CORSO DI FORMAZIONE
LE EPATITI VIRALI
HAV HBV e HCV
Clinica, Diagnostica e Terapia
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1
DEFINIZIONE
Con il termine “EPATITE VIRALE” si intende un processo
p
flogistico a carico del fegato, secondario ad infezione
virale,caratterizzato da due elementi:
1.Infiammazione, cioè afflusso nel fegato di una
elevata quantità di cellule infiammatorie (leucociti
di vario tipo) richiamate da un agente nocivo che
deve essere combattuto ed eliminato; come
risultato
i lt t di ttale
l afflusso
ffl
sii h
ha una
tumefazione del fegato
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2
2.Necrosi (cioè morte) di una elevata quantità
di epatociti (cellule del fegato); come
conseguenza varie sostanze contenute nelle
cellule
ll l epatiche,
ti h ed
d iin particolare
ti l
lle
transaminasi che sono degli enzimi, vengono
riversate nel sangue dove possono essere
dosate; perciò se noi troviamo le transaminasi
aumentate nel sangue possiamo dire che è in
corso una epatite
epatite.
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3
VIRUS EPATITICI
Numerosi sono i virus in grado di provocare danni a
livello epatico, ma i virus epatitici hanno un tropismo
elettivo per il fegato
fegato,e
e li suddividiamo in:
Virus epatitici a trasmissione oro-fecale:
EPATITE A (HAV)
EPATITE E (HEV)
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4
Virus epatitici a trasmissione parenterale:
EPATITE B (HBV)
EPATITE C (HCV)
EPATITE delta (HDV)
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5
VIRUS
Tempo di
incubazione
Epatite Acuta
Epatite Cronica
HAV
Virus Epatite A
1010-50
Giorni
Non grave,
spesso asintomatica
NO
HBV
Virus Epatite B
60--90
60
Giorni
Quasi sempre
evidente
HCV
Virus Epatite C
Variabile
(2--25sett.)
(2
Quasi mai
evidente(<10%)
Frequente(>7%)
Frequente(>7%)
Cirrosi(10%)
Cirrosi
(10%)
---
Solo insieme ad HBV
(Virus difettivo)
Come
HBV
Si, solo pericolosa in
gravidanza
NO
HDV
Virus Epatite ∆
HEV
Virus Epatite E
6sett. circa
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SI
(5--10% dei
(5
d i casi)
i)
6
EPATITI E CONSEGUENZE
EPATITE ACUTA:
malattia che guarisce
in meno di 6 mesi,
ma puó evolvere a:
EPATITE CRONICA:
malattia che dura oltre 6
mesi (anche per sempre)
EP. CR. PERSISTENTE (ECP):
malattia con danno epatico
NON progressivo
EP. CR. ATTIVA (ECA):
malattia con danno epatico
PROGRESSIVO,
a rischio per:
CIRROSI EPATICA
EPATOCARCINOMA
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7
EPATITE ACUTA: SINTOMATOLOGIA
Può essere distinta dal punto di vista clinico in 4 fasi:
1.PERIODO DI INCUBAZIONE: varia secondo l’eziologia ed è
asintomatico
2.PERIODO PRE-ITTERICO (dura circa 7 giorni):
astenia ((stanchezza g
generale),
) anoressia ((inappetenza),nausea,
pp
)
dolori addominali (ipocondrio dx) e febbre.
3. PERIODO ITTERICO (dura 15
3
15-30
30 giorni):
Ittero variabile,talvolta appena percettibile(subittero o ittero
sclerale)
sc
e a e) ed in a
altri cas
casi assa
assai e
evidente(ittero
de e( e o franco).Feci
a co) ec
ipocoliche ,urine scure color “marsala”.Epatomegalia.
4 GUARIGIONE
4.
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8
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9
DIAGNOSI DELLE EPATITI
Esami di laboratorio :
► Esame
Emocromocitometrico (non presenta modificazioni)
► Formula Leucocitaria (si riscontra leucopenia
leucopenia))
► Indici di colestasi: Gamma GT, Fosfatasi Alcalina (modico
incremento)
► Indici
di Citolisi
Citolisi::
ALT, AST (La prima aumenta in maniera più
rilevante rispetto alla seconda)
►↑
VES ; ↓ PT ; Bilirubina (è di tipo misto ed aumenta nelle
forme itteriche)
► Esame
delle urine
► Markers sierologici epatitici (differenti a seconda del virus)
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EPATITE A
L’agente eziologico e’ un virus (HAV) a RNA che
penetra per via orale, raggiunge l’intestino e per via
portale il fegato.
La malattia acuta si risolve in 4-6 settimane,, ma :
•Nel 5-10% dei casi è a durata protratta (2-4 mesi).
•Nel
Nel 2
2-5%
5% dei casi è recidi
recidivante.
ante
•Nello 0,1% dei casi è ad insorgenza fulminante con
esito letale.
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EPATITE DA VIRUS “B”
HBV (virus a DNA)
fonde il mantello lipidico con la membrana della cellula epatica
Rilascio del “nucleocapside”nel
nucleocapside nel citoplasma
Migrazione di Acido Nucleico
Nucleico”circolare”nel
circolare nel nucleo
Replicazione
Nuovo capside,che si riveste di proteine dell’
dell “envelope”
envelope
VIRIONE MATURO
MATURO-->ESOCITOSI-->
>ESOCITOSI > LIBERAZIONE
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Parte del DNA ,detto ““cccDNA
cccDNA”” resta nel nucleo ( reservoir )
Una parte di DNA si integra nel genoma della cellula epatica
Quest’ultimo funziona da “oncogene”
Formazione,durante la replicazione,di ““Quasispecie
Quasispecie””
Si riconoscono 8 genotipi ( A
A--H ) che differiscono per una
porzione di 3 %
%--10 % del genoma originario
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18
HBV può sopravvivere
6 mesi a temperatura normale
anni al freddo con temperatura < 20°
20°
alcune ore al caldo (ad es. 4 ore a 60°
60° )
inattivato dalle alte temperature:120°
temperature:120° (autoclave,stufe)
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La trasmissione avviene per via
PERCUTANEA APPARENTE :
E.T, EMODERIVATI ,TRAPIANTI,PUNTURE , INTERVENTI
CHIRURGICI/ ODONTOIATRICI ,TATUAGGI
TATUAGGI
SCAMBIO di SIRINGA
PERCUTANEA INAPPARENTE :
uso di oggetti
gg
potenzialmente
p
contaminati,,
tagli, ferite, punture accidentali
trasmissione intrafamiliare (p
(piu’ frequente
q
nelle zone
iperendemiche, famiglie numerose, età infantile)
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20
VIA SESSUALE circa 25% dei rapporti con partner HBV+
Fattori predisponenti
lesioni genitali
lesioni della mucosa orale
VIA VERTICALE
durante il parto
età perinatale
Occidentali HBsAg+ 1,5
15%
Migranti HBsAg + 6%
Trasmissione NOSOCOMIALE trascurabile
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21
HBV è altamente infettante : 100 volte rispetto ad HIV
I materiali di possibile trasmissione :
SANGUE
SPERMA
SECRETO VAGINALE
Non vi è trasmissione Enterale perché il virus viene inattivato
nell’intestino ((solo trasmissione parenterale)
p
)
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22
LL’infezione
infezione da HBV può presentarsi in forma
SUBCLINICA
(pauci--asintomatica)) nell’ 80%
(pauci
(p
CLINICA ((Epatite
p
Acuta,circa
,
il 20%)) che può
p evolvere verso
a) Epatite Fulminante 0,5 -1% (decesso o TOF)
b)) Guarigione
g
>90%
CRONICA 5 – 7% di tutte le infezioni , con evoluzione in
stato di “PORTATORE
“PORTATORE (attivo / inattivo) ”
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La clinica della forma acuta si caratterizza per
Sintomi/segni sistemici come
Astenia, sindrome dispeptica, ittero franco, acolia fecale,
Artralgie, talvolta febbre/febbricola
Il valore della Bilirubina può essere particolarmente elevato
Le Transaminasi raggiungono picchi elevati(>3500 UI)
Si osserva colestasi talvolta importante
p
( FA , GGT )
Riduzione di tutta la sintesi epatica
p
( PT e PTT, Fibrinogeno, Albumina,…….),
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24
Il decorso è favorevole nel 95% dei casi /variabile è il tempo
Si osserva un progressivo incremento degli indici di citolisi fino
ad un
u “plateau”,che
p ateau ,c e può rimanere
a eea
anche
c e pe
per a
alcuni
cu g
giorni,
o ,
dopo di che inizia la riduzione che si protrae per tempi
variabili
Generalmente la dimissione può avvenire a valori di
Bilirubina intorno ai 4g% e ALT intorno alle 400 UI
Il paziente deve osservare riposo fino a normalizzazione dei
parametri suddetti
L'osservazione dell'andamento dei “marcatori” dirà
à se vi è stata
guarigione o se si è di fronte ad una forma “cronica”
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La terapia è fondamentalmente di “supporto”
((Sol. Glucosata,, dieta leggera,sintomatici)
gg ,
)
La terapia
p specifica
p
antivirale non viene quasi
q
mai attuata,,
essendo la guarigione spontanea nel 95% dei casi
Si può impostare una terapia con Lamivudina se si osserva un
decorso particolarmente grave per cui si sospetta un viraggio
verso una forma
f
“i
“iperacuta”
t ” / “f
“fulminante”
l i
t ”
I quest'ultimo
In
t' lti
caso sii allerta
ll t il Centro
C t T
Trapianti
i ti
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“
Cronicizzazione” : HBV / Sistema Immunitario Ospite
Risposta Energica ed Uniforme:
necrosi degli epatociti infetti --Æ malattia acuta --Æ GUARIGIONE
Risposta Iperergica:
EPATITE FULMINANTE (necrosi massiva)
Risposta Parziale:
Risposta Immune Cronica che mantiene il processo
necro infiammatorio
necro-infiammatorio
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Diagnostica Immunologica
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HBV è assolutamente specifico per la specie
umana , ai cui epatociti si lega attraverso i recettori
recettori,
il DNA virale viene trasferito nel nucleo della cellula
ospite dove, dopo il completamento della struttura
bicatenaria del genoma , ad opera degli enzimi
cellulari p
preposti
p
alla “sintesi di riparo”,
p
, viene
trascritto dalla polimerasi cellulare dando inizio al
ciclo di replicazione virale.
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DIAGNOSTICA DI LABORATORIO in HBV
RICERCA DEI MARKERS DI HBV NEL SIERO/PLASMA DEL PAZIENTE
ANTIGENI
ANTICORPI
HBsAg
Anti-HBc (IgM-IgG)
HBeAg
Anti-HBs
Anti-HBe
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EPATITE CRONICA HBsAg+
g
Processo dinamico con varie fasi
IMMUNO TOLLERANZA : elevata replica virale(HBVDNA elevato)
assenza di risposta immunospecifica
assenza di significativo danno epatico
·
Transaminasi normali o lievemente >
HBeAg+ / alta contagiosità
((caratteristica dell'infezione acquisita
q
in epoca
p
perinatale/primo
p
/p
anno))
IMMUNO ATTIVAZIONE: risposta immunitaria
HBeAg+/ bassi livelli di replicazione virale
necroinfiammazione moderata/severa
Transaminasi aumentate / fluttuanti / progressione in fibrosi,
fibrosi dopo
anni di “Tolleranza” possibile sieroconversione ad AntiHBe
( caratteristica dell' infezione contratta in età adulta))
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CONTROLLO IMMUNE :
(“Portatore inattivo”)
·
risposta immune efficace, controllo infezione
sieroconversione ad AntiHBe
HBVDNA non determinabile
Transaminasi normali
decorso favorevole / basso rischio cirrosi
conversione ad AntiHBs 1-3% per ann
(generalmente dopo molti anni di HBV
HBV-DNA
DNA “indeterminabile”)
indeterminabile )
In questa situazione è doveroso un monitoraggio di ALT ed HBVDNA
periodico per individuare eventuali fluttuazioni enzimatiche e virali
(passaggio allo stato di attività)
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39
INFEZIONE “OCCULTA” da HBV : HBsAg –
HBVDNA N.R. nel plasma
HBVDNA bassi livelli nel fegato
A tiHB
AntiHBc+
·
AntiHBs + / Ciò induce a considerare come “Potenziali Portatori Occulti” di HBV tutti i
soggetti AntiHBc + (ma anche AntiHBs +)
Non vi sono determinanti sierici di “Occulta” in caso di assenza di tutti i
marcatorii di HBV
Possibile riattivazione in caso di terapie immunosoppressive
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40
Nella storia naturale della E.C. si può giungere nel corso degli anni,+/rapidamente
p
(cofattori:
(
Alcol,, HCV,, HIV,, Malattie metaboliche),
),
allo stadio terminale di
CIRROSI EPATICA
ISTOLOGICA: esclusivo quadro bioptico / assenza di segni clinici e
strumentali con sintesi epatica conservata
strumentali,
CLINICA:
segni
g ETG di “ Ipertensione
p
Portale” / sintesi conservata….
a) Compensata: riduzione sintesi epatica / < PLT / Splenomegalia
b) Scompensata: (scarsa sintesi , ittero , edemi , ascite….)
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FATTORI PREDITTIVI di evoluzione cirrotica di una ECA
Età avanzata
t
Alti livelli HBVDNA
Alcol
Coinfezioni (HCV,HIV,HDV )
”flares” severi
Presentazione in fibrosi
Grave necroinfiammazione
SCOMPENSO CLINICO (Ascite,Ittero,Emorragia da varici esofagee)
avviene con una frequenza di circa 3% all’anno
HCC (Epatocarcinoma) 2% per anno fattori di rischio principali
( Sesso M, coinfezione HCV, abuso alcolico,età avanzata)
MORTALITA’ a 5 anni
14 – 20% se compensati
70 – 86% se scompensati
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42
La
a terapia
te ap a de
della
a Epatite
pat te C
Cronica
o ca HBV + è pe
personalizzata
so a ata su
sulla
a
entità del danno epatico /stadio di malattia
situazione virologica
età del paziente,comorbidità
INTERFERONE
NUCs : Nucleoti(si)dici ad azione antivirale
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43
Gli “End
End Point
Point” della terapia sono
1
1.
2.
3
3.
4.
5.
6.
7.
Ridurre / Sopprimere la replicazione (HBV-DNA
(HBV DNA N
N.R.)
R)
Assicurarne una soppressione duratura
Remissione biochimica della malattia cronica
Miglioramento istologico
P
Prevenzione
i
delle
d ll complicanze(della
li
(d ll cirrosi)
i
i)
Sieroconversione HBe+ ad AntiHBe
Eli i
Eliminazione
i
di HBsAg
HB A a medio-lungo
di l
termine
t
i
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44
L indicazioni
Le
i di i i alla
ll terapia
t
i devono
d
tenere
t
conto
t di
Livelli di ALT
• Livelli di HBV-DNA ( > 2000 UI )
• Dato istologico,se
g , disponibile
p
: E.C.A. moderata / severa
• Età,condizioni generali,coinfezioni,comorbidità
•
Soggetti Immunotolleranti : solo follow-up,specie se <30 anni
• E.C.
E C “moderata”
moderata , bassi valori di ALT e/o HBV-DNA
HBV DNA < 2000UI: follow-up
follow up
• Cirrosi compensata,con HBVDNA rilevabile : considerare trattamento
• Cirrosi scompensata : trattamento antivirale / T.O.F.
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IFN: No Resistenze
Effetto
ff
iimmunomodulante
d l
Maggiore possibilità di “perdita” di HBsAg
““
““
di Risposta Sostenuta…….ma
Iniezione s.c.
Effetti collaterali talvolta pesanti
I tili bil nella
Inutilizzabile
ll cirrosi
i
i scompensata
t
•
NUCs: Potente effetto
•
Buona Tolleranza / via orale…………ma
Possibilità di Resistenze Virali
Durata ?
•
Piu’ bassa % di sieroconversione
•
•
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•
1
Trattamento “ a termine
termine” con IFN
•
2
Trattamento “ a termine
termine” con NUCs
•
3
Trattamento “ long term
term” con NUCs
•
…………………….a
a seconda delle varie situazioni
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1) PEG-IFN (48 settimane) : HBe + Æ maggiore probabilità di AntiHBe
HBe - con ALT > 3xVN
con HBV-DNA <2000UI
2) NUCs: Lamivudina :buona potenza,bassa barriera genetica
Telbivudina:
T
lbi di
alta
lt potenza,bassa
t
b
b
barriera
i
Entecavir, Tenofovir: alta potenza,elevata barriera genetica
Adefovir: minore p
potenza,bassa
,
barriera
Emtricitabina: elevata potenza,analogia con LAM,solo in
coinfettiHBV/HIV
HBe + che fanno AntiHBe in corso di terapia (24/48 w oltre)
3)) NUCs: HBe + che non convertono in trattamento
HBe –
Cirrosi
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48
Q l h numero per avere le
Qualche
l Dimensioni
Di
i i del
d l Problema
P bl
600.000 Portatori Cronici HbsAg +
100.000 cirrosi
1500 decessi / anno
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49
INFEZIONE da HCV
Si stima che nel mondo vi siano 170-200
170 200 Milion
Mili i di persone HCV+
In Italia l’infezione da HCV interessa circa il 3 %
della popolazione con un gradiente Nord-Sud:
la Campania è la Regione con più alta Incidenza
(30%), soprattutto nelle fasce oltre i 50 anni
EC HCV+ 1
1.600.000
600 000
CIRROSI 230.000
DECESSI 10.000
10 000 / anno
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50
VIA PARENTERALE APPARENTE :
E.T. / EMODERIVATI
(rischio nettamente ridotto/assente)
INTERVENTI CHIRURGICI
TATUAGGI - TD e.v.
VIA PARENTERALE INAPPARENTE :
Microlesioni cutaneo-mucose
Contatti interpersonali,familiari
Utilizzo di suppellettili a comune
Diagnostica strumentale / Manovre O
O.G
G.
Frequentazione ospedaliera……vie ignote
VIA SESSUALE:
circa 5% n° partners sex / tipologia dei rapporti
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51
Si tratta di un Virus ad RNA,fortemente MUTAGENO
Si riconoscono 6 genotipi (il genotipo 1 piu’ frequente
INCUBAZIONE 7 – 8 settimane
HCV-RNA è rilevabile già dopo una settimana
Anticorpi Anti-HCV compaiono piu’ tardi (4-8 sett. e piu’)
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La presentazione può essere
INFEZIONE ACUTA SINTOMATICA (circa
(
5 % dei
d casi))
Malessere
Febbricola
Dispepsia Ittero
Decorso benigno
Non forme iperacute
Cronicizzazione nell’ 80%
Guarigione circa 20%
INFEZIONE ASINTOMATICA
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59
INFEZIONE CRONICA da HCV
Persistenza di alterazioni enzimatiche
Normalità enzimatica (P.N.ALT )
Fluttuazioni enzimatiche (talvolta periodismo)
Normalità enzimatica
HCV-RNA
HCV RNA +
HCV-RNA +
HCV-RNA - / +
HCV-RNA (vedere RIBA)
Difficoltà di diagnosi
Occasionalità della scoperta
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60
CLINICA SILENTE // QUASI COSTANTE STEATOSI EPATICA
DECORSO LENTO, DISCONTINUO, IMPREVEDIBILE
FATTORI ACCELLERANTI :
abuso alcolico,alterazioni metaboliche
coinfezione HBV / HIV
STORIA NATURALE :
evoluzione in CIRROSI nel 30% in 10-30 anni
Dopo 5-10 anni di Cirrosi compaiono le complicanze
(Ipertensione portale,Emorragia,Scompenso ascitico ,HCC)
HCC con incidenza di 3 – 10% per anno
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La gestione della Cirrosi HCV non differisce da quella da HBV
•
Controlli endoscopici (EGDS) almeno ogni 18 mesi
•
Controlli di attività citonecrotica e di funzionalità epatica ogni 4-6 mesi
•
Controlli ecografici semestrali
•
Dosaggio di AFP ogni 6-12 mesi
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L’infezione da HCV si può accompagnare ad alcune manifestazioni
“Extraepatiche”,per
per alcune delle quali è ormai riconosciuto il nesso
causale,mentre per altre non è ancora documentato.
A) forte prevalenza e riconosciuta patogenesi:
CRIOGLOBULINEMIA MISTA (Porpora sintomatica,artralgie)
B) prevalenza significativamente piu’ elevata:
LNH a cellule B
G
GAMMOPATIA
O
MONOCLONALE
O OC O
PORFIRIA CUTANEA TARDA
LICHEN della cute ma soprattutto delle mucose
C) recentemente confermate : Tireopatia Autoimmune / Ca Tiroide /
DiabeteAlveolite / Fibrosi Polmonare/
Nefropatia ……..
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63
TERAPIA DELLA EPATITE CRONICA da HCV
Chi trattare?
Tutti i soggetti con chiara evidenza di malattia soprattutto se
a) giovani
b) sesso femminile
c) storia breve di malattia
d) bassa carica virale
g
p favorevole G2...(( G3 )
e)) genotipo
g) P.N.ALT con evidenza di fibrosi
h) cirrosi compensata ( massimo Child B 7 )
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64
Chi non trattare?
a) età > anni 65 (flessibilità in rapporto ad età biologica)
b) assenza di segni di evolutività
c) comorbidità( CHD,Patologia Autoimmune,IBD,Infezioni
croniche come la TB,…..)
d) gravidanza
e) patologia psichiatrica severa e non compensata
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65
Come trattare ?
La terapia
p attualmente praticata
p
è costituita dalla associazione di IFN
Pegilato (PegIFN) e Ribavirina (RBV) :
Pegasys (alfa 2a) 180 mcg/ settimana s.c.
PegIntron (alfa 2b) 1,5 mcg/Kg /settimana s.c.
+
R b t l o Copegus
Rebetol
C
800-1200
800 1200 mg /die
/di a seconda
d
del peso corporeo
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66
Per quanto trattare?
la durata del trattamento p
prevista dalle Linee Guida è di
48 settimane se genotipo 1-4
24 settimane se g
genotipo
p 2-3
Una negativizzazione o riduzione di 2 log di HCVRNA alla w 12(EVR) è
predittiva di una Risposta Virologica Sostenuta(SVR) del 70% circa:in tal
caso si completa il ciclo terapeutico suddetto
Una negativizzazione o riduzione di 2 log di HCVRNA alla 4 w(RVR) è
predittiva di una Risposta Virologica Sostenuta(SVR) del 80-85%.
Nel caso di Genotipo 2 la RVR consente,in assenza di steatosi,fibrosi, con
viremia inferiore a 600.000 UI ,di abbreviare la terapia a 12-16 W
La mancata EVR è indice predittivo negativo per una SVR (95-100%)
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Follow-up post-terapia
Controllo di ALT a 3-6 mesi
Controllo HCVRNA a 6 mesi ,come da definizione della SVR
Utile controllo a 12
12-24
24 mesi di HCVRNA per cogliere eventuali
riattivazioni di malattia.
Controlli ecografici periodici (12 mesi) a seconda della situazione
di malattia all’inizio del trattamento
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Prospettive attuali e future
Ottimizzare le terapie attuali con schemi terapeutici flessibili
Nuovi IFN ( Albuferone IFN lambda)
Inibitori della Proteasi virale (Boceprevir,Telaprevir)
(Boceprevir Telaprevir) in
Triplice Terapia con IFN e RBV per il genotipo 1
Inibitori della Polimerasi ,ancora in studi di fase II-III,che
dovrebbero essere “IFN
IFN free”
free (non tutti)
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La prescrizione dei Nuovi Antivirali spetta a “Soggetti
Prescrittori” individuati dalla normativa Regionale
Prescrittori
I candidati alla Triplice Terapia vengono scelti per loro
caratteristiche
tt i ti h cliniche,virologiche,strumentali
li i h i l i h t
t li
Questi vengono
Q
g
“proposti”
p p
al centro di riferimento regionale
g
ed arruolati
Questa nuova terapia deve rispettare protocolli rigidi
rigidi,prevede
prevede
controlli clinico-umorali e virologici stretti
E' gravata di seri effetti collaterali
Prevede una disponibilità H24 da parte dei Medici Specialisti
Prevede una immediata sospensione in caso di alcuni eventi
avversi e/o di non risposta nei tempi rigidamente previsti
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NUOVI INIBITORI delle PROTEASI
SOFOSBUVIR
SIMEPREVIR
LADAPREVIR
DACLATASVIR.............................
DACLATASVIR
Alcuni sono “pangenotipici”
pangenotipici ed utilizzati in associazione
(es. Sof + Dacla) , eradicazione del 100%.........costosissimi
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Un particolare Ringraziamento al Dr. Maurilio Chimenti
Direttore dellaU.O. Malattie Infettive Ospedale di Massa
A i d USL 1 Massa
Azienda
M
Autore di gran parte di queste diapositive gentilmente
concesse per questa presentazione
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