Quaderni di Odontostomatologia, Vol. 2, N. 1, maggio 2004
I MASTOCITI NEL CAVO ORALE
DEL CANE E DEL GATTO:
FISIOPATOLOGIA
E VIE DI MODULAZIONE
DEA BONELLO1, ALDA MIOLO2
1
DVM, SRV, PhD, Dipl EVDC, CVT, Lungo Dora Colletta 147,
10147 Torino - e-mail: [email protected]
2
CeDIS (Centro di Documentazione e Informazione Scientifica), Innovet Italia srl
Viale dell’Industria, 8, 35030 Rubano (Padova) - e-mail: [email protected]
RIASSUNTO
Attraverso l’analisi della letteratura scientifica più recente, la presente review si propone di delineare il
ruolo del mastocita nella fisiopatologia del cavo orale del cane e del gatto. Gli Autori, in particolare, descrivono i principali ruoli fisiologici ascritti al mastocita, quale cellula implicata nelle risposte immunoregolatorie e difensive della mucosa orale, grazie alla degranulazione, controllata e selettiva, di una vasta gamma di mediatori pre-formati (es. amine vasoattive, citochine, proteasi, fattori di crescita). Successivamente,
verrà analizzata l’importanza di tale cellula nell’innesco, amplificazione e/o cronicizzazione degli stati infiammatori/iper-reattivi della mucosa orale (es. gengiviti, parodontiti, stomatiti) a causa dell’eccessivo ed incontrollato rilascio (iper-degranulazione) dei mediatori immagazzinati e/o sintetizzati ex novo.
Sulla base di questi presupposti, gli Autori descrivono, infine, una nuova opzione di trattamento per le
malattie infiammatorie del cavo orale, basata sull’utilizzo di sostanze (ALIAmidi) che, ripristinando il fisiologico tono degranulatorio dei mastociti, hanno le potenzialità di controllare i meccanismi infiammatori/
iper-reattivi ad esse sottostanti.
SUMMARY
This review, based on the analysis of the latest scientific literature, describes the role of the mast
cell in the physiopathology of oral cavity of the dog and cat. Particularly, the authors illustrate the
main physiological functions of these cells, as key players in immunoregulatory and host defense
reactions of the oral mucosa, thanks to a controlled and selected release (degranulation) of a huge
array of biological mediators (i.e. vasoactive amines, cytokines, proteases, growth factors). The
authors also consider the involvement of mast cells in triggering and amplifying the inflammatory/hyper-reactive conditions of the oral mucosa (i.e. gingivitis, parodontitis, stomatitis), through a surplus
of degranulated biological mediators (hyper-degranulation). Taking account of these factors, this paper presents a new option of treatment for inflammatory diseases of the oral cavity, based on molecules, known as ALIAmides, potentially able to control oral inflammation/hyper-activity, by exerting
a local down-modulation of mast cell hyper-degranulation, without compromising the physiological
protective and housekeeping functions of these cells.
23
Dea Bonello, Alda Miolo
TABELLA 1 - Principali meccanismi difensivi della mucosa orale
Meccanismi passivi
Meccanismi attivi
PRODUZIONE DI LIQUIDI
IMMUNOREATTIVITÀ LOCALE
(saliva, fluido del solco gengivale)
(IgA della saliva, appartenenza al MALT)
ELEVATA VASCOLARIZZAZIONE
IMMUNOREATTIVITÀ SISTEMICA (IgG; IgE)
BARRIERA EPITELIALE CHERATINIZZATA
FAGOCITOSI LEUCOCITARIA
ELEVATO TURNOVER CELLULARE
SOVRAESPRESSIONE COMPLESSI PROTEICI AD ATTIVITÀ ANTIMICROBICA
SVILUPPO APPARATO GIUNZIONALE
FUNZIONALITÀ MASTOCITARIA
INTERCELLULARE
(degranulazione controllata e differenziale)
PELLICOLA DENTALE GLICOPROTEICA
INTRODUZIONE
Una delle caratteristiche intrinseche alla mucosa
di rivestimento del cavo orale è la marcata “normoreattività” biologica, vale a dire la fisiologica capacità di questo tessuto di adattarsi alle sollecitazioni
di varia natura (esogene e/o endogene, locali e/o sistemiche) che costantemente vi afferiscono.
Tra i molteplici meccanismi di difesa e di immunoregolazione (Tab. 1) che governano il sofisticato equilibrio normo-reattivo mucosale, figura anche la corretta
funzionalità di una cellula, da tempo individuata come
elemento residente della mucosa del cavo orale1, 2, 3: il
mastocita. A questa cellula è stato progressivamente
ascritto un range di attività biologiche sempre più vasto, che spazia da funzioni dichiaratamente fisiologiche
- tra cui la protezione da infezioni batteriche e/o parassitarie e la coordinazione dei meccanismi di riparazione e rimodellamento tissutale4 - a ruoli francamente
patologici nell’innesco ed amplificazione di quelle condizioni su base infiammatoria (es. gengiviti, parodontiti, stomatiti) derivanti da uno scompenso, in senso iperreattivo, della normo-reattività adattativa mucosale5.
Sulla base dell’analisi della più recente letteratura scientifica, il presente articolo si propone di delineare il doppio ruolo del mastocita nella fisiopatologia della mucosa orale e, conseguentemente, di illustrare i presupposti razionali di un approccio alle
malattie infiammatorie del cavo orale del cane e del
gatto, basato sul riequilibrio ed il controllo della
complessa funzionalità mastocitaria.
concentrano - dopo esservi pervenuti, attraverso la
circolazione sistemica, come progenitori indifferenziati di origine midollare - nell’epitelio6 e nella lamina propria7 (Fig. 1), in intimo contatto con le terminazioni nervose da una parte e la microrete vascolare locale dall’altra8, 9, 10 (Fig. 2). Ed è proprio da questi elementi che essi ricevono importanti influenze,
volte a dirigere la loro maturazione periferica e a generare sottopopolazioni di elementi costitutivi a lunga vita media (da settimane a mesi), spiccatamente
eterogenei per fenotipo, contenuto granulare e responsività agli stimoli agonisti11.
Nella mucosa orale, esistono, infatti, mastociti sia
di tipo “connettivale” che “mucosale” (Tab. 3) - con
percentuali diversificate nei vari strati tissutali ed
una possibile interconversione tra un fenotipo e l’altro in corso di infiammazione7,12. Nel gatto, in particolare, vi è una netta prevalenza di mastociti “connettivali”, con contenuto particolarmente elevato in
amine vasoattive (istamina), eparina ed enzimi proteolitici (triptasi e chimasi)13.
Ad aumentare l’eterogeneità dei mastociti del cavo
orale interviene anche la simultanea presenza di forme
TABELLA 2 - Distribuzione dei mastociti
(cellule/mm2) nel cavo orale del cane
(mod. da Cobb CM et al., 1976)
Tessuti
Mastociti/mm2
Lingua
598.9
Mucosa buccale
487.0
IL MASTOCITA NELLA FISIOLOGIA
DEL CAVO ORALE
Gengiva marginale
324.0
Ghiandola parotidea
101.7
Caratteristiche morfologiche
La mucosa orale rappresenta una delle localizzazioni preferenziali dei mastociti (Tab. 2), dove si
Ghiandola sottomandibolare
73.7
Linfonodo cervicale
51.7
24
Quaderni di Odontostomatologia, Vol. 2, N. 1, maggio 2004
mature ed immature, rispettivamente concentrate nella
mucosa buccale e nella zona del solco gengivale: chiaro indice di un’influenza diretta delle continue sollecitazioni - sia meccaniche (movimenti della masticazione) che microbiche (placca) - sul fenotipo e la funzionalità di queste cellule7. Non solo, ma, pur essendo residenti, i mastociti sono dotati di una notevole mobilità
distrettuale, tale per cui, una volta attivati, possono
superficializzare, in particolar modo nelle zone (es.
epitelio sulculare e giunzionale) dove più si rende necessario il controllo della locale normo-reattività7.
FIGURA 1 - Nella mucosa orale, il mastocita si trova particolarmente concentrato nella zona del solco gengivale (a livello
sia di epitelio che di lamina propria), in stretta connessione
anatomica con vasi e nervi.
FIGURA 2 - Immagine al microscopio ottico dell’unità morfofunzionale nervo (in basso), mastocita (al centro), vaso (in alto).
Caratteristiche funzionali
In virtù dell’intima associazione anatomica con
vasi e nervi e della presenza di un ricco corredo recettoriale di membrana, i mastociti mucosali vengono direttamente sollecitati da un ampio ventaglio di
stimoli: da segnali provenienti dal sistema immunitario (es. citochine, IgE, IgA secretorie, frazioni del
complemento), a stimolazioni di origine nervosa (es.
CGRP, NGF e sostanza P), a sollecitazioni di tipo
meccanico, chimico, fisico e batterico4, 5,11.
Alla sostanza P, in particolare, è stata di recente
ascritta la capacità non solo di agire da potente attivatore neurogenico dei mastociti, ma anche di stimolarne la migrazione massiva in posizione sub-epiteliale, a stretto contatto con i soprastanti cheratinociti gengivali15, 16.
Inoltre, di estrema importanza nel cavo orale è la
capacità del mastocita di essere attivato - direttamente o indirettamente, attraverso il sistema del
complemento - da virus, parassiti (es. Strongiloides)
e batteri, sia Gram+ (es. Staphylococcus aureus,
Streptococcus piogenes) che Gram- (es. Klebsiella
pneumoniae, Escherichia coli)17, 18. In risposta a questo tipo di stimolazione, il mastocita si è dimostrato
in grado di avviare importanti meccanismi di difesa:
a) fagocitando direttamente gli agenti microbici17; b)
richiamando - grazie al rilascio di specifici fattori
TABELLA 3 - Caratteristiche dei principali sottotipi mastocitari (mod. da: Noli, Miolo, 2001)14
Mucosali o atipici (MCT)
Connettivali o tipici (MCTC)
Localizzazione
Mucosale
(lamina propria mucosa gastrointestinale)
Connettivale
(derma, connettivo sottoepiteliale degli apparati
respiratorio e digerente)
Metacromasia
Solo dopo fissazione in piombo acetato
o liquido di Carnoy
Indipendente dal fissativo
Proteasi
Triptasi
Triptasi, chimasi, carbossipeptidasi, catepsina G
Proteoglicani
Condroitin solfato
Eparina
Significato funzionale
Protezione immunologica
Rimodellamento tissutale, angiogenesi
Degranulazione
Rapida e massiva
Lenta e progressiva
25
Dea Bonello, Alda Miolo
chemotattici (es. TNF, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10) - i
leucociti circolanti ed aumentandone le attività battericide4, 19; c) potenziando la sequela di risposte immunitarie acquisite, grazie alla stretta interdipendenza funzionale esistente tra mastociti, cellule di Langerhans e linfociti, sia B che T4. In tal senso, la letteratura più recente traccia oggi il profilo biologico del
mastocita come “cellula di prima linea”, in grado,
cioè, di esercitare un ruolo essenziale nei meccanismi dell’immunità naturale, vale a dire nell’ambito di
quelle risposte difensive “aspecifiche” che l’organismo mette immediatamente in atto per proteggersi da
infezioni microbiche di varia natura4, 20, 21, 22.
Indipendentemente dalla natura dello stimolo
agonista, i mastociti attivati avviano un meccanismo
comune di esocitosi del loro contenuto granulare citoplasmatico, noto come “degranulazione mastocitaria”. Durante tale processo - che rappresenta la base
dell’attività biologica dei mastociti - un ampio spettro di mediatori pre-formati ed immagazzinati nei
depositi granulari (es. citochine, fattori di crescita,
amine vasoattive, enzimi proteolitici, radicali liberi)
viene prontamente liberato nel medium extracellulare in maniera controllata e differenziale, proporzionalmente alla qualità ed alla quantità dei segnali
biologici provenienti dal microambiente11, 23.
Una volta rilasciati, tali mediatori influenzano gli
elementi cellulari circostanti, coordinando, entro un
valore “soglia” di degranulazione, la sequela di reazioni biologiche di difesa (immunità naturale), immunoregolazione (immunità acquisita) e riparazione,
in modo da garantire il mantenimento dell’equilibrio
omeostatico della mucosa orale, cioè a dire la normo-reattività di tessuto4, 24, 25, 26.
IL MASTOCITA NELLE MALATTIE
INFIAMMATORIE DEL CAVO ORALE
La mucosa orale è particolarmente esposta ad alterazioni della sua fisiologica normo-reattività, vuoi
per fattori costituzionali (es. coesistenza di tessuti
diversi per composizione e funzione, presenza di zone predisposte a ristagni microbici e/o alimentari),
vuoi per il convergere di un ampio ventaglio di cause - locali e sistemiche - implicate nell’eziologia di
specifiche malattie infiammatorie (gengiviti, parodontiti, stomatiti).
Il risultato è una condizione di “iper-reattività
mucosale”, intendendo con tale termine uno scompenso della normo-reattività adattativa del tessuto,
in risposta allo squilibrio tra meccanismi di difesa/
riparazione da una parte e stimolazioni irritative, sovramassimali e prolungate, dall’altra.
Le evidenze a supporto di un coinvolgimento diretto dei mastociti negli stati di iper-reattività della
mucosa orale - che, per inciso, originano nei lontani
anni Cinquanta - ricadono ad ombrello su patologie
come l’iperplasia gengivale, il lichen planus, le
26
epulidi, le ulcere ricorrenti, le stomatiti e le parodontopatie5, 27, 28, 29, 30.
In tali situazioni, è ora chiaramente comprovato
che il mastocita mucosale, sottoposto ad un eccesso
di stimoli agonisti - di natura immunitaria (es. IgE,
IgA), neurogenica (es. sostanza P, CGRP, NGF), batterica (es. enzimi e tossine della placca batterica) o
meccanica (interventi odontoiatrici, presenza di ricostruzioni in amalgama e/o resine)31 - modifica il
proprio fenotipo in forma “reattiva”. Oggi, infatti, le
più recenti evidenze di letteratura parlano di “reactive mast cell”24, ad indicare quei mastociti che, in
risposta ad un eccesso di segnali agonisti, danno avvio ad una incontrollata e massiva liberazione di
mediatori (iper-degranulazione). Si tratta di sostanze
- sia pre-formate (citochine pro-infiammatorie, amine vasoattive, enzimi proteolitici) che sintetizzate de
novo (prostaglandine, leucotrieni) (Tab. 4) - che,
presenti in eccesso, si rendono responsabili dell’esagerata e prolungata risposta infiammatoria della
mucosa orale, nonché dell’inefficienza dei meccanismi di difesa, immunoregolazione e riparazione5, 29.
Il fenomeno dell’iperdegranulazione mastocitaria
è stato confermato sia nel cane che nell’uomo, dove
la significativa diminuzione del numero di mastociti
locali riscontrata in corso di processi infiammatori
acuti del cavo orale32 - a fronte di un costante aumento numerico in quelli cronici o nelle fasi successive di riparazione7, 33 - è stata unanimemente interpretata in termini di massiva fuoriuscita del contenuto granulare. Una volta degranulate, infatti, queste cellule vanno incontro alla perdita non solo della
loro capacità rigenerativa, ma anche delle caratteristiche cromatiche che ne rendono possibile l’evidenziazione istologica.
All’iperdegranulazione mastocitaria viene attribuito un ruolo patogenetico ben preciso nell’ambito
della cascata di eventi che caratterizzano l’innesco,
la cronicizzazione e la spiccata tendenza recidivante/ricorrente degli stati infiammatori della mucosa
orale (Fig. 3)5, 29.
In particolare, i mediatori mastocitari intervengono
nelle fasi di:
Infiammazione acuta: il mastocita è direttamente responsabile dell’innesco della risposta immunoinfiammatoria della mucosa orale. In virtù dell’aumento di sintesi e di rilascio di determinate sostanze
(interleuchine, TNF, istamina, serotonina, PAF, prostaglandine)34, 35, tale cellula avvia, infatti, la sequela
di alterazioni vascolari (vasodilatazione, aumento di
permeabilità vasale, aumento di espressione di molecole di adesione endoteliale) e cellulari (chemiotassi
e reclutamento di cellule infiammatorie, neutrofili in
primis) che contraddistinguono le fasi precoci di gengiviti e stomatiti ed i segni clinici ad esse associati
(es. iperemia, eritema, edema, sanguinamento) (Figg.
4 e 5). Anche la ricca innervazione sensoriale del cavo orale viene influenzata dall’iperattivazione funzio-
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TABELLA 4. Principali mediatori mastocitari iperdegranulati in corso di infiammazione della mucosa orale
Mediatore
Principali attività
PROTEASI
(triptasi, chimasi, catepsina G)
•
•
•
•
EPARINA
• stimolazione angiogenesi
• aumento proliferazione fibroblasti e cellule endoteliali
• stimolazione osteoclasti
FATTORI CHEMOTATTICI (es. ECF, NCF, LTB4)
• aumento infiltrazione neutrofili, eosinofili, basofili
AMINE VASOATTIVE (istamina, serotonina)
•
•
•
•
•
vasodilatazione
aumento permeabilità capillare
aumento proliferazione cheratinociti e fibroblasti
nocicezione
aumento erosione ossea
CITOCHINE (Il-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-16, TNF)
•
•
•
•
•
•
•
aumento espressione molecole di adesione
chemiotassi neutrofili ed eosinofili
attivazione linfociti B
attivazione linfociti Th2
aumento produzione SCF
attivazione cellule di Langerhans
inibizione proliferazione cheratinociti
FATTORI DI CRESCITA (FGF, TGF. PDGF, NGF)
•
•
•
•
proliferazione fibroblasti e cellule epiteliali
angiogenesi
proliferazione ed aggregazione piastrinica
nocicezione
DERIVATI ACIDO ARACHIDONICO (es. PDG2, LTB4)
• nocicezione
• vasodilatazione
• aumento migrazione neutrofili
VIP
• nocicezione
• vasodilatazione
aumento rilascio istamina
aumento proliferazione cheratinociti e fibroblasti
nocicezione
degradazione matrice extracellulare
nale del mastocita. Le sostanze ad azione neurosensibilizzante (es. NGF, istamina, serotonina, sostanza
P, prostaglandine)36 rilasciate in eccesso dai mastociti reattivi abbassano la soglia nocicettiva delle terminazioni nervose periferiche, scatenano lo stato iperalgico che accompagna, soprattutto nel gatto, l’infiammazione della mucosa orale.
FIGURA 3 - Il mastocita al centro dei meccanismi flogistici ed
algogeni della mucosa orale. Attraverso l’eccessivo ed incontrollato rilascio per degranulazione (iper-degranulazione) dei
mediatori immagazzinati e/o sintetizzati de novo (frecce in
grigio), il mastocita influenza la risposta patologica di tutti
gli elementi cellulari circostanti, avviando ed amplificando le
cascate patogenetiche che culminano nei segni di flogosi
(es. iperplasia gengivale, eritema, edema), dolore, disepitelizzazione, distruzione ossea e di matrice, tipici delle malattie infiammatorie del cavo orale.
Infiammazione cronica: le terminazioni nervose nocicettive, sensibilizzate da specifici mediatori
mastocitari, ne amplificano i fenomeni di iper-degranulazione tramite il rilascio locale di neuropeptidi come NGF, sostanza P, CGRP (infiammazione
neurogenica)37. Tra mastociti e nervi viene, in sostanza, a crearsi un dialogo bidirezionale che rappresenta il presupposto anatomo-funzionale per il
cronicizzarsi degli stati infiammatori e dolorosi del
cavo orale. Anatomicamente in contatto con linfociti
e cellule di Langerhans, i mastociti iper-attivati influenzano anche la risposta linfonodale locale. Con
l’iper-degranulazione, si liberano, infatti, mediatori
(come TNF, IL-6, IL-8 e IL-16), in grado non solo di
27
Dea Bonello, Alda Miolo
ture periodontali più profonde (es. legamento periodontale). Allo stato di flogosi, si accompagna il graduale, quanto irreversibile, sovvertimento dello stroma connettivale della mucosa, prevalentemente ad
opera di proteasi neutre (es. triptasi, chimasi) che,
rintracciate in forte concentrazione nel fluido del
solco gengivale, vengono oggi considerate - assieme
ad altri mediatori come il t-PA - indici attendibili di
progressione della malattia parodontale40, 41.
FIGURA 4 - Gatto: notevole accumulo di placca e gengivite
marginale. Infiammazione della mucosa sottolinguale.
Erosione dell’osso alveolare: l’erosione dell’osso alveolare, con conseguente mobilità e/o caduta dei denti, è la fase conclusiva di parodontopatie
in stadio avanzato (Figg. 7 e 8) ed è anch’essa sostenuta, almeno in parte, dai mastociti. Infatti, sebbene
l’aumento numerico di queste cellule nelle lesioni
periodontali progressive sia ancor oggi motivo di dibattito, il loro ruolo nei fenomeni di distruzione ossea è ormai assodato, tanto che l’inibizione della degranulazione riduce significativamente la perdita di
osso alveolare42. Il rilascio incontrollato di specifiche sostanze (es. IL-1, TNF, istamina, eparina,
OAF), capaci di attivare direttamente gli osteoclasti,
esalta, infatti, l’attività di riassorbimento osseo ed
accelera la distruzione dell’osso alveolare43.
LA MODULAZIONE DEI MASTOCITI
COME NUOVA OPZIONE
PER LE MALATTIE INFIAMMATORIE
DEL CAVO ORALE
FIGURA 5 - Stomatite cronica attiva di tipo ulcerativo. Grave
infiammazione delle gengive di premolari e molari e della mucosa vestibolare.
potenziare la funzione di “presentazione antigenica”, ma anche di condizionare la migrazione e la
proliferazione di specifiche sottoclassi di linfociti T,
direttamente implicate nella cronicizzazione delle
lesioni infiammatorie4, 5.
Distruzione dei tessuti epiteliali e connettivali di sostegno: i mastociti liberano anche citochine (es. IL-1, TNF) ed enzimi ad attività litica
(proteasi, gelatinasi, elastasi, collagenasi), responsabili di quei fenomeni mucosali involutivi, patognomonici degli stadi più avanzati ed irreversibili delle
parodontopatie: dalla regressione apicale del margine gengivale libero fino allo scollamento gengivale
completo ed alla formazione di tasche periodontali
vere e proprie38, 39. L’epitelio del solco gengivale, in
particolare, sotto l’influenza dei mediatori mastocitari, è il primo a perdere progressivamente la propria integrità e - dapprima poroso e, successivamente, reso discontinuo da erosioni/ulcerazioni (Fig. 6) consente ai batteri ed ai prodotti del loro metabolismo di invadere l’intero margine gengivale e di
diffondere il processo infiammatorio fino alle strut28
In sintesi, le attuali conoscenze in tema di fisiopatologia del mastocita della mucosa orale hanno consentito di definirne un doppio profilo funzionale:
cellula preposta al mantenimento della normo-reattività distrettuale da una parte, ma capace, dall’altra, di attivare i meccanismi responsabili dell’iperreattività della mucosa. Tale bipolarismo funzionale
è fondamentalmente legato al tono di degranulazione
di queste cellule. Se graduale e controllato, esso si
rivela, infatti, meccanismo indispensabile alla regolazione dei sistemi tissutali di difesa/riparazione ed
immunoregolazione. Se, invece, eccessivo per quantità e/o durata, esso diventa elemento scatenante le
alterazioni flogistiche e nocicettive del cavo orale4, 5.
In base a tali premesse, il controllo e/o il ripristino
di un fisiologico tono degranulatorio dei mastociti va
acquisendo una notevole valenza terapeutica, quale
intervento di “attenuazione biologica”, in grado di riportare a norma uno stato di iper-reattività mucosale e
correggerne segni e sintomi associati.
Fino ad ora, nell’ambito dei trattamenti specificatamente rivolti a controllare le disfunzioni mastocitarie, la letteratura riportava prevalentemente l’impiego di anti-istaminici o stabilizzanti di membrana
(es. cromoglicato di sodio). I risultati ottenuti - piuttosto contrastanti e non eccessivamente promettenti
- si possono ascrivere sia al fatto che più mediatori
Quaderni di Odontostomatologia, Vol. 2, N. 1, maggio 2004
FIGURA 6 - Stomatite ulcero-necrotica del cane: massiva deposizione di placca, infiammazione acuta della mucosa vestibolare, ulcere da contatto.
FIGURA 7 - Gatto: grave parodontite, con perdita di osso alveolare. Frattura del canino superiore.
mastocitari (e non solo l’istamina) sono coinvolti
nella genesi dell’iper-reattività mucosale, sia alla
constatazione che il blocco totale della funzionalità
mastocitaria (conseguente alla stabilizzazione di
membrana) si ripercuote altrettanto negativamente
sull’omeostasi distrettuale.
Un importante passo in avanti in questo campo
coincide con la scoperta di un gruppo di molecole chimicamente appartenenti alla classe delle N-aciletanolamine (NAE) - che si comportano da “autacoidi” (NdA: autacoide = sostanza prodotta dall’organismo e dotata di attività farmacologica): sono,
cioè, endogenamente sintetizzate nei tessuti periferici (dove regolano i meccanismi omeostatici di permeabilità vasale e di sensibilità dolorifica)44 e si accumulano in situazioni di danno/infiammazione45, 46,
allo scopo di limitare l’eccessiva propagazione della
risposta infiammatoria. A partire da queste sostanze
endogene (il cui capostipite è la palmitoiletanolamide), è stata oggi sintetizzata una serie di equivalenti
sintetici - noti come ALIAmidi - in quanto capaci di
mimare l’azione biologica della loro controparte biologica attraverso un meccanismo detto ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism)47. Secondo quanto
emerso dalle più recenti evidenze scientifiche, il
meccanismo ALIA si avvale di un’interazione di tipo
recettoriale. L’ALIAmide, cioè, contrae un legame
specifico con un recettore CB (di probabile tipo 2),
espresso sulla membrana dei mastociti48, ma anche
di altri stipiti cellulari immuno-competenti, come
basofili, macrofagi, linfociti49. Da tale interazione
deriva la down-modulazione dell’iperdegranulazione
mastocitaria e, dunque, il minor rilascio di sostanze
ad attività pro-infiammatoria ed algogena.
Da un punto di vista applicativo, le molecole
ALIAmidiche - il cui capostipite è noto come Palmidrol - hanno ricevuto numerose conferme del loro
profilo anti-infiammatorio ed anti-dolorifico in studi
sia sperimentali (modelli di infiammazione cutanea
indotta da stimoli neurogenici ed immunogenici)50, 51
che clinici. In particolare nel settore veterinario, il
Palmidrol si è dimostrato in grado di regolare l’iperreattività infiammatoria a livello cutaneo, migliorando sintomi e lesioni connessi alle dermatopatie da
ipersensibilità nel cane e nel gatto52.
Attualmente, nel cane e nel gatto viene utilizzata
anche un’altra ALIAmide - denominata Adelmidrol
(DCI della N,N’-bis-(2-hydroxyethyl)-nonandiamide) che, applicata per via topica, ha fornito promettenti risultati nel controllo della riparazione delle ferite nel
cane e nel gatto53, 54. Ancor più recente è l’utilizzo dell’Adelmidrol nelle infiammazioni della mucosa orale55.
CONCLUSIONI
FIGURA 8 - Grave parodontite con perdita di osso alveolare
a livello degli incisivi inferiori. Questi denti sono irrimediabilmente compromessi.
L’ultimo decennio ha visto un incredibile proliferare di ricerche e studi sul profilo funzionale del
mastocita, il cui meccanismo degranulatorio bilan29
Dea Bonello, Alda Miolo
ciato, graduale e selettivo si sta rivelando essenziale
per la fisiologia di un tessuto di interfaccia come la
mucosa. Di pari passo, è andata, altresì, delineandosi la valenza patologica di un’alterata degranulazione mastocitaria, con l’incontrollato rilascio di mediatori - ad attività pro-infiammatoria, citolesiva ed
algogena - oggi identificato come meccanismo patogenetico fondamentale nelle flogosi iper-reattive di
molti distretti, cavo orale compreso.
Questa straordinaria doppia funzionalità del mastocita ha progressivamente orientato la ricerca applicata verso possibili interventi, mirati a contrastare l’eccesso di degranulazione mastocitaria, preservandone,
nel contempo, la soglia omeostatica e difensivo/riparativa. Un sensibile passo in avanti in tal senso è stato fatto con la scoperta delle ALIAmidi. Normalizzando il tono degranulatorio mastocitario con meccanismi di modulazione biologica, queste molecole si affacciano nell’attuale panorama farmacologico come
promettente opzione di trattamento in tutti gli stati di
iper-reattività che riconoscono nella disregolazione
funzionale dei mastociti il principale meccanismo
d’azione. Tra questi, un posto di primo piano spetta
sicuramente alle malattie infiammatorie (es. gengiviti,
parodontiti, stomatiti) della mucosa del cavo orale.
Parole chiave
Mastociti, infiammazione, cavo orale, cane, gatto,
ALIAmidi.
Key words
Mast cell, inflammation, oral cavity, dog, cat,
ALIAmides.
Elenco
CGRP
DCI
ECF
FGF
IgA
IgE
IL-1
IL-10
IL-13
IL-16
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-8
LTB4
MALT
NCF
NGF
OAF
PAF
PDGE2
PDGF
TGF
30
delle abbreviazioni
Calcitonin Gene-Related Protein
Denominazione Comune Internazionale
Eosinophilic Chemotactic Factor
Fibroblast Growth Factor
Immunoglobuline A
Immunoglobuline E
Interleuchina-1
Interleuchina-10
Interleuchina-13
Interleuchina-16
Interleuchina-3
Interleuchina-4
Interleuchina-5
Interleuchina-6
Interleuchina-8
Leucotriene B4
Mucosal-Associated Lymphoid Tissue
Neutrophilic Chemotactic Factor
Nerve Growth Factor
Osteoclast-Activating Factor
Platelet-Activating Factor
Prostaglandina2
Platelet-Derived Growth Factor
Transforming Growth Factor
TNF
t-PA
VIP
Tumor Necrosis Factor
tissue-Plasminogen Activator
Vasoactive Intestinal Peptide
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