IFOM - ISTITUTO FIRC DI ONCOLOGIA MOLECOLARE
Malattie ereditarie rare
Un setaccio
naturale per i geni
del cancro
Studiando le patologie rare ereditarie
che si manifestano anche
con la comparsa di tumori è più facile
individuare il gene responsabile
della stessa forma anche nella persona
non affetta dalla malattia
a cura di DANIELA OVADIA
ra malattie rare e
tumori vi è un collegamento che la
scienza sta cercando di sfruttare.
Ambedue hanno infatti origine nel genoma e molte malattie rare sono caratterizzate
dalla comparsa più o meno
precoce di tumori.
Per questa ragione presso l’Istituto FIRC di
oncologia molecolare vi sono
gruppi di ricerca
che studiano i
processi molecolari alla base di
malattie apparentemente lontane da quelle oncologiche
eppure molto utili per capire
anche i meccanismi di formazione dei tumori.
“Conosciamo i geni coinvolti nella genesi di alcune
malattie rare e possiamo pre-
T
Le immagini sono
tratte dal film
I bambini della notte
sumere che possano giocare
un ruolo nella trasformazione
della cellula da sana a maligna” spiega Marco Foiani, direttore scientifico di IFOM.
“Questo ci consente di fare
delle analisi predittive sia sul
paziente affetto da malattia
rara sia sui suoi familiari”.
In sostanza lo studio delle
malattie rare funge da “setaccio” e permette
di andare a cercare il responsabile di un cancro all’interno
di un gruppo ristretto di sospetti, accelerando
l’identificazione
della causa molecolare e facilitando la messa a punto di terapie mirate contro il gene
chiave del processo.
Il contesto patologico che
determina la predisposizione
tumorale nei pazienti che
soffrono di alcune sindromi
Le stesse
mutazioni
provocano
tumori
comuni
In questo articolo:
xeroderma pigmentosum
atassia-telangiectasia
geni del cancro
ereditarie rare viene spesso
replicato nei tumori che insorgono spontaneamente
(quindi in pazienti che non
soffrono di sindromi ereditarie). Conoscere le basi molecolari che causano il cancro
nelle patologie ereditarie rare
può quindi aiutare a comprendere il processo tumorale in generale.
BAMBINI DELLA NOTTE
Una delle patologie studiate in IFOM è lo xeroderma
pigmentosum, che priva le
cellule dell’epidermide della
capacità di riparare i danni
del DNA indotti dai raggi solari. I bambini (e gli adulti)
che ne sono affetti vivono di
notte o sono obbligati a girare
completamente coperti per
evitare che la luce solare
possa provocare alterazioni
del patrimonio genetico tali
da indurre la formazione di
tumori cutanei. Gli stessi geni
mutati nello xeroderma sono
danneggiati nei pazienti che
manifestano tumori della
pelle per eccessiva esposizione al sole e possono essere un
bersaglio per cure mirate.
LEUCEMIE E LINFOMI
Un gene studiato dagli
scienziati di IFOM, ATM, ha
un ruolo cruciale nella com-
“
prensione di atassia-telangiectasia, una malattia ereditaria rara che provoca la degenerazione della corteccia
del cervelletto e di alcune vie
nervose, oltre ad alterazioni
del sistema immunitario e
predisposizione a sviluppare
leucemie e linfomi, ma
anche altri tumori, come il
carcinoma gastrico.
Il gene che la causa è presente nel due per cento circa
della popolazione, ma la malattia si manifesta, a seconda
dei Paesi, in un bambino ogni
50-100.000 nati. In IFOM sono
stati studiati alcuni geni che
innescano un meccanismo di
riparazione del DNA: uno di
questi è appunto ATM, in assenza del quale aumenta
anche il rischio di formazione
di neoplasie. Tra le varie funzioni, ATM ha infatti anche
quella di regolare p53, il più
noto gene oncosoppressore
(cioè capace di impedire la
trasformazione maligna). Gli
individui colpiti da atassiatelangiectasia sono quindi esposti all’insorgenza di tumori (da 100 a
1.000 volte di più).
“I pazienti che
possiedono una
sola copia del
gene mutato
(che sono, cioè,
eterozigoti)
sono ‘portatori sani’,
ossia non manifestano
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alcun sintomo, ma sono più
esposti della media all’insorgenza di tumori” spiega Foiani, che ha studiato in
maniera approfondita come la cellula
reagisce all’assenza
delle proteine riparatrici attivate
dal gene ATM.
Anche in questo caso, oltre a
mettere a punto
test genetici per i
casi di familiarità per
QUATTRO GRUPPI DI RICERCA
Sono quattro i gruppi di ricerca
che in IFOM lavorano su geni
associati a sindromi ereditarie che
predispongono all’insorgenza
tumorale.
Marco Foiani dirige il programma di
ricerca Integrità del genoma, che
studia geni coinvolti nell’atassiatelangiectasia, nello xeroderma
pigmentosum, nella sindrome di
Nijmegen, nella sindrome di Seckel e
”
nella sclerosi laterale amiotrofica.
Dana Branzei è a capo del
programma di ricerca Meccanismi di
riparazione del DNA, che studia geni
coinvolti nella sindrome di Bloom,
nell’atassia-telangiectasia e nella
sindrome di Werner.
Fabrizio d’Adda di Fagagna, col suo
programma di ricerca Risposta al
danno al DNA e senescenza
cellulare, analizza i geni coinvolti
l’atassia, si stanno studiando
approcci terapeutici personalizzati. Data l’incapacità di riparare i
danni del DNA
in portatori
sani di questa
patologia si
è infatti scoperto che è
bene
non
somministrare
loro i comuni
chemioterapici
perché la prognosi
peggiora.
nelle seguenti malattie rare e
genetiche: atassia-telangiectasia,
Atassia-Telangiectasia Like Disorder
(ATLD), sindrome di Nijmegen e
sindrome di Riddle.
Vincenzo Costanzo, recentemente
entrato in forze in IFOM con un
programma focalizzato sulla
regolazione della stabilità dei
cromosomi, studia i processi
molecolari alterati nei pazienti che
soffrono di atassia-telangiectasia,
Atassia-Telangiectasia Like Disorder
(ATLD) e sindrome di Nijmegen.
