Concetti Generali
Stato di salute: integrita’ delle funzioni omeostatiche e di
adattamento.
Concetto di malattia: alterazione dell’omeostasi intesa come
l’insieme dei meccanismi messi in atto per mantenere a livello
ottimale le funzioni espletate dalle cellule.
L’adattamento e’ la capacita’ delle cellule di modulare alcune
loro funzioni sotto l’influenza di vari stimoli determinando un
nuovo equilibrio (ad es. l’ipertrofia muscolare). Gli
adattamenti sono risposte reversibili a stress fisiologici gravi
(maggiore lavoro muscolare) o a stimoli patologici che
inducono nuovi equilibri che consentono alla cellula di
sopravvivere.
Esempi di risposte adattative sono: l’ipertrofia, l’iperplasia,
l’atrofia, la metaplasia
Stadi della risposta cellulare a stimoli dannosi
Se i limiti adattativi vengono superati si produce un danno
cellulare che puo’ essere:
1 - Prima fase REVERSIBILE
le alterazioni morfo-funzionali
possono ancora regredire alla
rimozione dello stimolo:
- deplezione delle riserve energetiche
- rigonfiamento cellulare per
alterazioni nell’equilibrio idroelettrolitico
2 – Seconda fase IRREVERSIBILE
esita nella morte cellulare.
Cause di danno cellulare
1) Carenza di ossigeno
Le cause di ipossia includono:
•
un ridotto apporto di ossigeno per riduzione del flusso
sanguigno (ischemia)
•
una inadeguata ossigenazione
insufficienza cardiorespiratoria
•
una ridotta capacita’ di trasporto ematico dell’ossigeno come
nei casi di anemia e intossicazione da monossido di carbonio
•
perdite ematiche gravi.
conseguente
ad
una
2) Agenti fisici: comprendono a) i traumi meccanici, b) le
temperature estreme, c) le improvvise variazioni di pressione
atmosferica, d) le radiazioni, e) lo shock elettrico.
3) Agenti chimici e farmaci: a) inquinanti ambientali di varia
natura, b) alcool, c) farmaci, d) veleni, e) sostanze chimiche
abitualmente presenti nell’organismo come il glucosio, il sale,
l’ossigeno.
4) Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti.
5)Reazioni immunologiche: quando le reazioni immunologiche
sono rivolte ad antigeni endogeni generando varie malattie
autoimmuni
6) Alterazioni genetiche:a) malattie ereditarie o genetiche, b)
malattie congenite non ereditarie.
7) Squilibri nutrizionali: a) deficit proteico-calorico, b) deficit di
vitamine, c) eccessi nutrizionali (obesita’, iperlipidemie).
Meccanismi di danno cellulare
La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del
danno, dalla sua durata, dalla sua gravita’ (danno reversibile,
irreversibile, morte).
Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di
cellula, dal suo stato, dalle sue capacita di adattamento
(muscolo scheletrico vs muscolo cardiaco).
Il danno cellulare e’ il risultato di diversi meccanismi biochimici
che agiscono sulle varie componenti cellulari.
Principali meccanismi di danno cellulare
e relativi effetti a livello biochimico e funzionale
1) Deplezione di ATP
l’ATP viene prodotto attraverso due vie: la principale e’ la
fosforilazione ossidativa dell’adenosina difosfato, una reazione che
porta alla riduzione dell’ossigeno attraverso il sistema di trasporto
mitocondriale degli elettroni, la seconda via e’ quella glicolitica che
consente di generare ATP in assenza di ossigeno a partire dal
glucosio.
L’ATP e’ componente fondamentale in tutti i processi di sintesi e
degradazione all’interno della cellula: trasporto di membrana (pompa
del sodio ATP-dipendente, pompa del calcio), sintesi proteica
(deplezione di ATP----> riduzione della sintesi proteica intracellulare),
lipogenesi, turnover fosfolipidico.
La deplezione di ATP spesso e’ conseguenza del danno ipossico e
chimico (tossico).
Conseguenze della riduzione dell’ATP
2) Danno mitocondriale
I mitocondri sono strutture cellulari deputate a fornire
l’energia alla cellula sottoforma di ATP. Possono essere
danneggiati dall’aumento del calcio citoplasmatico, dalle
specie reattive dell’ossigeno, dalla carenza di ossigeno,
praticamente sono suscettibili a tutti gli stimoli nocivi.
Le mutazioni dei geni mitocondriali sono causa di malattie
ereditarie.
Il danno mitocondriale si estrinseca attraverso alterazioni della
permeabilita’ della membrana.
Conseguenze della disfunzione
mitocondriale
3) Perdita dell’omeostasi del calcio
Aumento delle concentrazioni del calcio intracellulare sia
per liberazione dalle riserve intracellulari sia per maggiore
afflusso
attraverso
la
membrana
citoplasmatica.
L’aumento delle concentrazioni del calcio ha diversi effetti
deleteri sulla cellula: altera la permeabilita’ della
membrana mitocondriale e compromette la produzione
dell’ATP, attiva vari enzimi tra cui fosfolipasi, proteasi,
endonucleasi, induce l’apoptosi.
Ruolo dell’incremento citosolico del calcio
4) Accumulo dei radicali liberi
I radicali liberi vengono prodotti durante i normali processi
metabolici e vengono eliminati da sistemi di pulitura; se si
accumulano in quantita’ eccessive, soprattutto per effetto di
processi infiammatori, esposizione a radiazioni, esposizione ad
agenti chimici, danno da riperfusione, generano uno stress
ossidativo; le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono un
esempio di radicali liberi con un ruolo ben definito nei
meccanismi di danno cellulare ( anione superossido, perossido
di idrogeno, radicale idrossile, monossido d’azoto, nitrito).
I radicali liberi sono molecole instabili che reagiscono con
molecole adiacenti tra cui proteine, lipidi, carboidrati, ac.
nucleici, provocandone modifiche strutturali e funzionali.
I meccanismi
comprendono:
di
danno
prodotto
dai
radicali
liberi
1. perossidazione lipidica---> degradazione della membrana
citoplasmatica e degli organelli.
2. ossidazione delle proteine---> perdita dell’attivita’
enzimatica
3. ossidazione del DNA --->mutazioni, rottura dei filamenti del
DNA
Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo importante in
numerosi processi patologici tra cui il cancro, l’invecchiamento,
alcune malattie degenerative tra cui l’Alzheimer.
Le cellule possiedono meccanismi protettivi nei confronti dei
radicali liberi:
-sostanze ad azione antiossidante come ad es. le vitamine
liposolubili E e A, l’acido ascorbico ed il glutatione.
-controllo dei livelli di ferro e rame, mantenuti ai livelli minimi
grazie a proteine di deposito tra cui transferrina, ferritina,
ceruloplasmina)
-Enzimi di degradazione dei radicali liberi: catalasi, la
superossido dismutasi, la glutatione perossidasi.
5) Difetti della permeabilita’ di membrana sia a livello della
membrana citoplasmatica che a livello delle membrane intracellulari
dei mitocondri e dei lisosomi. L’integrita’ della membrana e’
fondamentale per il funzionamento della cellula.
Il danno della menbrana puo’ essere:
1)diretto per effetto di tossine batteriche, proteine virali, fatttori del
complemento, agenti chimici e fisici, etc…
2) secondario a deplezione dell’ATP con varie conseguenze tra cui: blocco delle pompe di membrana--->alterazioni elettrolitiche->rigonfiamento cellulare e lisi osmotica, - alterazioni del potenziale
di membrana come in caso di ischemia miocardica---> comparsa di
aritmie, - inibizione delle attivita’ enzimatiche ATP-dipendenti.
3) eccesso di calcio intracellulare con conseguente attivazione di
enzimi litici quali la fosfolipasi o le proteasi che agiscono a livello del
citoscheletro.
6) Danno del DNA e delle proteine
le cellule sono dotate di meccanismi di riparazione del DNA, ma
se il danno e’ grave e persistente, la cellula avvia un
programma suicida che condurra’ alla morte.
Anche le mutazioni a carico delle proteine, non correttamente
ripiegate, possono portare a morte la cellula.
Alterazioni morfologiche nel danno cellulare
Esiste un tempo di latenza tra l’esposizione ad una noxa patogena e
la comparsa di alterazioni morfologiche tipiche del danno e della
morte cellulare.
Con tecniche istochimiche o ultrastrutturali le alterazioni possono
prodursi nell’arco di minuti o ore, con tecniche di microscopia ottica
o con l’esame macroscopico, le alterazioni possono rendersi evidenti
dopo un tempo molto piu’ lungo (ore o giorni).
L’evoluzione del danno passa attraverso una fase di danno
reversibile, che poi diventa irreversibile fino a giungere alla morte
cellulare per necrosi o apoptosi.
Esistono diversi quadri morfologici di necrosi che forniscono
indicazioni sulla causa sottostante: necrosi coagulativa (infarto),
necrosi colliquativa (infezioni batteriche, pus), necrosi gangrenosa
(quella degli arti), necrosi caseosa (infezione tubercolare),
steatonecrosi.
MORTE CELLULARE
NECROSI
modificazioni morfologiche
provocate da improvviso e
grave danno cellulare
- trauma
- ischemia
- ipertermia
APOPTOSI
morte cellulare programmata
innescata da eventi
che inducono la sintesi de novo di
molecole che attivamente
mediano la morte della cellula
Morte cellulare
MORTE CELLULARE PER NECROSI E APOPTOSI
MORTE PER NECROSI
1 - Danno indiretto:
danno mitocondriale
carenza ossigeno
deplezione ATP
- blocco processi biosintetici
- perdita omeostasi del Ca++
- alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico
- glicolisi anaerobia
alterazioni pH
2 - Danno diretto:
lisi membrana cellulare
perdita costituenti cellulari
MORTE PER NECROSI
noxa patogena
rottura traumatica
della membrana
- perdita di costituenti cellulari
- perdita omeostasi del Ca++
rilascio costituenti citoplasmatici
reazione flogistica + processi riparativi
alterazione funzionale
della membrana
- deplezione ATP
- blocco pompa Na/K
- blocco processi biosintetici
- perdita omeostasi del Ca++
- alterazioni dell’equilibrio
idroelettrolitico
- glicolisi anaerobia
alterazioni pH
MORTE CELLULARE PER APOPTOSI
A- involuzione fisiologica di cellule private di fattori di crescita
- sviluppo embrionale
- ciclo mestruale e involuzione endometrio
- atrofia follicoli ovarici in menopausa
- involuzione gh. mammaria dopo allattamento
- atrofia prostata dopo castrazione
- morte dei linfociti in assenza di citochine
B- mantenimento dell’omeostasi tissutale
- neutrofili, epitelio intestinale
- fibroblasti e riparazione di una ferita
C- eliminazione di cellule alterate
- cellule senescenti
- cellule infettate da virus
- cellule con danni al DNA
MORTE CELLULARE PER APOPTOSI
No reazione flogistica di accompagnamento:
la cellula che va incontro ad apoptosi modifica la
composizione in fosfolipidi della membrana
diviene riconoscibile dai fagociti
fagocitosi prima che vengano rilasciate componenti
intracellulari ad azione proflogistica
MORTE CELLULARE PER NECROSI E APOPTOSI
NECROSI
- conseguenza di evento patologico
- la cellula subisce l’evento
- colpisce più cellule contemporaneamente
- bersaglio: membrane cellulari
- rilascio costituenti citoplasmatici
- reazione flogistica secondaria
APOPTOSI
- meccanismo adattativo
- la cellula è parte attiva
- può coinvolgere anche una sola cellula
- bersaglio: i mitocondri
- formazione di corpi apoptotici
- no reazione flogistica secondaria
Adattamento
Stimoli lesivi non fatali o alterato stimolo fisiologico:
- aumentata richiesta
- riduzione dei nutrienti
- irritazione cronica
Gli adattamenti comprendono modificazioni reversibili di:
- numero
- dimensioni
- fenotipo
- attivita’ metabolica, funzione
I meccanismi di adattamento
1) l’ipertrofia
2) l’iperplasia
3) l’atrofia o l’ipotrofia
4) la metaplasia
L’ Ipertrofia
Aumento delle dimensioni degli elementi cellulari caratteristici
di un certo organo e quindi aumento delle dimensioni
dell’organo stesso.
L’aumento di volume e’ dovuto ad una maggiore quantita’
delle componenti strutturali delle cellule.
L’ipertrofia puo’ essere fisiologica o patologica
a) Fisiologica: muscoli dell’atleta, l’utero in gravidanza
b) Patologica: del cuore in presenza di ipertensione arteriosa,
stenosi aortica.
Meccanismi di ipertrofia
-
Sensori meccanici
Stimoli ormonali o di fattori di crescita
Agenti vasoattivi: angiotensina II, agonisti alfa
adrenergici
Effetto: aumento di sintesi delle proteine contrattili
miglioramento della performance meccanica
L’iperplasia
Consiste in un aumento del numero delle cellule di un organo o
tessuto.
Iperplasia fisiologica ormonale, ad es. gh. mammaria durante la
puberta’ o gravidanza o compensatoria, ad es. dopo
epatectomia.
Iperplasia patologica: ad es. Iperplasia dell’endometrio per
effetto degli estrogeni, iperplasia prostatica per effetto degli
androgeni, epitelio iperplastico da papilloma virus (verruche)
L’ Atrofia
Riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto della
riduzione del volume o del numero delle cellule che lo compongono.
a) L’atrofia fisiologica e’ rara: alcune strutture embrionali, l’utero dopo il
parto
b) L’atrofia patologica e’ piu’ frequente: nelle fasi iniziali le cellule
riducono le proprie necessita’ /attivita’ metaboliche per sopravvivere.
Le cause di atrofia sono le seguenti:
- riduzione del carico di lavoro (da disuso): per muscoli e ossa
- perdita dell’innervazione: dopo ictus
- riduzione dell’apporto ematico: da ischemia
- nutrizione inadeguata
- perdita dello stimolo endocrino (endometrio, mammella)
- pressione meccanica: ad es. dei tumori benigni sui tessuti
circostanti
I meccanismi di atrofia comprendono una ridotta sintesi
proteica, un’aumentata degradazione delle proteine per
effetto di deficit nutritivi, autofagia.
Metaplasia
Consiste in una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare
differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un
tipo cellulare differente
Si verifica come risposta adattativa di cellule che a seguito della
persistenza di condizioni ambientali sfavorevoli si modificano in
cellule maggiormente resistenti.
La metaplasia epiteliale più comune e’ quella da epitelio
cilindrico a epitelio squamoso a livello delle vie respiratorie ad es.
dei fumatori.
La metaplasia può essere il punto di partenza per la
trasformazione tumorale.
La metaplasia deriva da una riprogrammazione delle cellule
staminali presenti nei tessuti normali, influenzata da citochine,
fattori di crescita, etc.
ACCUMULI INTRACELLULARI
Una forma di danno cellulare conseguente ad alterazioni
metaboliche che generalmente non portano a morte, ma ad
alterazioni morfologiche e funzionali della cellula, e’ l’accumulo
intracellulare di sostanze anomale o di quantita’ anomale di
sostanze gia’ presenti.
I meccanismi principali di accumulo comprendono:
1) insufficiente smaltimento di sostanze endogene normali, ad es.
degenerazione grassa del fegato
2) accumulo di sostanze endogene anormali derivanti da un difetto
genetico
3) accumulo di sostanze endogene normali per difetti nei
meccanismi enzimatici di smaltimento, m. lisosomiali
4) accumuli di sostanze esogene che la cellula non e’ in grado di
metabolizzare: es. Carbone, amianto, silice
LE CALCIFICAZIONI PATOLOGICHE
Anomala deposizione di sali di calcio, ferro e magnesio.
1) La calcificazione distrofica e’ un evento locale e si verifica nei
tessuti morti o altrimenti danneggiati, non dipende dai livelli di
calcio ne’ da alterazioni nel metabolismo del calcio.
Esempi: calcificazioni delle lesioni aterosclerotiche, delle
valvole cardiache, dei linfonodi tubercolari.
La deposizione del calcio avviene sottoforma di fosfato di calcio
all’interno di vescicole che si creano a partire da un danno di
membrana
2) La calcificazione metastatica avviene se presente
ipercalcemia da: - iperparatiroidismo,- da distruzione di tessuto
osseo, - da malattie correlate alla vitamina D,
- da insufficienza renale.
Le deposizioni si possono verificare ovunque, ma soprattutto
nell’interstizio di mucosa gastrica, dei reni, dei polmoni.
L’INVECCHIAMENTO CELLULARE
“La vecchiaia non è così
così male se considerate l'alternativa”
l'alternativa”
Maurice Chevalier
