La terapia con Betaistina è ancora valida Congresso Nazionale del Cenacolo italiano di audiovestibologia Mario Faralli Presidente del Congresso: Prof. Adelchi CROCE Responsabile Scientifico: Prof. Giampiero Neri Dipartimento di Neuroscienze e Imaging Università degli Studi “G. d’Annunzio” - Chieti-Pescara Chieti 24 e 25 giugno 2016 Neuroni Istaminergici Situati esclusivamente nell’ipotalamo posteriore principalmente nel nucleo tuberomammillare (Pollard 1987,Lin 1994) La loro attività varia nel ritmo veglia sonno (Brown 2001) Proiettano a tutto il cervello con potenziali d'azione di lunga durata e lenta conduzione assonale Proiettano ai quattro principali nuclei vestibolari (Tighilet 1996, Lacour 1998) Istamina neuromodulatore del sistema vestibolare Modifica l’attività dei nuclei vestibolari e dei processi di informazione sensitiva ed il controllo delle funzioni vestibolari. (Takeda 1987) Regola la Motion sickness attraverso i neuroni istaminergici ipotalamici che proiettano direttamente nei nuclei vestibolari (nel ratto) (Takeda 1987) Modula l’attività dei neuroni di secondo ordine riducendone la frequenza di scarica(Kirsten, 1976, Zhang 2008) Nucleo mediale(controllo occhi-testa) Nucleo laterale (riflessi vestibolo-spinali) Lieve azione stimolatoria mediata dai recettori H2 (Serafin 1993) ISTAMINA L'istamina svolge la propria azione legandosi a recettori specifici posti sulla membrana cellulare, con effetti diversi a seconda del sito e del tipo di recettore con cui interagisce. Attualmente, si conoscono quattro tipi di recettori per l'istamina, definiti rispettivamente: - H1 - H2 - H3 - H4. Recettori istaminergici vestibolari 1987 Jackson osserva che l’astemizolo, che non oltrepassa la barriera ematoencefalica, H1-antagonista (Cardiotossico), sopprime il Ny in paziente con dizziness cronica 1988 Housley dimostra che l’istamina aumenta la frequenza di scarica del nervo ampollare mentre gli antagonisti H1 e H2 la inibiscono L’ inibitore specifico per l’enzima che catalizza la sintesi di istamina riduce la frequenza di scarica del nervo ampollare in maniera dose-dipendente 1996 -1998 Lacour e Tighilet documentano che i recettori istaminergici H1, H2, H3 sono presenti nei nuclei vestibolari (guinea pig) Recettori istaminergici vestibolari 1997 Tomoda, evidenzia che nelle cellule ciliate delle creste ampollari, gli antagonisti H1-2-3 (prometazina, cimetidina and tioperamide), bloccano le modificazioni intracellulari di Calcio indotte dall’istamina 2000 Gut, utilizzando agonisti ed antagonisti H1-H2-H3 suggerisce che nel vestibolo siano presenti sia recettori H1 che H3 2005 Chavez ipotizza che gli antagonisti H3 riducano la risposta elettrica dei neuroni afferenti bloccando la risposta post-sinaptica eccitatoria 2016 Takumida mediante l’utilizzo di anticorpi policlonali ha dimostrato la presenza di tutti e 4 i recettori istaminergici nelle varie sezioni dell’orecchio interno RECETTORI H1 - POSTSINAPTICI Localizzazione Funzioni principali Cellule endoteliali Fibre muscolari lisce di bronchi e intestino. Corteccia surrenale. Miocardio. SNC SECREZIONE ESOCRINA: aumento della produzione di muco nel naso e nei bronchi, con conseguenti sintomi respiratori. MUSCOLATURA LISCIA DEI BRONCHI: contrazione dei bronchioli con comparsa dei sintomi tipici dell'asma, diminuzione della capacità polmonare. MUSCOLATURA LISCIA DELL'INTESTINO: contrazione che porta a crampi intestinali e diarrea. AUMENTO PERMEABILITÀ VASCOLARE E VASODILATAZIONE. MANTENIMENTO DELLO STATO DI VEGLIA; STIMOLAZIONE FIBRE SENSORIE: dolore e prurito A livello neuronale la loro attivazione ne aumenta l’eccitabilità. RECETTORI H2 - POSTSINAPTICI Localizzazione Cellule parietali gastriche. Fibre muscolari lisce vasali. Neutrofili. Miocardio. Utero. Funzioni principali STIMOLAZIONE DELLA SECREZIONE GASTRICA. VASODILATAZIONE. INIBIZIONE DELLA FUNZIONE LEUCOCITARIA. CONTRAZIONE UTERINA. RECETTORI H3 PRESINAPTICI - POSTSINAPTICI Localizzazione SNC (talamo, cervelletto, amigdala, ippocampo, ipotalamo, corteccia cerebrale) Nervi periferici (cuore, polmoni, tratto gastrointestinale). Cellule enterocromaffini. Funzioni principali INIBIZIONE DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI A LIVELLO CENTRALE: istamina, acetilcolina, serotonina, dopamina; E PERIFERICO: noradrenalina, acetilcolina, tachinine. INIBIZIONE SECREZIONE GASTRICA Effetto di modulazione dell’attività dell’istamina. La loro inibizione ha un effetto positivo sul trofismo e sulla riparazione delle cellule neurali (mediato dall’istamina). RECETTORI H4 POSTSINAPTICI Localizzazione Funzioni principali Midollo osseo, milza, polmoni, fegato, stomaco, intestino. Eosinofili, neutrofili. Mastociti. Orecchio Interno IMMUNOMODULAZIONE: modulano, attivandole, le reazioni immunitaria ed infiammatoria. Recentemente sono stati dimostrati anche nel SNC (encefalo, ippocampo). La loro attivazione ha un effetto eccitatorio sulle cellule neurali. Lacour, 2013; Guidetti, 2014 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno stria vascularis Takumida, 2016 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno Cellule di sostegno Cellule di sostegno Cellule Ciliate interne Organo del Corti, Takumida, 2016 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno Citoplasma delle cellule del ganglio spirale Takumida, 2016 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno Cellule vestibolari utricolari tipo I Tessuto subepiteliale Takumida, 2016 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno Citoplasma delle cellule del ganglio vestibolare Takumida, 2016 Distribuzione e funzione dei recettori istaminergici nell’orecchio interno Sacco endolinfatico Takumida, 2016 Sacco endolinfatico ed istamina H1R, H2R, e H3R sono presenti nel dotto e del sacco endolinfatico (Dagli 2008) H1R nel rivestimento , H3R nella rete capillare sub-epiteliale (Møller 2015) H4R nelle cellule epiteliali e nei mastociti del tessuto sottoepiteliale (Takumida 2016) L’istamina rilasciata dai mastociti è distribuita in modo da ottenere una risposta calcio-mediata nelle cellule ciliate vestibolari mediate da H1R, H2R, e H3R situati sulle loro membrane Funzione Immunitaria Il SE è implicato nella risposta anticorpale locale dei processi immunitari . Gli antigeni causano la degranulazione dei mastociti (Uno 1992). Una reazione immunitaria può condurre a disturbi dell’orecchio interno La localizzazione dei recettori H1 nel SE suggerisce un effetto immunoregolatore (Møller 2015) EFFETTO DELL’ ATTIVAZIONE DEI RECETTORI ISTAMINERGICI SU ALTRI NEUROMEDIATORI Siegel et al. 1999 RECETTORI ISTAMINERGICI COMPENSO VESTIBOLARE La labirintectomia dapprima altera l’equilibrio funzionale dei nuclei mediali vestibolari e poi determina una upregulation dei recettori istaminergici che favorisce la compensazione. Zhou, 2013 DEFICIT VESTIBOLARE STRESS E COMPENSO VESTIBOLARE La presenza di istamina è un marker sensibile di stress nel SNC DEFICIT VESTIBOLARE ATTIVAZIONE CIRCUITO ISTAMINERGICO STRESS ATTIVAZIONE ISTAMINERGICA E STRESS SONO SEGNALI INDISPENSABILI PER LA RISPOSTA COMPENSATORIA E LA RIABILITAZIONE UNA OVER REACTION ISTAMINERGICA, COLLEGATA A LIVELLI DI STRESS ECCESSIVI, COSTITUISCE INVECE UN OSTACOLO AL RAGGIUNGIMENTO DI UN NUOVO EQUILIBRIO Farmaci interagenti con I 4 recettori H Guidetti, OTONEUROLOGIA 2014 Soto E, Vega R. Corr. Neuropharmacol 2010 BETAISTINA 2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde Istamina Molecola strutturalmente analoga all’istamina con proprietà farmacologiche simili. betaistina Betaistina BETAISTINA un po di storia Sintetizzata da Loffler nel 1904 Riscoperta da Walter, Hunt e Fossbinder nel 1941. Sheldon e Horton (1940-1941) e Atkinson (1941, 1943) per analogia con l’emicrania iniziano a trattare la Meniere con istamina Hunt e Fossbinder (1942) individuano le analogie tra la struttura molecolare e le proprietà farmacologiche della betaistina e dell’ istamina Horton (1946 - 1962), inizia il trattamento di diverse forme di cefalea con la betaistina, commercializzata negli Stati Uniti con il nome di Serc. BETAISTINA un po di storia Preferita aell’ istamina per il minor rischio di effetti collaterali e la possibilità di somministrazione per via orale e di essere utilizzata per trattamenti a lungo termine I primi lavori clinici relativi all’impiego della betaistina per il trattamento della malattia di Menière risalgono ad Elia (1966) e, subito dopo, a Le Père (1967), Hicks, Hicks e Cooley (1967) e Wolfson, Myers e Schlosser (1967). Sul piano sperimentale negli stessi anni si moltiplicavano i lavori sulla azione vasodilatatrice, istamino-simile, della betaistina su diversi distretti vasali, in particolare, ad opera di Suga e Snow (1969) (Fig 2) e di Martinez (1972) sul circolo cocleare. Molto usata in Europa, in Inghilterra il 92% dei medici la prescrive per la malattia di Meniere (Smith 2005) BETAISTINA 2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde MECCANISMO D’AZIONE • Debole H1 agonista: moderata attività istaminergica. • Potente H3 agonista inverso: inibendo l’effetto di blocco di produzione di istamina da parte dell’istamina stessa, ne aumenta la disponibilità a livello sinaptico. • Antagonista dei recettori H4: riduce l’eccitabilità neurale. • Si ritiene che l’efficacia della betaistina sia da ricondurre agli effetti combinati sui recettori H3 e H4, con modulazione sia eccitatoria che inibitoria. Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Lacour, 2013 BETAISTINA 2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde MECCANISMO D’AZIONE 1. Vasoattivo per aumento del flusso circolatorio labirintico (agonista recettori H1) 2. Azione pro-compenso per aumento nei nuclei vestibolari dell’attività istaminergica diretta ed indiretta, attraverso i meccanismi inibitori commissurali GABAergici (agonista inverso H3). 3. Aumento dell’arousal e delle attività sensitivomotorie cerebrali per aumento del turn over dell’istamina nell’intero SNC (agonista inverso H3). Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Lacour, 2013 BETAISTINA EFFETTO VASOATTIVO Vasodilatazione centrale (arteria basilare, orecchio interno – coclea e vestibolo) ma non periferica (non determina ipotensione) per l’effetto agonista sui recettori H1. Lacour et al, 2000 e 2013; Mira et al, 2001; Ihler et al, 2012; Nauta, 2013; Guidetti, 2014 BETAISTINA EFFETTO VASOATTIVO DOSE DIPENDENTE Kingma et al, 1997; Lacour et al, 2000 e 2013; Ihler et al. 2012 BETAISTINA EFFETTO SUL COMPENSO VESTIBOLARE Favorisce il compenso vestibolare. Bilancia l’attività dei nuclei vestibolari. Favorisce i processi riparativi neurali: l’effetto è dose dipendente ed è mediato dall’inibizione dei recettori H3, con conseguente aumentata disponibilità di istamina (che ha effetto trofico). Attiva lo stato di vigilanza attentivo-cognitivo : mediato dagli effetti H1 agonisti. Lacour et al, 2000 e 2013; Guidetti, 2014. BETAISTINA EFFETTO FAVORENTE IL COMPENSO VESTIBOLARE • Dopo labirintenctomia la betaistina induce la scomparsa del nistagmo spontaneo dopo 48 ore, rispetto ad 1 settimana nel ratto non trattato (Lozada et al, 2004) • Dopo labirintectomia le alterazioni posturali nel gatto si normalizzano più rapidamente (Lacour et al 2001) • Dopo neurectomia vestibolare l’attività dei nuclei vestibolari del gatto trattato con betaistina 50-100 mg/Kg/die, si normalizza in 5-6 settimane (Tighilet et al 1995-2002). • La funzione vestibolare (del piccione) si normalizza più rapidamente trattando gli animali con betaistina 16 mg/Kg che con cimetidina, scopolamina o droperidolo (Mierzwinskj et al, 2001) Betahistine: mechanism of action CNS PERIPHERAL LABYRINTH VASCULAR TREE HISTAMINE H3 R REBALANCING VN ACTIVITY HISTAMINE H1 R BRAIN AROUSAL HISTAMINE H3 R- H4 R INCREASED COCHLEAR BLOOD FLOW DECREASE IN VESTIBULAR INPUT FASTER FUNCTIONAL RECOVERY LACOUR 2012 BETAISTINA FARMACOCINETICA Assorbimento rapido per os con picco ematico dopo 1 ora. Metabolizzata soprattutto a livello epatico. Escreta prevalentemente a livello urinario (80-90%), con picco dopo 2 ore. Metaboliti, con proprietà farmacologiche betaistinosimili : - acido piridilacetico; - aminoetilpiridina; - idrossietilpiridina. Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Guidetti , 2014 BETAISTINA EFFETTI COLLATERALI • Ai dosaggi comunemente utilizzati non sembra influenzare l’apporto alimentare. • Non sono state rilevate turbe del sonno. • Descritta gastralgia secondaria ad un modesto incremento della secrezione gastrica. • Sporadicamente è riportata l’induzione di crisi emicraniche. • Nessuna modificazione delle performances cognitive e dei test di guida fino al dosaggio di 48 mg/3 die (dimostrazioni indirette anche a dosaggi molto superiori). Betts 1991; Kingma 1997; Ali 2012; Val 2012; Van Ruitenbeek 2013 BETAISTINA VIA DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGI La via di somministrazione è orale. E’ in studio la possibilità della somministrazione transdermica (tramite il vettore etil-oleato) con assorbimento simile a quello orale. Inizialmente dosaggi da 8 mg, 2-3/die. Aumento progressivo del dosaggio nel tempo - formulazioni da 8 mg/cpr fino a 16 e 24 mg/cpr; - proposto dosaggio totale di 144 mg/die (2 co da 48 mg/tid) incrementabile fino a 480 mg/die (20 co/die) per 2-3 anni Hatout & Nasr, 2013; Strupp 2014. Betaistina: quanta e per quanto tempo? La massima efficacia della Betaistina si ottiene per lunghi periodi di trattamento (3-8 settimane) trattamenti prolungati oltre i 4 mesi non sembra inducano maggiori vantaggi Betaistina: quanta e per quanto tempo? 112 trattati con diversi dosaggi di Betaistina 3/die Basso: 16 mg n=21, Medio: 24 mg, n=29 Alto 48 mg, n=62 ). Follow-up ogni 3 mesi. riduzione del numero degli attacchi per mese in entrambi i gruppi, nel tempo. maggiore efficacia dell’alto dosaggio di Betaistina, rispetto al basso dosaggio ( p= 0.0002 ad 1 anno ). Strupp 2008 Maggiore efficacia dei trattamenti a lungo termine con betaistina e con dosaggi elevati. (Lezins 2011) BETAISTINA TRATTAMENTO 12 MESI non trattati trattati Strupp 2008 e 2013 BETAISTINA INDICAZIONI • • • • • • • Favorire il compenso vestibolare Neurite vestibolare Vertigini acute ricorrenti Malattia di Menière Vertigine parossistica posizionale Vertigine emicranica Acufeni Lacour M. Betahistine treatment in managing vertigo and improving vestibular compensation: Clarification. Journal of Vestibular Research 2013; 23:139-151 Betaistina: Efficace? Efficace nel compenso post-neurectomia (Coletti 2000) Efficace nel trattamento della VPPB e nelle forme secondarie a vertigine vertebrobasilare (della Pepa 2006 ) Efficace nella profilassi a lungo termine dei pazienti menierici (Strupp 2008) Efficace nel trattamento della vertigine ricorrente (Fisher, 1991, Mira 2008, Brandt 2009) Efficace nella prevenzione e nel trattamento di vertigine, nausea e vomito in soggetti sottoposti a chirurgia dell’orecchio medio in anestesia locale. (Mukhopadhyay et al, 2013) VPPB e Betaistina 7 studi randomizzati in doppio cieco con placebo hanno confermato il beneficio terapeutico e la utilità della Betaistina nel trattamento della VPPB e nelle forme secondarie a vertigine vertebrobasilare L’efficacia determinata da Vasodilatazione conseguente all’effetto istaminergico sulla microcircolazuone cerebrale e dell’orecchio interno Azione sul sistema istaminergico con attività agonista H1 e antagonista H3 che migliora i processi di compenso vestibolare Riduzione dell’attività spontanea dei recettori vestibolari periferici modulazione dell’attività neuronale con riduzione della eccessiva reflettività vestibolare periferica e centrale I trattamenti riabilitativi e le manovre restano il trattamento di prima scelta La Betaistina resta il trattamento sintomatico dei casi resistenti al trattamento riabilitativo Della Pepa, Betahistine in the treatment of vertiginous syndromes: a meta-analysis 2006 Seven trials involving 243 patients were included. No trial met the highest quality standard set by the review because of inadequate diagnostic criteria or methods, and none assessed the effect of betahistine on vertigo adequately. Most trials suggested a reduction of vertigo with betahistine and some suggested a reduction in tinnitus but all these effects may have been caused by bias in the methods. One trial with good methods showed no effect of betahistine on tinnitus compared with placebo in 35 patients. None of the trials showed any effect of betahistine on hearing loss. No serious adverse effects were found with betahistine. Betahistine for Ménière’s disease or syndrome (Review) The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd 2001 Betaistina e Meniere ??? Tre somministrazioni/die per 9 mesi Basso 24 mg x 2 n=73 Alte 48 mg x3 n=74 Placebo =74 Riduzione degli attacchi dopo I nove mesi di trattamento in tutti i soggetti Nessuna differenza tra I soggetti trattati con betaistina o con placebo. Non evidenza di una riduzione degli attacchi dopo i nove mesi di trattamento ad alte dosirispetto al placebo Buona tolleranza per la betaistina anche nel gruppo trattato con alte dosi ( 144 mg/die)