Test genetici: problematiche sociali ed etiche

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI MEDICINA
DELL’ASSICURAZIONE VITA, MALATTIA
E DANNI ALLA PERSONA
XXVI CONGRESSO NAZIONALE
Roma, 8-9 ottobre 2007
Test genetici: problematiche
sociali ed etiche
Alessandro Ferraris
Istituto CSS-Mendel, Roma
Test genetici
Definizione
Per test genetici si intendono comunemente le “analisi di specifici geni, del loro
prodotto o della loro funzione, nonché ogni altro tipo di indagine del DNA o dei
cromosomi, finalizzate ad individuare o a escludere modificazioni (del DNA)
verosimilmente associate a patologie genetiche”
… il più importante “prodotto” della ricerca
genetica applicata alla medicina moderna …
• Espansione del numero di geni-malattia clonati
• Disponibilità tecnologica
 traslazione dalla ricerca alla pratica clinica
 aumento dell’offerta e della domanda di test genetici
Censimento dei test genetici in Italia (2004)
Strutture di Genetica Medica – n. 256 in 176 Enti
- Laboratori e Strutture Cliniche – n. 431
Università
30%
IRCCS
12%
Altro
4%
Azienda Ospedaliera
27%
Ente Privato
16%
Azienda Sanitaria Locale
11%
Test Genetici
Citogenetica
Genetica
Molecolare
Totale
Postnatali
136.845
170.268
307.113
Prenatali
146.756
20.342
167.098
TOTALE
283.601
190.610
474.211
Anni 1997-2004
250.000
200.000
200.000
150.000
150.000
100.000
100.000
50.000
0
li
li
le
he
a
a
a
t
t
c
t
i
a
a
o
n
t
tn
og
pre pos ncol
o
2004
2004
2002
2000
1997
Analisi citogenetiche
2002
50.000
2000
1997
0
ali
t
o
t
i
i
tal
tal
a
a
ren
stn
p
o
p
analisi genetiche molecolari
Censimento dei test genetici in Italia (2004)
Analizzati complessivamente 420 geni
Fibrosi Cistica
38.971
Trombosi da Fattore V Leiden
15.366
Trombosi da Fattore II
13.968
Trombosi, Deficit di MTHFR
13.667
HLA
13.366
Leucemie (non specificate)
6.093
FRAXA - Sindrome di Martin-Bell
5.166
Microdelezioni del cromosoma Y
4.723
Emocromatosi
4.302
Sordità neurosensoriale, AR (DFNB1)
3.125
70% di tutti i test molecolari postnatali
Test genetici: perché sono diversi dalle consuete
analisi di laboratorio?
 I risultati sono permanenti per l’individuo sottoposto al test
 Possono essere eseguiti con finalità diagnostiche ma anche
predittive per patologie future
 I risultati possono avere conseguenze importanti per altri membri
familiari, solitamente figli, ma talvolta fratelli e genitori
 Occasionalmente alcune forme di test genetico possono rivelare
informazioni non desiderate sulla paternità
“Il test genetico deve essere considerato un servizio integrato, nel
senso che deve essere preceduto e seguito da una informazione
specifica (consulenza genetica collegata al test genetico)”
Conferenza Stato-Regioni, 15 luglio 2004, Linee-Guida per le Attività di Genetica Medica
Test genetici
Tests
- Diagnostici
- Presintomatici/
predittivi
Materiali
Cromosomi
(citogenetica)
DNA (genetica
molecolare)
-Test del
portatore
- Predittivi di
suscettibilità
- Test prognostici
- Farmacogenetici
- Indagini medicolegali
Altri (RNA,
proteine,
tessuti, ecc)
Test genetici
Test diagnostici
Effettuati su soggetti che sono affetti (diagnosi
clinica già formulata) o sospettati di essere affetti
da una determinata malattia; la domanda è se un
paziente con segni e sintomi clinici evidenti è
affetto da una specifica malattia, non se è “a
rischio” di svilupparla
Test presintomatici
Effettuati su soggetti con una storia familiare
positiva per una determinata malattia; un
risultato positivo indica che il soggetto svilupperà
(o potrà sviluppare  test predittivo) la malattia
ad un certo momento della sua vita
Problemi correlati ai test diagnostici
Fenocopie
• un fenotipo di solito causato da un preciso determinante genetico
può essere dovuto anche a cause non genetiche o essere parte di
una condizione multifattoriale  problema frequente per malattie
comuni che possono avere una base genetica solo in una proporzione
di casi
Eterogeneità genetica
• lo stesso fenotipo può essere causato da mutazioni in geni distinti
(alcuni possono essere ancora non identificati)
• trans-eterozigosità / ereditarietà digenica  2 mutazioni in 2 geni
distinti contribuiscono alle manifestazioni cliniche e possono
influenzare la gravità del fenotipo
• ereditarietà triallelica: in aggiunta a due mutazioni in un singolo
gene, una terza mutazione in un gene distinto è necessaria per
determinare il fenotipo patologico o la sua espressione
Problemi correlati ai test diagnostici
Eterogeneità allelica, mutazioni difficili da individuare
• geni di dimensioni notevoli, no hot spots, mutazioni private
• mutazioni introniche o in sequenze regolatorie
• delezioni o moltiplicazioni (multi)esoniche eterozigoti
• identificazione di alleli intermedi (per mutazioni dinamiche)
Mutazioni difficili da interpretare
• mutazioni missenso: sempre patogenetiche?
• mutazioni eterozigoti in geni recessivi: fattori di rischio?
• alleli intermedi: significato?
Problemi correlati ai test presintomatici
Penetranza completa o ridotta
• penetranza completa  un risultato positivo implica che la malattia
si svilupperà sicuramente ad un certo momento della vita, anche
dopo molti anni dal test  implicazioni psicologiche (specialmente
per malattie gravi, dal momento che i portatori ancora asintomatici
devono assistere alla progressione della malattia nei familiari affetti),
implicazioni sociali, lavorative, assicurative
• penetranza ridotta  nei portatori della mutazione, la malattia
potrebbe svilupparsi o non durante la vita
Espressione fenotipica variabile
• la correlazione genotipo-fenotipo spesso non è possibile: la stessa
mutazione può essere associata a età d’esordio e gravità variabili,
anche all’interno della stessa famiglia
• altri fenomeni possono influenzare l’età d’esordio e la gravità
clinica: anticipazione, mutazioni somatiche, geni modificatori, etc …
Problemi correlati ai test presintomatici
Disponibilità di trattamenti terapeutici o preventivi
 per molte malattie neurologiche disabilitanti non sono al momento
disponibili efficaci strategie terapeutiche o preventive  la conoscenza di
essere portatori di una mutazione non influenza in nessun modo l’esordio e
la progressione della malattia
 al contrario altre malattie possono essere trattate meglio se diagnosticate
in stadi clinici precoci o pre-clinici
Problemi psicologici, familiari e sociali
 alcune malattie sono gravi, a penetranza completa, e non curabili, e
possono occorrere anche dopo molti anni dal test
 i risultati del test eseguito su un soggetto sano possono avere implicazioni
per altri familiari (sul loro possibile stato di portatore) che eventualmente
possono anche non volere essere informati
un test genetico presintomatico con risultato positivo può implicare
discriminazione sociale e lavorativa, esclusione da assicurazioni vita e
malattia etc …
Esempi
Malattie causate da espansioni dinamiche di trinucleotidi:
• Corea di Huntington
Malattie neurodegenerative:
• Malattia di Parkinson
Diseases due to dinamic mutations
Autosomal dominant diseases due to the abnormal expansion of a
repeated sequence (++ trinucleotide) within coding or regulatory
regions of a gene
anticipation
mild MD
(100 CTG)
classical MD
(300 CTG)
congenital MD
(2000 CTG)
HD
50 yrs
30 yrs
cong.
DM
DM
age at onset and disease severity tend to increase in consecutive
generations  progressive trinucleotide expansion during meiosis
Huntington’s disease - clinical features
Degeneration of cholinergic neurons of the basal ganglia
CLINICAL PICTURE
• psychiatric disorders (aggressiveness, depression,
suicidal ideas),
• movement disorders (choreo-athetoid movements 
hypocinesia)
• mental deterioration  dementia
autosomal dominant – full penetrance related to age
onset in the 3°-4° decade
juvenile HD (10% of cases)  early onset (1°-2°
decade), rigid-akinetic phenotype with rapid dementia
and epilepsy (++ paternal inheritance)
no therapeutic
or preventive
strategies
Huntington’s disease – CAG expansion
risk to carry a CAG expansion
for healthy relatives of HD
patients in relation to age
20 yrs
49.6%
30 yrs
47.6%
40 yrs
42.5%
50 yrs
31.5%
60 yrs
22.1%
70 yrs
6.2%
a positive genetic testing cannot predict
exactly the age at onset of the disease 
empirical correlation tables
39 CAG
66 yrs
45 CAG
37 yrs
40 CAG
59 yrs
46 CAG
36 yrs
41 CAG
54 yrs
47 CAG
33 yrs
42 CAG
49 yrs
48 CAG
32 yrs
43 CAG
44 yrs
49 CAG
28 yrs
44 CAG
42 yrs
50 CAG
27 yrs
Brinkman et al, 1997
major psychological implications  it is mandatory to follow a formal iter
for genetic counselling before presymptomatic testing  guidelines!!
each subject with a positive presymptomatic test needs be followed up
regularly, especially at the onset of clinical symptoms
Guidelines for presymptomatic testing
 testing is offered only to subjects >18 years
 informed consent after genetic counselling on potential benefits and risks
of genetic testing for the subject and his relatives
 multiple sessions (at least 4 at different times) with different specialists
(geneticist, psychologist, neurologist)
 a support person needs be present at each session
 at least a month has to elapse between genetic counselling and the
decision to proceed with presymptomatic genetic testing
 results from the genetic testing has to be given personally to the subject
at risk
the main motivation to testing is to resolve uncertainty
many people leave the protocol and refuse to find out testing results
Parkinson’s disease – clinical features
• resting tremor
• rigidity
• bradykinesia
• ponstural instability
• good response to L-dopa
2nd-3rd
decade
familial
symmetric onset
dystonia at onset, hyperreflexia
sleep benefit, slow progression
excellent response to L-dopa
no Lewy bodies
selective s. nigra degeneration
6th-7th
decade
sporadic
asymmetric onset
mild anxiety, depression
mild or absent dysautonomia
(late cognitive impairment)
++ Lewy bodies
widespread aminergic degeneration
Hereditary or sporadic Parkinson’s disease?
sporadic
no family history
sporadic,
autosomal reduced
dominant penetrance
affected
individuals in
consecutive
generations
sporadic, no
consanguineous
autosomal
parents recessive
affected
individuals in the
same generation,
consanguinity
Mutations in PD genes explain ONLY up to 20% of early onset
cases and up to 3% of late onset PD !!!
Genetics of Parkinson’s disease
Locus
chromosome
gene
inheritance
PARK1/PARK4
4q21-q23
-synuclein
AD
PARK2
6q25-q27
parkin
AR
PARK3
2p13
------
AD
PARK5
4p14
UCH-L1
AD
PARK6
1p35-p36
PINK1
AR
PARK7
1p36
DJ-1
AR
PARK8
12p11-q13
LRRK2/dardarin
AD
locus/gene
chromosome
inheritance
PARK10
1p32
susceptibility locus late onset PD, Iceland
PARK11
2q36-37
susceptibility locus, PD sib pairs
NURR1
2q22-23
mutations in 2 patients with dominant PD;
7048insG poly associated with PD
Omi/HtrA2
2p13.1
het G399S mut in 4 sporadic pts;
A141S poly associated with PD
synphilin-1
5q23.2
R621C mutation in 2 sporadic patients
1q22
mutations are susceptibility factors for PD
Glucocerebrosidase
Autosomal dominant PD: a-synuclein
only three mutations reported after
screening of thousands PD cases  very
rare cause of autosomal dominant PD
-syn is the main component of Lewy bodies
duplications or triplications of the -syn gene
cause autosomal dominant PD in some families
duplications: phenotype like idiopathic PD
triplications: earlier onset, dementia, rapid
progression to death
Autosomal dominant PD: LRRK2 - dardarin
2482 aminoacids
RAS domain
Leucine Rich
Repeat domain
1-2% of
sporadic PD
Kinase
domain
G2019S mutation
WD40
domain
most common
genetic cause
5-8% of
familial PD
of PD
reduced penetrance (30-80%), increasing with age
variable severity, onset 3°-8° decade
usually indistinguishable from idiopathic PD
other mutations are rare and scattered through the 51 exons
of the gene
Autosomal recessive EOP genes: not so recessive??
> 50% of EOP patients carries only one heterozygous
mutation in one autosomal recessive gene
++ SPORADIC cases
heterogeneous phenotypes (from EOPD to late onset
cases indistinguishable from idiopathic PD)
Are heterozygous mutations risk factors
for developing PD?
Test predittivi per malattie comuni multifattoriali
 Definiscono la probabilità di ammalarsi di una
determinata condizione
 La patogenesi è multifattoriale, la condizione si
svilupperà se si combineranno diversi fattori genetici e/o
ambientali fino al raggiungimento di una “soglia di
malattia”
 La presenza di uno o più fattori di rischio (o protettivi)
genetici conferisce un rischio maggiore (o minore) di
sviluppare la malattia, che si presenterà solitamente solo
in una minoranza dei soggetti “a rischio”
 Esempi: diabete, malattia coronarica, malattie
neurodegenerative
European Society of Human Genetics (ESHG)
ESHG recommendations:
(1) supply a basic level of cover for “basic needs”
 Basic insurance is an essential element of social
structure …
 … mechanisms for supplying this basic level of cover and
its provision through state or commercial insurance, is
also a matter for individual countries to negotiate, but
should not depend on the individual’s genetic make up.
 A solidarity component within commercial insurance can
be provided through the system of a threshold level of
insurance cover, below which genetic information need
not be disclosed…
Genetic information and testing in insurance and employement.
Recommendations of the European Society of Human Genetics
Eur J Hum Genet (2003)
ESHG recommendations:
(2) clear definitions of terms
Clear definitions of terms used in genetics, insurance and
employment should be developed, so that different professions and
their clients have a common understanding of the issues…
The term genetic information refers to:
• information that derives directly from the variation between people
who exist in their chromosomes or DNA
– genetic testing results (cytogenetic or DNA test results, very specific
biochemical changes)
• information that is being used to infer that a specific genetic
variation or genetic influences might be present
– family history, clinical diagnosis, imaging, clinical chemistry test
results, etc.
Genetic information and testing in insurance and employement.
Recommendations of the European Society of Human Genetics
Eur J Hum Genet (2003)
ESHG recommendations.
Grounds for use of genetic information
(3) validation and actuarial translation
•
“ … detailed and transparent process by which the relevant evidence is
assessed and translated into actuarial risks before genetic information is
incorporated into insurance decisions”
(4) disclosure of genetic information
•
•
disclosure should relate only to genetic information that is relevant to that
insurance policy
insurers should specify precisely what genetic information is relevant and
why, and how it will be used
(5) advances in knowledge for complex diseases
•
what relevance for health prediction in complex diseases, and what
influence and timing of advances in knowledge?
Genetic information and testing in insurance and employement.
Recommendations of the European Society of Human Genetics
Eur J Hum Genet (2003)
ESHG recommendations. Promoting confidence
between the public and the insurance industry
(6)
Applicants should not be asked to undergo genetic tests in order
to obtain insurance.
(7)
The nature and presentation of insurance policies should not
unduly influence the decisions of individual clients on whether or
not to undertake genetic tests for clinical purposes.
(8)
The confidentiality of all clinical information, including genetic
information, is absolute.
(9)
Need for a sound actuarial research
(10) Need for ongoing research into the experiences of people withan
exinsting or potential genetic disadvantage when seeking to use
insurance
(11) Need for an independent review system
Genetic information and testing in insurance and employement.
Recommendations of the European Society of Human Genetics
Eur J Hum Genet (2003)
Regolamentazione
•
•
Due principi generali in tutti i testi nazionali e internazionali
Nessuno deve essere sottoposto a discriminazione sulla base di
caratteristiche genetiche
La rivelazione di informazioni genetiche o l’accessibilità a dati genetici
personali dovrebbero essere permessi solo con il consenso informato
dell’individuo.
Attualmente esiste un consenso diffuso sull’opportunità di non sottoporre
richiedenti a test genetici come condizione necessaria per ottenere una
polizza assicurativa
1.
2.
3.
Esiste una grande variabilità tra le regolamentazioni nazionali (leggi e
raccomandazioni):
Divieto di qualsiasi utilizzo di informazioni genetiche (Austria, Belgio,
Danimarca, Francia, Norvegia, etc.)
Divieto dell’utilizzo al di sotto di una certa soglia di copertura assicurativa
(Svezia, Olanda, UK)
Moratoria a tempo indefinito (Finlandia, Germania) o per un numero
limitato di anni (Francia, Svizzera) o limitate a polizze che non
oltrepassano un certo valore (Svezia, Olanda, UK)
GRAZIE!
GRAZIE!