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Livelli serici di IL-18 in bambini con dermatite atopica: dati preliminari
La Dermatite Atopica (DA) è un’ affezione cutanea ad eziopatogenesi multifattoriale
che si contraddistingue, sul piano clinico, per lesioni eczematose, intensamente
pruriginose ad evoluzione cronico-ricorrente, xerosi ed iperreattività cutanea.
Le cause che sottendono la DA presentano specifiche peculiarità ambientali,
genetiche ed immunologiche. Quest’ultime sono espressione di interazioni di
complessi patterns citochinici pleiotropici, tra cui ruolo importante è svolto dall’IL18. La sua azione è ormai ampiamente nota nell’etiopatogenesi dell’asma: stimola la
produzione di IgE, mediata da IL-4; attiva il sistema IL-4/IL-13 favorendo una
risposta Th2 e le manifestazioni cliniche; previene, in combinazione con l’IL-12, la
produzione di IgE e stimola quella delle IgG.
Recenti studi, tuttavia, sottolineano un suo altrettanto significativo ruolo nel
determinismo della DA, in virtù della sua azione proinfiammatoria favorente il
rilascio di IL-4 e IL-13 da parte dei basofili.
L’IL-18 appartiene alla superfamiglia dell’IL-1 ed il suo recettore è di tipo IL-1R
Toll-like: è presente su molteplici istotipi, monociti, macrofagi e cellule dendritiche;
è strutturalmente costituito da due componenti IL-18 R-alfa binding-chain e IL-18 Rbeta-signaling chain.
Deriva da una pre-citochina che viene attivata tramite clivaggio mediato dalla caspasi
1 (IL-1 converting enzime).
L’IL-18, così attivata, induce il rilascio, insieme all’IL-12, di INF-γ da parte dei Th1, di linfociti B, di condrociti e di cellule natural killer. Inoltre è stato dimostrato che,
in presenza di IL-12 e INF-γ, IL-18 previo legame al suo specifico recettore, induce
IL-1 converting enzime/ TNFreceptor-associated factor 6 con induzione del segnale
trasduzionale, previa attivazione del fattore nucleare kB (Nf-kB), consentendo il
rilascio di IL-4 e IL-13 da parte di mastcellule e basofili e l’ incremento dei livelli di
IgE.
Questa attivazione è regolata, a sua volta dalle invariant NKT- cells (iNKT) che
giocano un ruolo al confine tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita. Esse
infatti esprimono le regioni Vα24 e Vβ11 che riconoscono antigeni glicolipidici e
allergici presentati al complesso maggiore di istocompatibilità 1 (MHC1).
Esistono due subset di INKT-cell: CD4+ e CD4-, solo le prime sono in grado di
produrre citochine Th2 quali IL-4 e IL-13.
Le più recenti scoperte dimostrano che l’IL-18 sia in grado di indurre un’attivazione
CDd1 dipendente delle i NKT-cell
ma, contrariamente a quanto ci si potrebbe
aspettare, una sintesi cronica di IL-18 determina una down-regulation delle INKT
CD4+ al fine di favorire una risposta Th1 preponderante nelle fasi croniche della DA.
Il reclutamento delle cellule Th1, insieme alla produzione di citochine da parte dei
cheratinociti, è peraltro indotto da CXCL9, CXCL10 e CXCL11.
A monte di tale meccanismo vi è il rilascio di IFN-γ mediato da IL-18 responsabile
dell’induzione di fattori trascrizionali quali: NF-kB, STAT-1, specifici per CXCL9 e
CXCL10, e IFN regulatory factor -1 (IRF-1) che agisce su CXCL11.
L’azione espletata dall’ IFN-y è potenziata dall’ IL-1β e TNF-α.
Studi dimostrano che le concentrazioni sieriche di IL-18 potrebbero esser utili
markers infiammatori della DA. Questi correlano bene con l’estensione della malattia
e potrebbero essere utili nella differenziazione tra forme di media e maggiore gravità.
Inoltre sembrerebbe che L’IL-18 sia meglio correlata ai criteri SCORAD rispetto al
TARC (serum Thymus and activation regulated chemokine) e MDC (macrophage
derived chemokine).
Inoltre è stato dimostrato che l’IL-18 abbia un ruolo nello stimolare il rilascio del
NGF (nerve growth factor) espletante una varietà di effetti sulle cellule
dell’infiammazione, sulla patogenesi della DA, potenziando gli effetti della stessa IL18.
L’aumento del NGF è stato individuato non solo nel sangue periferico ma a carico
delle lesioni cutanee.
Infatti l’NGF determina l’attivazione dei linfociti T e B, la differenziazione e
proliferazione degli eosinofili, la degranulazione delle mast-cellule, l’intensificarsi
della risposta del GM-CSF, azione chemiotattica ed infine induce, il trasporto delle
cellule secernenti NGF a livello delle radici dorsali delle cellule gangliari, il rilascio
di neuropeptidi (sostanza P, calcitonina e sostanza vasoattiva intestinale) determinanti
nell’insorgenza e nel mantenimento del prurito.
Il gene dell’IL-18 è localizzato a livello del cromosoma11q 22.2-22, nell’ordine
ATM-IL-18-DRD2-THY1: è costituito da 6 esoni ed è regolato da due promotori
(promotro1 e promotor 2). Codifica per un singolo peptide di 193 aa., di PM 18.000 e
PI 4.8, che presenta un leader di 35aa. all’estremità N- Terminale. Gli elementi
regolatori presenti fanno sì che il gene possa essere “up-regolato” mediante effetto
diretto di LPS e di IFN-y. Così come avviene per l’IL-1, al legame di Il-18 con il suo
recettore di membrana consegue il richiamo della proteina citoplasmatica MyD88,
che rilascia il segnale per l’autofosforilazione di IRAK-TRAF6.
Oltre alla suddetta via di trasduzione, IL-18 utilizza anche quella MAPK. I
corrispondenti SNSps (several single nucleotide polimorphisms) giocano un ruolo
cruciale nella malattia infiammatoria. È stato dimostrato, infatti, che polimorfismi a
carico della regione -117G/C , legante il sito GATA3; +113 T/G; + 127 C/T sono
coinvolti nello sviluppo della DA, poiché tali regioni hanno ruolo protettivo
nell’insorgenza di tale malattia.
Sulla scorta di tali dati bibliografici, abbiamo ritenuto interessante dosare i livelli sierici di IL-18 in
un gruppo di bambini di età compresa tra i 12-48 mesi affetti da DA di grado medio-grave.
Materiale e metodi
Risultati
Discussione
Dai dati ottenuti su ancora un esiguo campione costituito da 12 bambini affetti da DA, abbiamo
riscontrato un aumento altamente significativo dei livelli sierici di IL18 (257,6636 ± 111,2018
pg/ml ) rispetto al gruppo controllo (105,75 ± 25,45 pg/ml). Inoltre i livelli più alti di tale citochina
sono stati riscontrati nei bambini con un grado più severo di malattia. Dai risultati del nostro lavoro,
ancora da estendere ad una più ampia casistica di pazienti con DA si può evincere come l’IL-18
possa essere considerata un valido marker infiammatorio di DA.
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