___________________________________ L ’incendio nel cervello L’epilessia ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ Epilessia: Epilessia ___________________________________ ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa). ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 1 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ E pilessia ___________________________________ ___________________________________ La lettera scarlatta ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 2 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ E' UN COMPLESSO ETEROGENEO DI SINTOMI, UN DISTURBO CRONICO CARATTERIZZATO DA CONVULSIONI RICORRENTI ___________________________________ LE CONVULSIONI SONO EPISODI CIRCOSCRITTI DI DISFUNZIONE CREBRALE CHE DERIVANO DA UN'ATTIVITA' ANOMALA DEL CERVELLO ___________________________________ 3 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ ___________________________________ Epilessia: Epilessia termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa). Le crisi epilettiche sono scatenate da “… scariche occasionali improvvise, eccessive, rapide e focalizzate della materia grigia” J. H. Jackson ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 4 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ Terminologia Crisi epilettiche (sin. convulsioni): manifestazioni cliniche improvvise che consistono in alterazioni involontarie, stereotipate delle funzioni Motorie Sensitive Sensoriali, Psichiche e/o del comportamento accompagnate o meno da compromissione della coscienza, causate da una scarica parossistica dei neuroni della corteccia cerebrale. 5 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ Epilessie e sindromi epilettiche ___________________________________ Rappresentano la ripetizione nel tempo di crisi epilettiche spontanee o indotte da stimoli che nella stragrande maggioranza degli individui non sono in grado di scatenare crisi (epilessie riflesse). ___________________________________ • INCIDENZA: INCIDENZA: fra il 3 e il 5% della popolazione. In Italia vi sono circa 300.000 epilettici di cui 120.000 bambini. 6 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ cause delle convulsioni ___________________________________ vasta gamm a di m alattie neurologiche • infezioni • neoplasie • traumi cranici • alterazioni metaboliche • patologia tossica ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ SOLO PER ALCUNI TIPI DI EPILESSIE E' STATO PROVATO CHE L'EREDITARIETA' E' UN FATTORE IMPORTANTE. 7 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici Classificazione ___________________________________ 8 EPILESSIA ___________________________________ PARZIALE (focale) ___________________________________ Semplice Complessa ___________________________________ GENERALIZZATA ___________________________________ Tonico-clonica (grande male) Assenze (piccolo male) Mioclonica Convulsioni febbrili del bambino Stato epilettico V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ CLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIE • EPILESSIE PARZIALI – Epilessie parziali elementari – Epilessie parziali complesse – Epilessie parziali secondariamente generalizzate • EPILESSIE GENERALIZZATE – – – – – – Epilessie generalizzate tonico -cloniche (grande male ) Assenze (piccolo male) Convulsioni toniche Convulsioni atoniche Convulsioni miocloniche ( cloniche) cloniche) Spasmi infantili 9 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA Incidenza per forme cliniche ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Etiopatogenesi 10 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 11 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ • E E'' un disordine neurologico caratterizzato da un'improvvisa scarica bi oel ettrica a livello cerebrale. • Si esprime EEGraficamente con punte parossistiche ad alto voltaggio o puntepunte -onde o altre figure che denotano un'alterazione morfologica del tracciato EEG. • Si accompagnano a crisi improvvise e transitorie di tipo motorio, disordini psichiatrici, sensoriali o del sistema nervoso autonomo. ___________________________________ 12 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ LE SCARICHE PATOLOGICHE ORIGINANO DA UN CERTO NUMERO DI NEURONI IPERSINCRONI ED IPERECCITABILI . ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 13 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA Architettura EEGrafica delle convusioni A EEG normale B Crisi tonicotonico-clonica di Grande male ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Assenza Piccolo male C 14 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ Confronto dell’attività neuronale durante le crisi parossistiche A) Crisi tonico-clonica generalizzata Fase tonica ___________________________________ Fase clonica ___________________________________ EEG superficiale Registrazione intracellulare ___________________________________ Depolarizzazione sostenuta 1 Fase tonica di attività ad elevata 15 ___________________________________ frequenza ritmica (EEG superficiale) con neuroni corticali sottoposti a depolarizzazione sostenuta con generazione di treni protratti di potenziali d’azione (registrazione intracellulare). V. Rispoli ___________________________________ 2 Conseguentemente la crisi si trasforma in una fase clonica caratterizzata da gruppi di picchi all’EEG e depolarizzazioni neuronali periodiche con gruppi di potenziali di azione. Antiepilettici Confronto dell’attività neuronale durante le crisi parossistiche B) Piccolo male assenza ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ EEG superficiale ___________________________________ Registrazione intracellulare Le crisi di assenza sono caratterizzate da un’attività a punte e onde all’EEG. Durante la fase a punta i neuroni generano una depolarizzazione di breve durata e un potenziale d’azione improvvisi ma a differenza delle crisi tonicotonicocloniche non mostrano una depolarizzione sostenuta nè producono un’attività ripetitiva sostenuta di potenziali d’azione. Questa differenza può spiegare perchè farmaci utilizzati contro un’attività di scarica sostenuta in vitro sono anche efficaci nelle crisi tonicotonico-cloniche nell’ uomo ma non nelle crisi d’assenza. V. Rispoli 16 Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ LE BASI BIOLOGICHE DELL’ DELL’EPILESSIA ___________________________________ Jasper e Droogleever-Fortayn nel 1946 individuarono nel gatto i nuclei intralaminari e mediali del talamo come siti nei quali si generano le scariche epilettiche generalizzate punta-onda a 3 Hz (piccolo male assenza). Infatti, stimoli elettrici ripetuti a livello di queste aree cerebrali possono provocare potenziali EEG corticali simili a quelle del piccolo male. Attualmente, la tendenza è di unificare le due ipotesi nel termine di epilessia generalizzata “cortico-reticolare” . V. Rispoli 17 ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ LE BASI BIOLOGICHE DELL’ DELL’EPILESSIA Studi elettrofisiologici condotti su aggregati neuronali hanno permesso di sviluppare le conoscenze attuali sull’ ’epilettogenesi epilettogenesi.. sull 18 ___________________________________ ___________________________________ Modelli sperimentali di epilessia parziale hanno permesso di stabilire che un’ un’attività attività di scarica di tipo epilettico è legata a modificazioni transitorie delle proprietà proprietà di membrana ed è espressa dal fenomeno di brusca depolarizzazione di membrana detto paroxysmal depolarizing shift (PDS) che genera una scarica di potenziali d’ d’azione ad alta frequenza, multipli e ripetitivi ((burst burst). ). ___________________________________ Quando la scarica in burst coinvolge non una singola cellula ma un aggregato neuronale si può parlare di situazione epilettiforme. epilettiforme. ___________________________________ V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ LE BASI BIOLOGICHE DELL’ DELL’EPILESSIA L’occorrenza simultanea di PDS in neuroni aggregati per lo piùcorticali provoca una brusca fluttuazione dei potenziali elettrici che si esprime sotto forma di punte (spikes) elettroencefalografiche (EEG) caratteristiche del tessuto cerebrale potenzialmente epilettogeno, anche in fase intercritica. 19 All’interno delle aree o zone epilettogene vi è un’area centrale dove prevalgono neuroni che intermittentemente generano PDS ed un’area periferica in cui predominano fenomeni inibitori. Probabilmente per una combinazione di sincronizzazione dei fenomeni eccitatori e di diminuzione dell’efficacia della circostante barriera inibitoria nascono le crisi epilettiche. V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ LE BASI BIOLOGICHE DELL’ DELL’EPILESSIA Registrazioni neuronali a livello del talamo e della corteccia hanno evidenziato che le “punte”corrispondono alla comparsa di potenziali d’azione, mentre le “onde lente”corrispondono ad una depressione dell’attività neuronale. Né la corteccia néil talamo sono in grado di generare scariche di punta-onda generalizzate senza che vi sia un’interazione reciproca tra essi. 20 Osservazioni condotte sul modello di epilessia felina (gatto) Indotta dalla somministrazione parenterale di penicillina hanno portato a formulare l’ipotesi che le crisi convulsive generalizzate di tipo grande male insorgano nel momento in cui l’inibizione (corrispondente elettrofisiologicamente alla componente di onda lenta del complesso punta-onda) viene a mancare. V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ L' Elettroencefalografia ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 21 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' Elettroencefalografia ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 22 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' Elettroencefalografia ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 23 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Un’ Un’alterato stato di eccitazione neuronale o una disfunzione della comunicazione sinaptica è alla base della crisi comiziale 24 V. Rispoli ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ Meccanismi sinaptici e cellulari della crisi epilettica Meccanismo Fasi della crisi epilettica Canali voltaggio-dipendenti alterati Sequenza della crisi epilettica Epilettogenesi focale ___________________________________ ___________________________________ Inibizione ridotta ___________________________________ Canali regolati da recettori alterati Eccitazione aumentata ___________________________________ Sincronizzazione ___________________________________ Alterazioni dell’ambiente ionico extracellulare 25 Reclutamento di neuroni sani attraverso i circuiti anatomici ___________________________________ Propagazione V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ GABA antagonisti ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Glutammato Agonisti NMDA AMPA Kainato 26 V. Rispoli Antiepilettici ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ L' EPILESSIA ___________________________________ Fattori dai quali dipende l’ eccitabilità à neuronale l’eccitabilit Gli scambi ionici transmembrana si verificano attraverso tre sistemi: ? Meccanismo di trasporto attivo delle pompe ioniche ( Na+/K+ ATPasi e la pompa del Ca++ che trasporta il calcio all’ all’esterno della cellula) ? Canali voltaggiovoltaggio-dipendenti, attivati da variazioni elettriche del potenziale di membrana ? Meccanismi mediati da neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) o inibitori (GABA) 27 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ Alterazioni biochimiche dell'epilessia ___________________________________ Alterazione dei flussi ionici transmembrana ___________________________________ • Difetto di regolazione delle concentrazioni extracellulari di K +, e presenza di astrociti fibrosi o reattivi • Farmaci che bloccano l'ATPasi l'ATPasi di membrana Na//+/K+ (ouabanina) Na ouabanina) scatenano crisi epilettiche • In vari modelli sperimentali di epilessia è stata riportata una riduzione di ATP e una minore efficienza della pompa Na+/K+ 28 V. Rispoli ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ Antiepilettici ___________________________________ L' EPILESSIA ? ? ___________________________________ In ogni area cerebrale esiste un circuito locale GABAergico inibitorio responsabile dell’ dell’iperpolarizzazione che fa seguito alla depolarizzazione neuronale (ingresso di Cl- e di K+ per attivazione dei recettori GABA A e GABA B , rispettivamente). In condizioni fisiologiche tali circuiti impediscono l ’insorgenza di scariche ripetitive di tipo epilettogeno. epilettogeno. ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________ 29 V. Rispoli Antiepilettici