biella
Biella, 12 – 19 novembre 2015 Collegio IPASVI
Uno studio ha evidenziato che 263 medici, specialisti in
diversi campi, riconosceva solo il 53 % delle interazioni
moderate e gravi tra farmaci, e solo il 54% di quelle
potenzialmente fatali
Glassman P, Simon B, Belperio P, et al: Improving recognition of drug
interactions: benefits and barriers to using automated drug alerts. Medical Care.
2002; 40:1161–1171.
Le dimensioni del problema
 Sinborg (1976) e Tinawi (1992): l’incidenza di prescrizioni a rischio di interazioni
varia tra il 4 e il 5% negli ospedalizzati, anche se la maggior parte di queste non si
manifesta clinicamente o non viene riconosciuta dal medico.
 Jankel & Fitterman (1993): revisione degli studi che valutavano l’incidenza di
ricoveri in ospedale in seguito ad interazioni tra farmaci. Tra gli studi considerati, 9
riportavano le interazioni tra farmaci come causa di ricovero ospedaliero con un
range compreso tra lo 0 e il 2,8%.
 studio, Linnarsson (1993): valutando l’incidenza delle interazioni tra farmaci in
comunità, su un totale di circa 55.000 prescrizioni farmacologiche, aveva identificato
1.074 casi di potenziali interazioni tra farmaci, pari al 2% di tutte le prescrizioni, ad
una incidenza del 12% tra tutti i pazienti a rischio (ovvero coloro che assumevano
almeno 2 o più farmaci) e al 22% dei soggetti di 65 o più anni.
Nel 6-30 % degli anziani non ospedalizzati
Il 5,3% dei ricoveri da DDI
Il 3-20% delle DDI è clinicamente rilevante
INTERAZIONE TRA FARMACI
(Drug-Drug Interaction – DDI)
MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA
DELL’AZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA
CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI
Non è necessario che i farmaci vengano somministrati
insieme, in quanto alcuni farmaci sono in grado di
condizionare la risposta ad un farmaco assunto
successivamente
I fattori di rischio
Fattori correlati al paziente
 Età avanzata (o molto giovane)
 Sesso
 Fattori genetici (polimorfismi, deficit enzimatici): iper-reattività (es. apnea
da succinilcolina) e idiosincrasia (es. anemia emolitica da deficit G6PD)
 Insufficienza d’organo (rene, fegato, cuore)
 Multimorbilità (patologie croniche, condizioni metaboliche o endocrine a
rischio)
 Politerapia o esposizione a prescrizione inappropriata
 Automedicazione, fitoterapici, integratori alimentari, alimenti (es. latte,
succo di pompelmo), alcool
 Modificazioni fisiologiche o fisiopatologiche (es. da invecchiamento)
 Fragilità
Fattori correlati al medico e alla gestione della cura
 Frammentazione delle cure (più medici prescrittori, acquisto diretto da
parte del paziente in farmacia)
 Inadeguato training e capacità di riconoscere un’interazione da parte del
medico curante
 Programma informatico di supporto (avvisa troppo oppure troppo poco)
I fattori di rischio
Fattori correlati al farmaco
 Basso indice terapeutico e tossicità dose-correlata (es. digossina,
ipoglicemizzanti orali, warfarin, antiaritmici, teofillina, litio)
 Metabolismo dose-dipendente (fenitoina)
 Farmaci che influenzano le funzioni vitali (es. antidiabetici, anticoagulanti,
oppioidi, antiaritmici)
 Inibitori e induttori degli enzimi metabolizzanti
 Nuovi farmaci
 TERAPIE DUPLICATE:
 farmaci che provocano nefrotossicità, disturbi elettrolitici, ipotensione,
ritenzione idrica, bradicardia (es. ACE-I, diuretici, FANS, digossina)
 farmaci con effetto sedativo (es. barbiturici, oppioidi, BDZ)
 farmaci con effetto anticolinergico (es. antipsicotici, alcuni antiaritmici,
alcuni antidepressivi triciclici)
 farmaci che provocano un inadeguato controllo di malattie metaboliche
(es. antidiabetici, corticosteroidi, antibiotici)
 farmaci che possono indurre anemia o sanguinamenti (es. FANS,
anticoagulanti, corticosteroidi)
Cosa comporta l’interazione tra farmaci
CONSEGUENZE POSITIVE
Spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione
per ottenere:
- un effetto terapeutico più intenso o di maggiore durata
- una riduzione di dose e quindi di tossicità (antitumorali)
- Un ritardo nello sviluppo di resistenza (antiinfettivi)
Esempi di farmaci comunemente utilizzati in associazione
a scopo terapeutico
Cosa comporta l’interazione tra farmaci
CONSEGUENZE NEGATIVE
- riduzione dell’efficacia terapeutica
- aumento della tossicità
Quando l’assunzione di 2 o + farmaci induce una reazione
imprevedibile e dannosa per la salute del paziente si parla di
REAZIONE AVVERSA
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
(Lancet 2000, 356:1255-9)
Caratteristiche
Tipo A
(Augmented)
Correlate alla dose
Collegate al mecc. d’azione
Comuni
Prevedibili
Bassa mortalità
Scoperte prima della
commercializzazione
Tipo B
(Bizarre)
Non correlate alla dose
Non collegate al mecc. d’azione
Non comuni
Imprevedibili
Alta mortalità
Scoperte dopo la
commercializzazione
Esempi
Trattamento
Sindrome seroton.
da SSRI
Effetti anticolinergici
da triciclici
Dispepsia da FANS
Cefalea da nitroderivati
Ridurre la dose o
sospendere il farmaco
Shock anafilattico da
penicillina
Ipertermia maligna
da anestetici
Stevens-Johnson da
lamotrigina
Sospendere il farmaco
ed evitarlo in futuro
continua
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
(Lancet 2000, 356:1255-9)
segue
Caratteristiche
Tipo C
(Chronic)
Correlate alla dose
e al tempo di
somministrazione
Correlate alla dose
cumulativa del farmaco
Non comuni
Tipo D
(Delayed)
Ritardate
In genere correlate alla
dose
Si manifestano dopo un
tempo più o meno
prolungato dalla
sospensione del farmaco
Non comuni
Esempi
Trattamento
Soppressione
dell’asse
ipotalamo-ipofisisurrene da steroidi
Ridurre la dose o
sospendere
gradualmente
Carcinogenesi
Teratogenesi
Discinesia tardiva
Spesso non esiste
trattamento
continua
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
(Lancet 2000, 356:1255-9)
segue
Caratteristiche
Tipo E
(End of use)
Tipo F
(Failure)
Esempi
Trattamento
Da sospensione
Si manifestano subito dopo la
sospensione del farmaco
Non comuni
Sindrome da
sospensione da
steroidi od oppioidi
Risomministrare il
farmaco e sospenderlo
gradualmente
Inaspettato insuccesso
terapeutico
Correlate alla dose
Spesso causate da
interazioni tra farmaci
Comuni
Inefficacia dei CO
quando usati con
induttori enzimatici
(es. rifampicina)
Aumento del dosaggio,
considerare i farmaci
concomitanti
•Quinto incontro di lavoro dello studio REACT – Registro Eventi Avversi Cutanei. Regione Lombardia (3 crediti anno 2013) – Milano, 31/05/2013.
Concentrazioni plasmatiche del farmaco
Interazione tra farmaci e risposta terapeutica
Potenziale tossicità
Regime B
Regime A
Successo terapeutico
Fallimento terapeutico
Tempo
INTERAZIONE TRA FARMACI
VOLUTA
INDESIDERATA
Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE
Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci
Rilevanza Clinica
Se necessari
Aggiustamento della posologia
Altro intervento medico
Poche interazioni sono così
importanti da avere un
significato clinico
Variabili che possono influenzare
le interazioni tra farmaci
• Velocità del metabolismo
• Presenza di una patologia concomitante
• Dieta del paziente
• Età o razza del paziente
• Dosaggio del/i farmaco/i (posologia, compliance, durata)
Interazioni farmacodinamiche
gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla
presenza al sito d’azione di un altro farmaco
La farmacodinamica
E’ CIO’ CHE IL FARMACO FA
ALL’ORGANISMO
Interazioni farmacocinetiche
possono influenzare i processi con cui i farmaci
sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed
eliminati (ADME)
La farmacocinetica
E’ CIO’ CHE L’ORGANISMO
FA AL FARMACO
Effetto additivo e di sommazione
Principalmente da interazioni farmacodinamiche
Il risultato dell’azione di due farmaci è una risposta
farmacologica pari alla somma algebrica delle risposte
Individuali
ADDITIVO: stesso meccanismo d’azione (es. aspirina +
fenacetina)
SOMMAZIONE: diverso meccanismo d’azione (es. aspirina +
codeina)
Sinergismo
Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche
I due farmaci producono un effetto farmacologico
qualitativamente simile, ma sono in grado di influire
l’uno sull’altro in modo tale che ognuno amplifica
l’azione dell’altro
Potenziamento
Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche
I due farmaci possiedono un’attività qualitativamente
differente. Solo uno dei due farmaci esercita
l’effetto, il secondo potenzia l’azione del primo
(es. caffeina + propifenazone)
Antagonismo
Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche
Comporta la riduzione o la scomparsa
dell’effetto terapeutico di uno o più farmaci
Antagonismo fisiologico: due agonisti agiscono su siti recettoriali diversi e
producono effetti contrapposti sulla stessa funzione fisiologica (vasodilatazione
da istamina e vasocostrizione da noradrenalina)
Antagonismo farmacologico: interferenza nella formazione del complesso
agonista-recettore da parte dell’antagonista (morfina/naloxone)
Antagonismo farmacocinetico: il farmaco riduce indirettamente la
concentrazione di un altro farmaco nel sito d’azione, modificandone i parametri
farmacocinetici (ADME)
Antagonismo chimico: reazione tra agonista ed antagonista che si
conclude in un prodotto inattivo (tetracicline+antiacidi con cationi bi-tri-valenti)
Esempi di interazioni farmacodinamiche (I)
FARMACI
• -antagonisti +
nitroglicerina
COMMENTI
Gli antagonisti -adrenergici controllano
la tachicardia evocata dai nitroderivati e
ne potenziano l’azione di risparmio sul
consumo cardiaco di O2
• Associazioni di farmaci
antiblastici
Riduzione della tossicità e
complementarietà dell’azione citotossica
• Diuretici risparmiatori di K+
Diuretici dell’ansa o tiazidici
e congeneri
• L-Dopa + carbidopa + inibitore
COMT
Controllo della potassiemia
Aumento della disponibilità centrale di
dopamina
Interazioni farmacocinetiche:
Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione
“RECETTORI”
Legato
Libero
Riserva
tessutale
Libero
Legato
Circolazione sistemica
Assorbimento
Farmaco libero
Farmaco legato
Metaboliti
Biotrasformazione
Escrezione
Interazioni con ASSORBIMENTO
Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale
Formazione di complessi
Cambiamento della motilità gastrointestinale (cibo riduce;
stress aumenta; anticolinergici riducono)
•La presenza o meno di cibo condiziona la rapidità e l’entità
dell’assorbimento gastrico-intestinale
•Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a
contatto con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda
l’assorbimento
•In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana
dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo.
•La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i
fenomeni irritativi alle mucose.
Per somministrazione prima dei pasti si intende:
da 30 a 0 minuti prima del pasto
Per somministrazione dopo i pasti si intende:
entro 30 minuti dopo il pasto
Per somministrazione lontano dai pasti si intende:
3-4 ore prima o dopo il pasto
Esempi di interazioni negative
nell’assorbimento dei farmaci
Assorbimento diminuito e/o rallentato
Scarso assorbimento dei bifosfonati con il cibo
MEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE
FIVE SESSIONS
Laitinen K et al, Bone, 27 (2):293-296, 2000
Interazioni con TRASPORTO
• Le proteine di trasporto sono delle proteine multifunzionali
• Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse
sostanze (glucidi, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, ormoni)
• Intervengono nel processo farmacocinetico
Giacomini KM, et al. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005
HUMAN DRUG TRANSPORTERS
Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: 260-77, 2005
• riduce
ASSORBIMENTO GI
• riduce
DISTRIBUZIONE
• aumenta
ELIMINAZIONE
Intestino
GLICOPROTEINA-P e
FARMACOCINETICA
Spazio
intravascolare
Spazio
Interstiziale
Glycoproteina-P e interazioni di induzione-inibizione
Inibitori: amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo,
claritromicina; Induttori: rifampicina, carbamazepina, fenitoina
Dabigatran etexilato + inibitori: > concentrazione dabigatran (rischio
sanguinamento)
Dabigatran etexilato + induttori: < concentrazione dabigatran (rischio di
trombosi)
Interazioni SPIAZZAMENTO
• Elevato legame con le
proteine plasmatiche
• Basso IT
• Bassa clearance
sistemica
•Basso volume
apparente distribuzione
Examples of clinically significant drug interactions which have been
attributed to plasma protein binding displacement
Drug of interest
Warfarin
Displacing drug
Methotrexate
Phenylbutazone
Clofibrate
Chloral hydrate
Sulphamethoxazole
Sulphinpyrazone
Sulphonamides
Phenylbutazone
Salicylates
Sulphaphenazole
Dicoumarol
Salicylate
Phenytoin
Valproate
Tolbutamide
Chlorpropamide
Interazioni con METABOLISMO
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza
dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450
responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci
correntemente a disposizione
L’inibizione enzimatica in genere coinvolge
la competizione di un altro farmaco
per lo stesso sito di legame dell’enzima
L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco
è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica,
aumentando così la capacità di metabolizzazione
dell’enzima
Interazioni con METABOLISMO
Percentuale di farmaci metabolizzati dai
principali enzimi del Citocromo P450
CYP1A2
CYP2C
3%
CYP2E1
3%
15%
55%
24%
CYP2D6
CYP3A
Esempi di inibizione
metabolica di rilievo clinico
FARMACO
FARMACO INTERAGENTE
CONSEGUENZE POSSIBILI
Antiepilettici
Fenitoina
Isoniazide
Verapamil
Rischio di tossicità
Carbamazepina
Fenobarbitale
Warfarina
del farmaco anticonvulsivo
Valproato
Cimetidina
Rischio di emorragie
Eritromicina
Antimicotici azolici
Chinidina
Cisapride
Claritromicina
Rischio di tachiaritmia ventricolari
Eritromicina
(torsione di punta)
Antimicotici azolici
Inibitori selettivi della
ricaptazione della serotonina
(SSRI)
Altri farmaci che potenziano la
trasmissione serotoninergica
Clomipramina
Destrometorfano
Meperidina
Tramadolo, ….altri
Inibitori delle MAO
Rischio di sindrome serotoninergica
con gli inibitori classici; meno frequente
ma osservata anche con moclobemide
Inibitori delle MAO
Rischio di sindrome serotoninergica
Farmaci e succo di pompelmo (inibizione CYP3A4)
Classe
Farmaci
Possibili ADR
Ansiolitici
Buspirone, diazepam
midazolam,triazolam
Riduzione capacità psicomotorie,
aumento sedazione
Antiaritmici
Amiodarone, chinidina Aritmie
Antidepressivi
Clomipramina
Sonnolenza, depressione resp.
Antiepilettici
Carbamazepina
Sonnolenza, atassia, nausea
Antistaminici
Terfenadina
Aritmie, prolungamento Q-T
Calcioantagonisti
Amlodipina, felodipina
nifedipina, nimodipina
Tachicardia, ipotensione
Farmaci e succo di pompelmo (inibizione CYP3A4)
Classe
Farmaci
Possibili ADR
Statine
Atorvastatina, lovastatina Miopatia, cefalea,
Pravastatina, simvastatina rabdomiolisi
Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus
Epatotossicità,
nefrotossicità, aumento
immunosoppressione
Inibitori delle proteasi Sequinavir
Cefalea, affaticamento
Inibizione del CYP3A4 intestinale per 24-72 ore
Polimorfismo genetico (variabilità individuale)
Esempi di induzione
enzimatica di rilievo clinico
FARMACO
FARMACO INTERAGENTE
CONSEGUENZE POSSIBILI
Anticoagulanti
orali
Aminoglutetimide
Anticoagulazione ridotta:
Barbiturici
Carbamazepina
Fenitoina
Glutetimide
Se la dose di anticoagulante viene aumentata per
compensare la ridotta azione anticoagulante,
si corre il rischio opposto qualora si interrompa la
somministrazione dell’induttore senza correggere
la dose di anticoagulante
Rifampicina
Ciclosporina
Carbamazepina
Fenitoina
Diminuita immunosoppressione,
con aumentato rischio di rigetto
Fenobarbitale
Rifampicina
dell’organo trapiantato
Fenitoina
Rifampicina
Ridotta protezione anticonvulsiva
Digossina
Fenilbutazone
Diminuito effetto del digitalico
Contraccettivi
orali
Antibiotici a largo spettro
Contraccezzione a rischio,
Griseofulvina
perdite intermestuali,
Fenitoina
casi di gravidanza
Carbamazepina
Rifampicina
Modificato da A Corsini, R Fumagalli, “La farmacoterapia 2002” S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia
IPERICO
(Hypericum perforatum)
Principale meccanismo d’interazione: induzione
CYP3A4
immunosoppressori
Induzione CYP3A4:  Livelli
ematici
warfarin
Induzione CYP2C9: 
Efficacia
Iperico
antivirali
Induzione CYP3A4:  Livelli ematici
antitumorali
Induzione enzimatica:  livelli
ematici
digossina
Induzione enzimatica:  AUC, 
Cmax
contraccettivi
Induzione CYP3A4 e  espressione glic.
P :  livelli ematici
antidepressivi
Inibizione ricaptazione serotonina:
SINDROME SEROTONINERGICA
Principali interazioni con iperico
Interazioni con ESCREZIONE
1. Dovute ad interferenza con l’escrezione sui processi di:
filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare passivo,
secrezione attiva
2. Sebbene siano relativamente pochi i farmaci escreti
principalmente a livello renale, le DDI sono clinicamente
rilevanti per quelli con basso indice terapeutico (es.
digossina, litio, aminoglicosidi)
Aminoglicosidi-aminoglisidi/digossina
Metotrexate (alte dosi)-FANS
Esempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaci