Etiopatogenesi, fisiopatologia, aspetti clinici e diagnosi della

Etiopatogenesi, fisiopatologia,
aspetti clinici e diagnosi della
sindrome da carcinoide
Chiara Martini
Clinica Medica 3^
Dipartimento di Medicina-DIMED
Azienda Ospedaliera-Università di Padova
Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Dünndarms
Frankf Z Pathol 1907;1425-9 “Carcinoma-like”
Biörck G, Axén O, Thorson A
Unusual cyanosis in a boy with congenital pulmonary stenosis
and tricuspid insufficiency. Fatal outcome after
angiocardiography
Am Heart J 1952;44:143-8
Thorson A, Biörck G, Bjorkman G, Waldestrom J
Malignant carcinoid of the small intestine with metastases to the liver, valvular disease of the right side
of the heart (pulmonary stenosis and tricuspid regurgitation without septal defects), peripheral
vasomotor symptoms, broncocostriction, and an unusual type of cyanosis; a clinical and pathologic
syndrome.
Am Heart J Jun 1954; 47(5): 795-817
Erspamer V, Asero B
Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system,
as 5-hydroxytryptamine.
Nature May 10 1952; 169(4306): 800-801
Lembeck F.
5-hydroxytryptamine in a
carcinoid tumour.
Nature. 1953;172:910–911.
Lembeck F
Detection of 5-hydroxytryptamine in carcinoid metastases
Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol 1954; 221(1): 50-66
NET (“carcinoidi”) derivanti dalla proliferazione
neoplastica delle cellule EC (nello stomaco ECL),
ubiquitari ma predominanti nel tratto gastroenterico,
urogenitale e bronchiale.
Neoplasie producenti amine
(serotonina (5HT), 5HTP, istamina)
polipeptidi e altre sostanze
(neurotensina, PGs, tachichininesostanza P , kallicreina etc)
SINDROME DA CARCINOIDE
SINDROME DA CARCINOIDE
Costellazione di segni e sintomi associati
all’ipersecrezione di sostanze vasoattive da parte di
NET originati da EC o ECL. Il quadro finale è il
risultato del tipo e della quantità di sostanze
prodotte dalla neoplasia (aurora boreale)
CLASSIFICAZIONE secondo la derivazione embriologica
The classification of carcinoid tumours.
Williams ED and Sandler M
Lancet. 1963 Feb 2;1(7275):238-9.
• FOREGUT- epitelio bronchiale, timo, stomaco, duodeno, pancreas
(5HT, 5HTP, istamina, peptidi)
• MIDGUT- piccolo intestino, appendice, colon destro (5HT, kinine,
PGs, sostanza P, più raramente 5HTP e peptidi)
• HINDGUT- colon transverso, colon sx, retto (raramente 5HT,5HTP;
enteroglucagone)
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE, FUNZIONALI E
CLINICHE DELLE NEOPLASIE APPARTENENTI A
QUESTI SOTTOGRUPPI
SONO DIFFERENTI
CLASSIFICAZIONE secondo la derivazione embriologica
The classification of carcinoid tumours.
Williams ED and Sandler M
Lancet. 1963 Feb 2;1(7275):238-9.
• FOREGUT- epitelio bronchiale, timo, stomaco, duodeno, pancreas
(5HT, 5HTP, istamina, peptidi)
associati a sindrome atipica
• MIDGUT- piccolo intestino, appendice, colon destro (5HT, kinine,
PGs, sostanza P, più raramente 5HTP e peptidi)
associati a sindrome tipica
• HINDGUT- colon transverso, colon sx, retto (raramente 5HT,5HTP;
enteroglucagone)
rara sindrome
SINDROME DA
CARCINOIDE TIPICA (95%)
flushing (60-85%)
diarrea (60-80)
dolore addominale (40%)
CHD (Carcinoid Heart Disease)(20%)
teleangiectasie (25%)
Dispnea-broncospasmo (15%)
pellagra (5%)
SINDROME DA CARCINOIDE ATIPICA (5%)
Flushing,
cefalea, lacrimazione, ipotensione, edema cutaneo,
broncospasmo
GEP-NET
Gustafsson, Kidd and Modlin
Current Opinion in Oncology 2008
SINDROME DA CARCINOIDE
Costellazione di segni e sintomi associati
all’ipersecrezione di sostanze vasoattive da parte di
NET originati da EC o ECL. Il quadro finale è il
risultato del tipo e della quantità di sostanze
prodotte dalla neoplasia (aurora boreale)
Azione sinergica di peptidi e amine rilasciati dal tumore
direttamente nel circolo sistemico (by-pass del filtro
epatico e della circolazione arteriosa polmonare)
SINDROME
METASTASI EPATICHE
FLUSHING
TIPICA
improvviso, di breve durata, 10-30’,
rosa-rosso, faccia e porzione
superiore del tronco, non associato a
sudorazione, scatenato da eventi
emozionali, esercizio fisico, alcool o
altri cibi ricchi di serotonina o
tiramina (cioccolata, nocciole,
banane, avocado, kiwi, ananas,
prugne, pomodori,
melanzane,formaggi stagionati, carni
lavorate, bevande contenenti
caffeina)
ATIPICA
duraturo, può durare ore, porpora, al
volto, porzione superiore tronco e arti
ove si può associare acrocianosi, non
scatenato da assunzione di cibi
MEDIATORI
Tachichinine, PGs, kallicreina, 5HT
MEDIATORI
Istamina, 5HTP, amine biogeniche
DIARREA
Sintomo condizionante la QoL in modo significativo
Secretoria, ma soprattutto correlata a disfunzione motoria;
presente anche di notte, non sensibile al digiuno, associata a
perdita elettrolitica.
Mediatori:
• Serotonina: stimola la peristalsi e la secrezione
intestinale
• Sostanza P: stimola la peristalsi intestinale
Linfangectasie
Interventi resettivi
Overgrowth batterico (dismicrobismo)
Perdita di acidi biliari
Insufficienza pancreatica esocrina
CARCINOID HEART DISEASE- CHD
(Hedinger Syndrome)
In 25-50% dei pazienti con sdr da carcinoide,
correlata a cattiva prognosi
L’esposizione delle sezioni cardiache dx o, più raramente
sx (pervietà forame ovale), ad alte concentrazioni di
sostanze vasoattive produce danno all’endocardio, che
evolve in ispessimento, retrazione, fissità e disfunzione
valvolare che può, da ultimo, evolvere in un quadro di
insufficienza cardiaca congestizia.
Le placche si localizzano a livello dei lembi
valvolari, delle corde tendinee e dei muscoli
papillari, o delle camere cardiache; sono
costituite da miofibroblasti, cellule muscolari
lisce, collagene, matrice mixoide, ricoperte
da endotelio. Non determinano distruzione
dell’architettura valvolare
Queste neoplasie seppur generalmente a lenta crescita, sono spesso associate a
quadri di fibrosi, peritumorale o a distanza (mesenterica, CHD,
retroperitoneale, polmonare, lesioni simil-sclerodermiche agli arti) che
contribuiscono alla morbilità ed anche mortalità di queste neoplasie.
SINDROME DA CARCINOIDE E FIBROSI
QUALI MEDIATORI?
La 5HT induce proliferazione fibroblastica ma altri mediatori
potrebbero essere coinvolti quali tachichinine (in grado di stimolare la
sintesi di DNA in colture di fibroblasti umani), ma soprattutto fattori
di crescita (TGF β che stimola la crescita di fibroblasti in coltura e la
produzione di matrice extracellulare. E’ stata descritta la presenza di
TGF β1 nei fibroblasti a livello delle placche endocardiche; activina A;
PDGF i cui recettori sono espressi sulle cellule tumorali e su quelle
stromali adiacenti; IGF I; CTGF: mediatore dell’azione del TGF β sui
fibroblasti, con cui agisce di concerto, nell’indurre la produzione di
collagene fibrosi).
MECCANISMO
MULTIFATTORIALE
La 5HT sembra coinvolta nello sviluppo della fibrosi e delle lesioni
della CHD attraverso l’interazione con il sottotipo recettoriale 5HT2B, la cui stimolazione, in vitro,
induce proliferazione
fibroblastica. Tale via di segnale inoltre induce la sintesi e la
secrezione del TGF-β1 da parte delle stesse cellule neoplastiche
Il 5-HT2B , espresso dalle EC neoplastiche e non dalle EC normali,
sembra mediare lo stimolo proliferativo (effetto autocrino) della
5HT
BIOLOGICAL MECHANISMS OF CARCINOID-RELATED FIBROSIS
Nel microambiente peritumorale
cellule endoteliali, infiammatorie
e fibroblasti interagiscono con
le cellule neoplastiche e da
questa
interazione
sembra
generarsi e progredire la fibrosi
oltre che lo stimolo
alla
proliferazione neoplastica
CRISI CARCINOIDE
Complicanza potenzialmente letale della sindrome da carcinoide che
può occorrere spontaneamente o più frequentemente essere
precipitata da procedure anestesiologiche, interventistiche o
terapeutiche che producano lisi tumorale con conseguente rilascio
nel circolo sistemico di grandi quantità di amine
•
•
•
•
•
Ipotensione (rara ipertensione)
Tachiaritmie
Broncospasmo
Flushing
Acidosi
PREVENZIONE: INFUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA DI OCTREOTIDE
(50 ug/h A PARTIRE DA 12 ORE PRIMA SINO AD ALMENO 48 h DOPO LA
MANOVRA)
DIAGNOSI
BIOMARCATORI
5HIAA URINARIO specificità 88% per midgut
IMPORTANTE ANAMNESI FARMACOLOGICA:
• guaiacolato, reserpina, fenacetina, metocarbamolo: falsi positivi
• Clorpromazina, eparina, isoniazide, prometazina, levodopa, inibitori MAO,
metildopa, fenotiazine, antidepressivi triciclici: falsi negativi
DIETA NEI 3 gg PRECEDENTI LA RACCOLTA evitando:
Banane,kiwi,ananas, prugne,pomodori, avocado,olive nere, spinaci, broccoli,
cavolfiori, melanzane, datteri, fichi, noci, meloni, formaggi stagionati,
cioccolata, bevande contenenti caffeina
Raccolta urine con acido
NT-proBNP considerato marcatore della CHD (avanzata)