Le malattie rare - Intensamente Coccolati Onlus

Serata a tema:
Le malattie rare
Dott.ssa Marta Frittoli
Ospedale San Raffaele
Le malattie rare sono note anche come “orfane”
ü  Presentano una soglia di prevalenza di non più di cinque pazienti su 10.000
in linea con il regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani.
ü  Si stima che esitano 5.000-7.000 malattie rare, solo una parte delle quali è
suscettibile di un trattamento farmacologico.
ü  Solo l’1% di esse sia attualmente oggetto di trattamenti approvati nella
UE.
ü  In generale comprendono alcuni tumori, particolari condizioni metaboliche,
malattie del sistema nervoso e disturbi muscolo-scheletrici.
ü  La bassa prevalenza e l’elevata complessità rappresentano la causa dello
scarso interesse per il loro studio, la produzione di farmaci e l'istituzione di
piani sanitari e di assistenza. Per questa assenza di attenzioni vengono
definite malattie "orfane”.
Caratteristiche delle malattie rare
ü  85 to 90% sono croniche, severe, invalidanti
ü  80% sono genetiche
ü  Lla diagnosi spesso richiede anni e I pazienti passano da uno specialista all’altro
ü  Il trattamento è spesso sperimentale, non sempre a disposizione
ü  I costi possono essere molto elevate
ü  Le strutture di supporto sono talora carenti o inesistenti
Il fatto che numerose malattie rare comportino un quadro clinico
grave e/o presentino un andamento cronico-invalidante, induce a
considerarle patologie ad elevato peso individuale, familiare e
sociale.
Screening neonatale
ü  Cos'è lo screening neonatale
Nell'ambito dei programmi di medicina preventiva, tutti i neonati vengono
sottoposti gratuitamente a semplici esami che permettono di individuare
precocemente alcune malattie congenite.
La Legge Nazionale n° 104 del 05/02/92 prevede lo screening neonatale per
Fenilchetonuria, Ipotiroidismo Congenito e Fibrosi Cistica e Sindrome Adreno
Genitale.
ü  Perché lo screening neonatale?
Lo scopo dello screening è quello di individuare prima della comparsa dei sintomi
malattie congenite per le quali una diagnosi precoce consente di iniziare
rapidamente terapie specifiche che permettono una crescita e uno sviluppo
adeguato e un buono stato di salute del bambino affetto
Screening neonatale
ü  Lo screening neonatale in pratica
• 
Raccolta di qualche goccia di sangue su una speciale carta, per ottenere
il così detto “spot di sangue essiccato su carta”, pungendo il tallone del
neonato tra le 48 e 72 ore dalla nascita.
• 
Spedizione al Centro di Screening Neonatale di riferimento.
• 
Il campione verrà sottoposto ai
test necessari. In caso di test
positivi il neonato verrà
sottoposto a un richiamo per
effettuare ulteriori controlli.
ü  Se venite richiamati per effettuare un controllo non è detto che il vostro bambino sia
malato;
ü  Anche se è estremamente raro, è possibile che il test effettuato risulti negativo ma il
neonato sia affetto da una delle patologie incluse nello screening;
ü  Se anche venite richiamati per un controllo ma i test successivi risultano negativi, il
vostro disagio serve per tutti quei bambini in cui invece la diagnosi viene confermata:
rientra in un programma di medicina preventiva collettiva;
ü  La storia naturale di queste patologie cambierà. Le conoscenze contribuiranno a
migliorare la diagnosi e il trattamento e questo grazie anche alla vostra famiglia.
Ricordate che:
Screening neonatale esteso
ü  Lo screening esteso è iniziato in Toscana dal 2004 allargando il pannello delle
malattie oggetto di screening a oltre 40 malattie metaboliche. Al momento è
effettuato gratuitamente a tutti i neonati in Lombardia.
ü  Le Malattie Metaboliche comprendono un ampio gruppo di malattie ereditarie
causate da difetti genetici del metabolismo.
ü  Scopo: identificare precocemente un neonato affetto in modo da instaurare una
terapia dietetica e/o farmacologica e di migliorare la prognosi a lungo
termine.
Malattie Metaboliche sottoposte a Screening:
- difetti nel metabolismo degli aminoacidi
- difetti nel metabolismo degli acidi organici
- difetti del ciclo dell' urea
- difetti della beta ossidazione
degli acidi grassi Screening neonatale esteso
Le malattie sottoposte a screening sono per lo più appartenenti al gruppo
delle acidurie organiche (37%), seguite dal gruppo dei difetti
dell’ossidazione degli acidi grassi (25%) e dal gruppo aminoacidopatie
(23%).
Malattie rare endocrinologiche
ü  Attualmente classificate 346 malattie rare endocrinologiche (SIE)
ü  Gruppo di patologie eterogeneo, che comprende patologie tiroidee,
disordini metabolici minerali e ossei, patologie legate a squilibri ormonali,
patologie di pancreas, surreni, paratiroide. Ne sono esempi: il deficit di
ACTH (ormone adrenocorticotropo), la sindrome di Kallmann, gli
iperaldosteronismi primitivi, la sindrome adrenogenitale, le
poliendocrinopatie autoimmuni, eccetera..
ü  Le manifestazioni cliniche sono varie, correlate al grado e al tipo di
coinvolgimento dell’apparato (basso peso alla nascita, ipoglicemia, genitali
ambigui, displasie scheletriche…)
ü  Nella maggior parte dei casi, il trattamento consiste nella terapia
sostitutiva con gli ormoni deficitari (ad esempio ipotiroidismo congenito,
deficit 21-idrossilasi) ove il quadro clinico e di laboratorio lo richieda.
Sindrome adrenogenitale o iperplasia surrenalica
congenita (SAG)
ü 
1/10.000 - 18.000 nati vivi. Dovuta ad alterazioni del gene responsabile della produzione di un
enzima, la 21 idrossilasi nella maggior parte dei casi, coinvolto nella biosintesi degli ormoni
surrenalici, il cortisolo e l'aldosterone.
ü 
Patologia dovuta sia agli effetti dell'assenza o carenza di cortisolo ed aldosterone, sia
all'eccesso degli intermedi della loro biosintesi.
ü 
Tali precursori, tra cui il 17-idrossi progesterone, sono coinvolti anche nella biosintesi di alcuni
ormoni sessuali maschili à accumulo che si traduce in un'attivazione non fisiologica della biositesi
di tali ormoni sessuali maschili, che risultano quindi presenti in eccesso. Paziente è di sesso
femminile à virilizzazione dei caratteri sessuali primari e secondari.
ü 
Meccanismo alimentato dall'ipofisi, una ghiandola posta nel cranio. In condizioni di assenza di
cortisolo invia alle ghiandole surrenali un segnale di stimolo alla sua produzione (attraverso
l'ormone adenocorticotropo o ACTH) à l'ingrossamento delle ghiandole (iperplasia) ed ulteriore
accumulo di 17-idrossiprogesterone.
SAG (2)
ü  Come si manifesta?
Forma classica con perdita di sali (assenza di cortisolo e aldosterone, incremento
degli androgeni)
à virilizzazione sia nei maschi che nelle femmine
à crisi surrenalica acuta (vomito, diarrea, disidratazione)
Forma classica virilizzante semplice (iperandrogenismo)
à virilizzazione, sviluppo di peluria, timbro vocale maschile nelle femmine;
sviluppo precoce dei genitali esterni, alta statura nei maschi.
Forma non classica ad insorgenza tardiva
à sintomi lievi: acne, irsutismo, comparsa precoce di peli ascellari.
Forma non classica criptica
à Completamente asintomatica
ü  Come si fa diagnosi?
Nel neonato attraverso l'esame obiettivo dei genitali e il dosaggio ormonale
à incremento 17-idrossiprogesterone e androstenedione
à iponatremia (abbassamento dei livelli di sodio), ipocloremia (abbassamento dei
livelli di closo), iperkaliemia (aumento dei livelli di potassio).
SAG – Trattamento (1)
ü  Terapia sostitutiva che ha lo scopo di:
à sostituire gli ormoni deficitari (prevenzione della crisi surrenalica)
àsopprimere la produzione surrenalica di androgeni GLUCOCORTICOIDI (GC)
infanzia
à Idrocortisone (HC) 10-15 mg/mq/die in 3 somministrazioni
età adulta
à GC a lunga durata d’azione (prednisolone, desametasone)
MINERALCORTICOIDI
à Fludrocortisone 0.05-0.2 mg/die
ü  Limiti:
à  difficoltà nell’individuare la dose di GC che permetta una valida soppressione
dell’iperandrogenismo senza incorrere negli effetti negativi dell’ipercortisolismo
à  spesso necesssarie dosi sovra-fisiologiche di GC
L’eccesso di glucocorticoidi espone al rischio di possibili complicanze
SAG – Trattamento (2)
ü  Nuove strategie terapeutiche
à infusione sottocutanea continua di idrocortisone
àidrocortisone a rilascio modificato
à adrenalectomia bilaterale (?)
à terapia genica (?)
ü  Trattamento chirurgico
à  correggere le anomalie
à  Generalmente l’intervento viene fatto precocemente, nel primo anno di vita
à  Il più delle volte l’intervento viene fatto in un tempo unico, con un’eventuale
“revisione” durante la pubertà
Sindorme di Turner
ü  malattia rara dovuta ad un’anomalia cromosomica che colpisce circa una
donna ogni 2500 nate vive
ü  uno dei due cromosomi X è assente o solo parzialmente presente (45, X0):
Circa nel 45% dei casi il cromosoma x è assente in tutte le cellule (monosomia)
Circa nel 35% dei casi il cromosoma x è assente ma solo in alcune cellule (mosaicismo)
Circa nel 20% dei casi il cromosoma è presente ma è anomalo, mancante cioè di alcuni
tratti.
Sindorme di Turner (2)
ü  Come si manifesta?
Anomalie fisiche
à Bassa statura à Collo corto o palmato, attaccatura delle orecchie bassa e decentrata, bassa è anche l’attaccatura
dei capelli, mandibole di dimensioni ridotte, cubito valgo, palpebre cadenti, linfoedema alla nascita
à  alterazioni della forma del torace
Anomalie sessuali
à infantilismo sessuale dovuto all’atrofia delle ovaie che nella quasi totalità dei soggetti comporta
amenorrea e sterilità a vita
Anomalie cardiache
à valvola aortica bicuspide
à  ipertensione
Anomalie renali
Anomalie del sistema immunitario
à Ipotiroidismo e celiachia
Disturbi psicologici o dell’intelletto
à difficoltà d’apprendimento nelle materie matematiche e cali dell’attenzione
à problemi sono di natura psicologica
Sindorme di Turner (3)
ü  Come si fa diagnosi?
à in gravidanza può essere effettuata mediante amniocentesi nel secondo
trimestre o villo centesi con prelievo dei villi coriali nel primo
à Cariotipo
à  Ecografia addome…
ü  Come si tratta?
Poiché è una malattia genetica, non esiste una cura che la elimini alla radice, tuttavia
le conoscenze moderne hanno consentito di ridurre drasticamente la gravità dei
sintomi e di migliorare la qualità della vita delle persone ammalate.
à ormone per la crescita (GH o somatotropina), intrapresa preferibilmente fin
dall’infanzia à
sviluppo osseo con conseguente aumento della statura compreso fra i 5 e i 9
centimetri
à  terapia sostitutiva estrogenica
che dovrebbe essere avviata al
tredicesimo anno di vita
Sindrome XYY
ü  Non ereditaria, caratterizzata dalla presenza nel maschio di una copia
sovrannumeraria del cromosoma Y (47 cromosomi totali)
ü  dovuta a una non-disgiunzione durante la seconda divisione meiotica nella
gametogenesi maschile
ü  Spesso non diagnosticata alla nascita in quanto comportante sintomi
sfumati o poco caratteristici
Sindrome XYY (2)
ü  Come si manifesta?
à altezza superiore alla media (oltre ai 180 cm) e lieve ritardo mentale
Inoltre:
à  dentatura particolarmente sviluppata
à  ipotonia o tono muscolare debole
à  ritardo dello sviluppo delle capacità motorie, come camminare
in nelle
gravidanza della indrome di Turner può essere effe)uata mediante à diagnosi difficoltà
capacità
del sdiscorso
amniocentesi el secondo trimestre o v(normalmente
illo centesi con tranquillo
prelievo deei villi coriali nel primo à  caratterendifficilmente
eccitabile
calmo)
à  testicoli ritenuti alla nascita
ü  Diagnosi
cariotipo
ü  Trattamento
Attualmente non esiste un trattamento specifico.
Eventuale terapia sostitutiva con testosterone (per i bassi livelli associati)
Sindrome di Donohue (Leprecaunismo)
ü  trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene del
recettore dell’insulina
ü  ridotto accrescimento intrauterino e postnatale, lipodistrofia, tratti
somatici peculiari, acantosi nigricans, alterata omeostasi glucidica ed
estrema insulino-resistenza
ü  Solitamente porta a morte entro il primo anno di vita
Sindrome di Donohue (2)
ü  Come si manifesta?
Grave insulino-resistenza con insensibilità all’insulina endogena ed esogena
à  ipoglicemia a digiuno paradossa
à  iperglicemia postprandiale e livelli sierici di insulina elevatissimi, fino a 1000
volte i valori
normali della sindrome di Turner può essere effe)uata mediante diagnosi in gravidanza amniocentesi nel secondo trimestre o villo centesi con prelievo dei villi coriali nel primo à  bassa statura permanente, facies elfica con ponte nasale basso e narici allargate,
labbra spesse, irsutismo, pachidermia, acantosi nigricans.
à  assottigliamento del tessuto sottocutaneo che comporta una eccessiva plicatura
cutanea (pachidermia).
à  ritardo mentale e motorio e un importante ritardo del normale accrescimento.
à  Alterazioni meno frequenti: soffi cardiaci, ernie inguinali ed ombelicali o diastasi dei retti,
criptorchidismo, ipotonia muscolare, mani e piedi insolitamente grandi e ritardata maturazione
scheletrica
Sindrome di Donohue (3)
ü  Diagnosi
richiede l'identificazione di una mutazione nei due alleli del gene-malattia
ü  Trattamento
Attualmente la terapia farmacologica non è soddisfacente.
à  L'insulina, anche ad alte dosi, non riesce sempre ad assicurare un adeguato
controllo glicemico;
à  fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-I): miglioramento del controllo
glicemico e una riduzione dei livelli insulinici a digiuno.
Malattie rare metaboliche
ü 
gruppo eterogeneo di patologie causate da un deficit specifico di una
delle vie metaboliche
ü 
alterazione di quei processi biochimici che consentono alla cellula di
utilizzare e scomporre sostanze come i carboidrati (zuccheri), le
proteine e i lipidi in composti più semplici per ricavarne energia
ü 
sono più di 500, alcune di esse ancora di difficile diagnosi
Per più di 40 patologie metaboliche esiste però oggi la possibilità dello
screening neonatale esteso
Malattie rare ematologiche
ü Gruppo eterogeneo di patologie rare
ü Includono alcune forme di anemia, le talassemie, disturbi della
coagulazione, della funzionalità piastrinica, le emofilie e le
leucopenie
ü Trasfusioni di globuli rossi, piastrine o somministrazione di fattori
della coagulazione deficitari rappresentano il trattamento di prima
scelta
Un esempio di malattia rara ematologica:
il deficit di fattore X
ü  Caratterizzata dalla diminuzione dell'attività e/o dell'antigene del fattore X (FX)
ü  Prevalenza delle forme omozigoti è stimata in 1/500.000
ü  Trasmissione autosomica recessiva
Deficit fattore X (2)
ü  Come si manifesta?
à  Sanguinamento severo o moderato (sanguinamento del cordone, dei tessuti molli,
ematuria…)
La gravità dei sintomi dipende dai livelli di fattore X
ü  Come si fa diagnosi?
à  esami ematici: prolungamento del tempo di protrombina, del tempo di tromboplastina
parzialmente attivata, riduzione dei livelli del FX
ü  Trattamento
à  episodi emorragici acuti: somministrazione di concentrato del complesso
protrombinico (CCP, fattori IX, X, II) o plasma fresco congelato
à  terapia di elezione: somministrazione del fattore X concentrato (fattore XP
Behering)
!! Somministrazione ev, emivita breve del farmaco !!
Necessità di reperire un accesso venoso stabile
Malattie rare neurologiche
ü Rappresentano più della metà delle malattie rare
ü Interessamento del sistema nervoso centrale, periferico, del muscolo,
indicando
ü Problema: corretta e tempestiva diagnosi e corretto approccio alla
gestione dei pazienti
ü Gli attuali supporti terapeutici sono incapaci di risolvere le cause che
portano alla neurodegenerazione
Una delle difficoltà più evidenti del vivere con una malattia rara è il senso di
isolamento vissuto dai malati e dalle loro famiglie
Quotidiano confronto non solo con la disabilità fisica e/o mentale ma anche con
problematiche sociali ed economiche Sensibilizzare
Assistenza
Le priorità sono:
ü 
ü 
ü 
ü 
necessità di informazione
necessità nella ricerca patogenetica
necessità nella incentivazione della ricerca e sviluppo di farmaci
necessità nell'assicurare a tutti i cittadini affetti da una malattia rara
una adeguata assistenza socio-sanitaria.
In Italia l’Istituto Superiore della Sanità, su indicazione del Ministero della
Sanità, ha individuato, con il Decreto ministeriale 279/2001 (Regolamento
di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla
partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie), un elenco di
malattie rare esenti-ticket.
Rete assistenziale territoriale
internet
Case
farmaceutiche
Pediatra di famiglia
Associazioni
Scuola
Medici
specialisti
Supporto
infermieristico
ricercatori
Internet
Associazioni
Etc…
ü  Ogni minuto nel mondo nascono 10 bambini affetti da una delle oltre seimila patologie genetiche
rare finora conosciute.
ü  I sintomi possono comparire a ogni età, ma nel 70% si manifestano nei primi cinque anni di vita.
ü  Possono colpire ogni organo e compromettere funzioni fondamentali per la vita quotidiana. Spesso
sono sindromi che colpiscono più organi.
ü  Quasi sempre sono nemiche terribili, che creano problemi e sofferenza enormi al malato e ai
familiari che lo assistono.
ü  È fondamentale condividere le informazioni e creare una ‘rete’ tra tutti i centri specializzati,
le istituzioni, i medici e i ricercatori per garantire al paziente un’efficiente organizzazione
assistenziale e possibilità terapeutiche adeguate e specifiche.
Riassumendo…
Grazie
per l’attenzione