Neuropatia indotta da chemioterapici: uno studio del sistema nervoso dalle caratteristiche
morfologiche alla modulazione genica per una nuova prospettiva terapeutica
L’oxaliplatino è un farmaco antitumorale di prima scelta nella terapia del cancro metastatico colorettale, in monoterapia e in associazione a 5-fluoro-uracile e leucovorina. Il suo uso è stato proposto
anche nel cancro delle ovaie, del pancreas, del seno, del polmone e nel linfoma non-Hodgkin. Alle
dosi clinicamente raccomandate l’oxaliplatino ha un profilo di tossicità migliore rispetto ai suoi
congeneri platino-derivati: risulta avere minori effetti collaterali a carico dei sistemi renale, uditivo
ed ematologico. Nonostante ciò, un numero sempre maggiore di pazienti non è in grado di
terminare i cicli dell’intero trattamento a causa dello sviluppo di una neuropatia indotta dal
chemioterapico che trova nel dolore neuropatico il sintomo più caratteristico e invalidante.
Ad oggi, i farmaci disponibili per la cura del dolore neuropatico, quali antiepilettici e antidepressivi,
riescono a controllare, almeno in parte, il fenomeno doloroso, ma nessuno di questi interviene
direttamente sul danno nervoso che è responsabile dell’insorgenza del dolore. D’altra parte la
sovrapposizione esistente tra le vie segnalatorie del dolore e quelle dei processi neuroconservativi
rende difficile raggiungere il duplice obiettivo di curare lo stato doloroso e riparare il danno
tissutale. Crescenti evidenze sottolineano il ruolo delle cellule gliali nei meccanismi di induzione e
mantenimento del dolore così come nei processi trofici, una modulazione di questi tipi cellulari
potrebbe offrire dunque un importante bersaglio farmacologico.
Al fine di indagare i meccanismi fisiopatologici responsabili della percezione algica, della sua
cronicizzazione e dell’induzione dei fenomeni neuroprotettivi, sarà caratterizzato un modello
animale di neuropatia indotta da oxaliplatino (2.4 mgkg-1 per via intraperitoneale quotidianamente
per 21 giorni) nei suoi aspetti comportamentali, morfologici e molecolari. Da un punto di vista
comportamentale valuteremo l’iperalgesia meccanica, l’allodinia meccanica e termica e la
coordinazione motoria. Ex vivo saranno analizzate le alterazioni a carico del sistema nervoso
periferico e centrale. In particolare, saranno evidenziate le alterazioni morfologiche e
morfometriche del nervo sciatico e dei gangli spinali, inoltre saranno misurati i livelli di espressione
di marker caratteristici della struttura nervosa mediante tecniche biomolecolari (PCR, western blot,
immunoistochimica). La componente gliale sarà valutata studiando le cellule satelliti dei gangli
spinali, la microglia e gli astrociti nel midollo spinale e in alcune aree cerebrali maggiormente
implicate nella trasmissione algica. In particolare sarà approfondito lo studio del segnale evocato
dall’oxaliplatino negli astrociti mediante l’utilizzo di una coltura primaria di astrociti corticali dove
lo studio dei meccanismi segnalatori sarà supportato dall’utilizzo di tecniche biotecnologiche.
Nei sistemi così descritti e caratterizzati saranno testate sostanze dal diverso profilo
farmacodinamico allo scopo di individuare nuovi composti in grado di controllare la neuropatia
indotta da chemioterapico. Con le sostanze in esame saranno messi in atto trattamenti ripetuti in
modo da poter mettere in luce la relazione tra effetti antiperalgesici e proprietà neuroconservative.
La possibile applicazione dei composti così individuati sarà considerata sia quali agenti
antineuropatici di per se sia come terapia adiuvante in corso di trattamenti analgesici basati su
farmaci oppioidi.
