Mazzucchelli L, Istopatologia del carcinoma colorettale, 16 aprile

Istopatologia del carcinoma
colorettale
Istituto cantonale di patologia, Locarno
Perché la valutazione patologica di resezioni
chirurgiche per carcinoma colorettale è
importante?
Qualità e radicalità della resezione
Fattori prognostici
Stadio
Aggressività biologica della neoplasia
Necessità di terapia adiuvante
Risposta a terapia neoadiuvante
Fattori predittivi (KRAS, BRAF, microsatelliti)
Rischio di carcinoma ereditario (microsatelliti, FAP)
Presenza di comorbidità
Sistema TNM
Union for International Cancer Control (UICC) e
American Joint Commitee on Cancer (AJCC)
Utilizzato per determinare lo stadio delle neoplasie
colorettali da decenni
Utilizzato in tutti gli studi clinici per includere pazienti
eleggibili per un trattamento
Utilizzato da Registri Tumori per comparare la
sopravvivenza tra diversi gruppi di pazienti e tra paesi e
periodi diversi
Requisiti del sistema TNM
Accurato e facile da utilizzare con buona riproducibilità
Consenso internazionale
Deve fornire informazioni prognostiche
Deve permettere di prendere decisioni sul trattamento da
offrire ai pazienti
Deve essere clinicamente utile e, idealmente, restare
stabile nel tempo
Cosa succede se il sistema TNM viene
modificato?
Le categorie definite dal sistema TNM implicano
strategie di trattamento, una modifica del sistema può
quindi avere un impatto significativo sulle cure dei
pazienti
Studi clinici possono essere condizionati e produrre
risultati non interpretabili se i criteri di eleggibilità dei
pazienti vengono modificati
Studi clinici svolti in periodi diversi non possono essere
interpretati se una modifica del sistema TNM comporta
una migrazione dello stadio dei pazienti
«Minor changes»
Sottodivisione di categorie (ad esempio
profondità d’infiltrazione oltre la muscolare
propria, T3a, T3b, T3c, T3d)
«Major changes»
Nuove categorie condizionanti fenomeni di
migrazioni di stadio (ad esempio pN1c)
Sistema TNM per i tumori colorettali
Edizione
Anno di pubblicazione
AJCC 5°edizione
1997
TNM-AJCC 6°edizione
2002
TNM-AJCC 7°edizione
2009
In Inghilterra, Olanda, Belgio e Danimarca viene ancora
utilizzata la 5°edizione. In Giappone viene utilizzata la 7°
edizione con modifiche
TNM-AJCC 7° edizione
Stadio
Tis
Lamina propria e l. muscolaris mucosae
T1
Tonaca sottomucosa
T2
Tonoca muscolare propria
T3
Tonaca sottosierosa e grasso perirettale
T4a
Peritoneo viscerale
T4b
Altri organi e strutture
TNM-AJCC 7°edizione
Stadio
N0
N1a
N1b
N1c
N2a
N2b
Nessun linfonodo coinvolto
Un linfonodo coinvolto
2 o 3 linfonodi coinvolti
Depositi (nodi) tumorali nel
tessuto adiposo
Da 4 a 6 linfonodi coinvolti
>7 linfonodi coinvolti
Stadio
I
II
III
Definizione
T1 e T2 senza metastasi linfonodali
T3 e T4 senza metastasi linfonodali
Matastasi linfonodali, qualsiasi T
IV
Metastasi a distanza
La controversia dei «depositi (noduli)
tumorali»
Edizione
TNM
Definizione
5°edizione
Nodi tumorali nel tessuto adiposo periintestinale senza evidenza
di strutture linfonodali sono considerati metastasi linfonodali se
misurano > 3 mm (N1) e infiltrazione del tessuto se misurano < 3
mm (T3)
6°edizione
Nodo tumorale nel tessuto adiposo peri-intestinale senza
evidenza di strutture linfonodali è considerato metastasi
linfonodale (N1) se i contorni sono arrotondati come quelli di un
linfonodo; per contro viene considerata infiltrazione discontinua
(T3) se i contorni sono irregolari (con la possibilità di aggiungere
V1 o V2 per sottolineare la presenza d’invasione vascolare)
7°edizione
Nodi tumorali nel tessuto adiposo periintestinale senza evidenti
strutture linfonodali possono essere metastasi linfonodali, crescita
discontinua del tumore primitivo oppure invasione vascolare; Se
questi nodi vengono individuati nel contesto di stadio T1 oppure
T2 vanno considerati come N1c
3 mm
TNM 2002: pN1
TNM 1997. pN1
Lancet Oncology 2007:651
TNM 2002: pT3
TNM 1997. pN1
III(T2N1c)
III(T2N1c)
Quale edizione del sistema TNM ha il valore
prognostico migliore?
Due studi clinici (uno inglese con 455 pazienti ed uno
svedese con 505 pazienti)
Tutti i vetrini sono stati rivisti e i depositi tumorali
riclassificati secondo TNM 4°, 5°, 6°e 7°edizione
Correlazione con la prognosi (DFS)
Nagtegaal ID et al. Lymph nodes, tumor deposits, and TNM: are we getting
better? J Clin Oncol 2011, 29:2487
Stadio III (metastasi linfonodali)
TNM 5°edizione
34,4% (n = 330)
TNM 6°edizione
36,7% (n = 367)
TNM 7°edizione
43,1% (n = 414)
Il sistema TNM7 è poco riproducibile ma se applicato con rigore ha il valore
prognostico migliore
Il sistema TNM6 è poco riproducibile ed ha scarso valore prognostico
Il sistema TNM5 è riproducibile ed quasi equivalente al TNM7 in termini di
valore prognostico
Nagtegaal ID et al. Lymph nodes, tumor deposits, and TNM: are we getting
better? J Clin Oncol 2011, 29:2487
• Tutti i ND considerati come
metastasi linfonodali
• TNM7 ha il migliore valore
prognostico ma non
significativamente migliore
del sistema TNM5
Come utilizzare il sistema TNM in caso di
radiochemioterapia neoadiuvante per carcinoma
rettale?
Chemo-radioterapia neoadiuvante per carcinoma
del retto
Radioterapia neoadiuvante (34,5 Gy in 15 dosi
giornaliere di 2,3 Gy) migliora OS e DFS a 5 anni (Gerard
A, Ann Surg 1988)
Radioterapia neoadiuvante, SCRT (25 Gy in 10 dosi in 5
giorni) migliora DFS ma non OS (Frykhom GJ, Dis Col
Rectum 1993)
Lo studio Stockholm III suggerisce uguale effetto
indipendente dallo schema di radioterapia (Pattersson D, Br
J Surg 2010, risultati preliminari)
Combinazione radioterapia e chemioterapia è più
efficace della sola radioterapia neoadiuvante (GIT Study
group, N Eng J Med 1985)
Lancet Oncology, 2011
Esiste buona evidenza scientifica che la
regressione totale del carcinoma rettale dopo
terapia neoadiuvante è un fattore prognostico
indipendente in termini di recidiva locale,
metastasi a distanza, sopravvivenza,
sopravvivenza priva di malattia e che quindi
può essere utilizzata per prendere decisioni
terapeutiche
Grado di regressione tumorale per
carcinoma rettale
Dworak et al. Int J colorectal Dis 1997
GR0
Nessuna regressione
GR1
Tumore dominante con evidente fibrosi e vasculopatia
GR2
Fibrosi dominante con residui di cellule neoplastiche
facilmente identificabili, isolate o in gruppi
GR3
Fibrosi dominante con residui di cellule neoplastiche
difficilmente identificabili, isolate o in gruppi
GR4
Non identificate cellule tumorali, solo massa fibrotica
Rectal Cancer Regression Grading (RCRG) systhem
RCRG1
Sterilizzazione o soli focolai microscopici di
carcnoma
RCRG2
Fibrosi ma malattia neoplastica
macroscopicamente visibile
RCRG3
Poca o niente fibrosi
RCPath dataset for colorectal cancer
RCPath A
Assenza di tessuto neoplastico residuo e/o
solo raccolte di muco
RCPath B
Presenza di minimo tessuto residuo
RCPath C
Nessuna regressione
Cosa fare in caso di depositi di mucina?
Am J Surg Pathol 2011
Am J Surg Pathol 2013
Quale impatto della regressione tumorale
completa nel trattamento di pazienti con carcinoma
rettale?
Trattamento meno aggressivo in casi selezionati?
Follow up meno intenso?
•
•
•
•
Borschitz T et al; Ann Surg Oncol 2008; 15:3101
Tytherleigh MG et al; Br J Surg 2008; 95:409
Kim CJ et al. Ann Surg 2001; 234:352
Guillem JG et al; Ann Surg 2005; 241:829
Quanti linfonodi?
Radicalità e qualità?
Uno sguardo al futuro
Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, Ticino
Trend del numero medio di linfonodi esaminati per
paziente, 2003-2012
25
20
15
10
5
12
11
20
10
20
09
20
08
20
07
20
06
20
05
20
04
20
20
20
03
0
Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, Ticino
Percentuale di pazienti in relazione al numero di linfonodi
ritrovati, 2003-2012
2003-2008 (n=778)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
65
35
<12
Autore
2009-2012 (n=560)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
86
14
>=12
Tipo di studio
Baxter, 2005 JNCI: population based
Morris 2007 JCO: epidemiologico
<12
n
>12 LN
116995
7062
37%
45,9%
>=12
Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, Ticino
Percentuale di pazienti con linfonodi positivi, 1996-2012
100
80
60
40
20
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
0
Anno di diagnosi
Margini: quello che conta!
Cumulative frequency of local recurrence comparing
presence or absence of tumor at circumferential resection
margin (CRM). Lancet 1994, 344:707-710
1.0
0.25
CRM -
CRM+
2.5
Follow up (Years)
5
Peritoneo
Mesoretto
1
2
3
West NP et al. Pathology grading of colon cancder surgical resection and
its association with survival: a retrospective observational study. Lancet
Oncology 2008, 9:857
Referto standardizzato
Tipo istologico
Grado
Infiltrazione (stadio T)
Sierosa
Regressione tumorale
Angioinvasione
Infiltrazione perineurale
Tipo di crescita
«budding»
Linfonodi
Integrità del mesoretto
Margine circonferenziale
altro
Come possiamo migliorare?
Organizzare un trasporto adeguato dei preparati
operatori
Garantire fissazione adeguata del materiale
(ideale 5 giorni)
Standardizzare il referto istopatologico con
inclusione di immagini
Incentivare il lavoro interdisciplinare, allinearsi a
linee guida, misurare e valutare indicatori di
qualità, concentrare le casistiche e ..guardare al
futuro
Histopathology 2013