La terapia
con Betaistina
è ancora valida
Congresso Nazionale del
Cenacolo italiano di
audiovestibologia
Mario Faralli
Presidente del Congresso: Prof. Adelchi CROCE
Responsabile Scientifico: Prof. Giampiero Neri
Dipartimento di Neuroscienze e Imaging
Università degli Studi “G. d’Annunzio” - Chieti-Pescara
Chieti 24 e 25 giugno 2016
Neuroni Istaminergici
Situati esclusivamente nell’ipotalamo posteriore
principalmente nel nucleo tuberomammillare
(Pollard 1987,Lin 1994)
La loro attività varia nel ritmo veglia sonno (Brown
2001)
Proiettano a tutto il cervello con potenziali
d'azione di lunga durata e lenta conduzione
assonale
Proiettano ai quattro principali nuclei vestibolari
(Tighilet 1996, Lacour 1998)
Istamina
neuromodulatore del sistema vestibolare
Modifica l’attività dei nuclei vestibolari e dei
processi di informazione sensitiva ed il controllo delle
funzioni vestibolari. (Takeda 1987)
Regola la Motion sickness attraverso i neuroni
istaminergici ipotalamici che proiettano direttamente
nei nuclei vestibolari (nel ratto) (Takeda 1987)
Modula l’attività dei neuroni di secondo ordine
riducendone la frequenza di scarica(Kirsten, 1976, Zhang
2008)
Nucleo mediale(controllo occhi-testa)
Nucleo laterale (riflessi vestibolo-spinali)
Lieve azione stimolatoria mediata dai recettori H2
(Serafin 1993)
ISTAMINA
L'istamina svolge la propria azione
legandosi a recettori specifici posti sulla
membrana cellulare, con effetti diversi a
seconda del sito e del tipo di recettore con
cui interagisce.
Attualmente, si conoscono quattro tipi di
recettori
per
l'istamina,
definiti
rispettivamente:
- H1
- H2
- H3
- H4.
Recettori istaminergici vestibolari
1987 Jackson osserva che l’astemizolo, che non oltrepassa la
barriera ematoencefalica, H1-antagonista (Cardiotossico),
sopprime il Ny in paziente con dizziness cronica
1988 Housley dimostra che
l’istamina aumenta la frequenza di scarica del nervo
ampollare mentre gli antagonisti H1 e H2 la inibiscono
L’ inibitore specifico per l’enzima che catalizza la sintesi di
istamina riduce la frequenza di scarica del nervo ampollare in
maniera dose-dipendente
1996 -1998 Lacour e Tighilet documentano che i recettori
istaminergici H1, H2, H3 sono presenti nei nuclei
vestibolari (guinea pig)
Recettori istaminergici vestibolari
1997 Tomoda, evidenzia che nelle cellule ciliate delle
creste ampollari, gli antagonisti H1-2-3 (prometazina,
cimetidina and tioperamide), bloccano le modificazioni
intracellulari di Calcio indotte dall’istamina
2000 Gut, utilizzando agonisti ed antagonisti H1-H2-H3
suggerisce che nel vestibolo siano presenti sia recettori H1
che H3
2005 Chavez ipotizza che gli antagonisti H3 riducano la
risposta elettrica dei neuroni afferenti bloccando la
risposta post-sinaptica eccitatoria
2016 Takumida mediante l’utilizzo di anticorpi policlonali
ha dimostrato la presenza di tutti e 4 i recettori
istaminergici nelle varie sezioni dell’orecchio interno
RECETTORI H1 - POSTSINAPTICI
Localizzazione
Funzioni principali
Cellule endoteliali
Fibre muscolari
lisce di bronchi e
intestino.
Corteccia
surrenale.
Miocardio.
SNC
SECREZIONE ESOCRINA: aumento della produzione
di muco nel naso e nei bronchi, con conseguenti
sintomi respiratori.
MUSCOLATURA LISCIA DEI BRONCHI: contrazione
dei bronchioli con comparsa dei sintomi tipici
dell'asma, diminuzione della capacità polmonare.
MUSCOLATURA LISCIA DELL'INTESTINO:
contrazione che porta a crampi intestinali e diarrea.
AUMENTO PERMEABILITÀ VASCOLARE E
VASODILATAZIONE.
MANTENIMENTO DELLO STATO DI VEGLIA;
STIMOLAZIONE FIBRE SENSORIE: dolore e prurito
A livello neuronale la loro attivazione ne aumenta l’eccitabilità.
RECETTORI H2 - POSTSINAPTICI
Localizzazione
Cellule parietali
gastriche.
Fibre muscolari lisce
vasali. Neutrofili.
Miocardio.
Utero.
Funzioni principali
STIMOLAZIONE DELLA SECREZIONE
GASTRICA.
VASODILATAZIONE.
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE
LEUCOCITARIA.
CONTRAZIONE UTERINA.
RECETTORI H3
PRESINAPTICI - POSTSINAPTICI
Localizzazione
SNC (talamo, cervelletto,
amigdala, ippocampo, ipotalamo,
corteccia cerebrale)
Nervi periferici (cuore, polmoni,
tratto gastrointestinale).
Cellule enterocromaffini.
Funzioni principali
INIBIZIONE DEL RILASCIO DI
NEUROTRASMETTITORI
A LIVELLO CENTRALE: istamina,
acetilcolina, serotonina, dopamina;
E PERIFERICO: noradrenalina,
acetilcolina, tachinine.
INIBIZIONE SECREZIONE
GASTRICA
Effetto di modulazione dell’attività dell’istamina.
La loro inibizione ha un effetto positivo sul trofismo e sulla
riparazione delle cellule neurali (mediato dall’istamina).
RECETTORI H4
POSTSINAPTICI
Localizzazione
Funzioni principali
Midollo osseo, milza,
polmoni, fegato, stomaco,
intestino.
Eosinofili, neutrofili.
Mastociti.
Orecchio Interno
IMMUNOMODULAZIONE:
modulano, attivandole, le
reazioni immunitaria ed
infiammatoria.
Recentemente sono stati dimostrati anche nel SNC
(encefalo, ippocampo).
La loro attivazione ha un effetto eccitatorio sulle cellule neurali.
Lacour, 2013; Guidetti, 2014
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
stria vascularis
Takumida, 2016
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
Cellule di
sostegno
Cellule di
sostegno
Cellule
Ciliate
interne
Organo del Corti,
Takumida, 2016
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
Citoplasma delle cellule
del ganglio spirale
Takumida, 2016
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
Cellule
vestibolari
utricolari tipo I
Tessuto
subepiteliale
Takumida, 2016
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
Citoplasma delle cellule del
ganglio vestibolare
Takumida, 2016
Distribuzione e funzione dei recettori
istaminergici nell’orecchio interno
Sacco endolinfatico
Takumida, 2016
Sacco endolinfatico ed istamina
H1R, H2R, e H3R sono presenti nel dotto e del sacco endolinfatico
(Dagli 2008)
H1R nel rivestimento , H3R nella rete capillare sub-epiteliale (Møller
2015) H4R nelle cellule epiteliali e nei mastociti del tessuto
sottoepiteliale (Takumida 2016)
L’istamina rilasciata dai mastociti è distribuita in modo da ottenere
una risposta calcio-mediata nelle cellule ciliate vestibolari mediate
da H1R, H2R, e H3R situati sulle loro membrane
Funzione Immunitaria
Il SE è implicato nella risposta anticorpale locale dei processi
immunitari .
Gli antigeni causano la degranulazione dei mastociti (Uno 1992).
Una reazione immunitaria può condurre a disturbi dell’orecchio
interno
La localizzazione dei recettori H1 nel SE suggerisce un effetto
immunoregolatore (Møller 2015)
EFFETTO DELL’ ATTIVAZIONE DEI RECETTORI
ISTAMINERGICI SU ALTRI NEUROMEDIATORI
Siegel et al. 1999
RECETTORI ISTAMINERGICI COMPENSO VESTIBOLARE
La labirintectomia dapprima altera l’equilibrio funzionale dei nuclei
mediali vestibolari e poi determina una upregulation dei recettori
istaminergici che favorisce la compensazione.
Zhou, 2013
DEFICIT VESTIBOLARE STRESS E COMPENSO VESTIBOLARE
La presenza di istamina è un marker sensibile di stress nel SNC
DEFICIT VESTIBOLARE ATTIVAZIONE CIRCUITO
ISTAMINERGICO STRESS
ATTIVAZIONE ISTAMINERGICA E STRESS SONO SEGNALI INDISPENSABILI PER LA
RISPOSTA COMPENSATORIA E LA RIABILITAZIONE
UNA OVER REACTION ISTAMINERGICA, COLLEGATA A LIVELLI DI STRESS ECCESSIVI,
COSTITUISCE INVECE UN OSTACOLO AL RAGGIUNGIMENTO DI UN NUOVO EQUILIBRIO
Farmaci interagenti con I 4 recettori H
Guidetti, OTONEUROLOGIA 2014
Soto E, Vega R. Corr. Neuropharmacol 2010
BETAISTINA
2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde
Istamina
Molecola strutturalmente
analoga all’istamina con
proprietà farmacologiche
simili.
betaistina
Betaistina
BETAISTINA un po di storia
Sintetizzata da Loffler nel 1904
Riscoperta da Walter, Hunt e Fossbinder nel 1941.
Sheldon e Horton (1940-1941) e Atkinson (1941, 1943)
per analogia con l’emicrania iniziano a trattare la
Meniere con istamina
Hunt e Fossbinder (1942) individuano le analogie tra la
struttura molecolare e le proprietà farmacologiche
della betaistina e dell’ istamina
Horton (1946 - 1962), inizia il trattamento di diverse
forme di cefalea con la betaistina, commercializzata
negli Stati Uniti con il nome di Serc.
BETAISTINA un po di storia
Preferita aell’ istamina per il minor rischio di effetti
collaterali e la possibilità di somministrazione per via orale
e di essere utilizzata per trattamenti a lungo termine
I primi lavori clinici relativi all’impiego della betaistina per
il trattamento della malattia di Menière risalgono ad Elia
(1966) e, subito dopo, a Le Père (1967), Hicks, Hicks e
Cooley (1967) e Wolfson, Myers e Schlosser (1967).
Sul piano sperimentale negli stessi anni si moltiplicavano i
lavori sulla azione vasodilatatrice, istamino-simile, della
betaistina su diversi distretti vasali, in particolare, ad opera
di Suga e Snow (1969) (Fig 2) e di Martinez (1972) sul
circolo cocleare.
Molto usata in Europa, in Inghilterra il 92% dei medici la
prescrive per la malattia di Meniere (Smith 2005)
BETAISTINA
2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde
MECCANISMO D’AZIONE
• Debole H1 agonista: moderata attività istaminergica.
• Potente H3 agonista inverso: inibendo l’effetto di
blocco di produzione di istamina da parte dell’istamina
stessa, ne aumenta la disponibilità a livello sinaptico.
• Antagonista dei recettori H4: riduce l’eccitabilità
neurale.
• Si ritiene che l’efficacia della betaistina sia da ricondurre
agli effetti combinati sui recettori H3 e H4, con
modulazione sia eccitatoria che inibitoria.
Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Lacour, 2013
BETAISTINA
2-(2-methylamino)ethyl-pyridine dihydrochloryde
MECCANISMO D’AZIONE
1. Vasoattivo per aumento del flusso circolatorio
labirintico (agonista recettori H1)
2. Azione pro-compenso per aumento nei nuclei
vestibolari dell’attività istaminergica diretta ed
indiretta, attraverso i meccanismi inibitori
commissurali GABAergici (agonista inverso H3).
3. Aumento dell’arousal e delle attività sensitivomotorie cerebrali per aumento del turn over
dell’istamina nell’intero SNC (agonista inverso H3).
Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Lacour, 2013
BETAISTINA
EFFETTO VASOATTIVO
Vasodilatazione centrale (arteria basilare, orecchio
interno – coclea e vestibolo) ma non periferica (non
determina ipotensione) per l’effetto agonista sui
recettori H1.
Lacour et al, 2000 e 2013; Mira et al, 2001;
Ihler et al, 2012; Nauta, 2013; Guidetti, 2014
BETAISTINA
EFFETTO VASOATTIVO DOSE DIPENDENTE
Kingma et al, 1997; Lacour et al, 2000 e 2013; Ihler et al. 2012
BETAISTINA
EFFETTO SUL COMPENSO VESTIBOLARE
Favorisce il compenso
vestibolare.
Bilancia l’attività dei nuclei
vestibolari.
Favorisce i processi riparativi
neurali: l’effetto è dose dipendente ed
è mediato dall’inibizione dei recettori
H3, con conseguente aumentata
disponibilità di istamina (che ha effetto
trofico).
Attiva lo stato di vigilanza
attentivo-cognitivo : mediato
dagli effetti H1 agonisti.
Lacour et al, 2000 e 2013; Guidetti, 2014.
BETAISTINA
EFFETTO FAVORENTE IL COMPENSO VESTIBOLARE
• Dopo labirintenctomia la betaistina induce la scomparsa
del nistagmo spontaneo dopo 48 ore, rispetto ad 1
settimana nel ratto non trattato (Lozada et al, 2004)
• Dopo labirintectomia le alterazioni posturali nel gatto si
normalizzano più rapidamente (Lacour et al 2001)
• Dopo neurectomia vestibolare l’attività dei nuclei
vestibolari del gatto trattato con betaistina 50-100
mg/Kg/die, si normalizza in 5-6 settimane (Tighilet et al
1995-2002).
• La funzione vestibolare (del piccione) si normalizza più
rapidamente trattando gli animali con betaistina 16
mg/Kg che con cimetidina, scopolamina o droperidolo
(Mierzwinskj et al, 2001)
Betahistine: mechanism of action
CNS
PERIPHERAL
LABYRINTH
VASCULAR TREE
HISTAMINE
H3 R
REBALANCING
VN ACTIVITY
HISTAMINE
H1 R
BRAIN
AROUSAL
HISTAMINE
H3 R- H4 R
INCREASED
COCHLEAR
BLOOD FLOW
DECREASE IN
VESTIBULAR
INPUT
FASTER FUNCTIONAL RECOVERY
LACOUR
2012
BETAISTINA
FARMACOCINETICA
Assorbimento rapido per os con picco ematico dopo 1 ora.
Metabolizzata soprattutto a livello epatico.
Escreta prevalentemente a livello urinario (80-90%), con
picco dopo 2 ore.
Metaboliti, con proprietà farmacologiche betaistinosimili :
- acido piridilacetico;
- aminoetilpiridina;
- idrossietilpiridina.
Fossati et al, 2001; Val et al, 2010; Guidetti , 2014
BETAISTINA
EFFETTI COLLATERALI
• Ai dosaggi comunemente utilizzati non sembra
influenzare l’apporto alimentare.
• Non sono state rilevate turbe del sonno.
• Descritta gastralgia secondaria ad un modesto
incremento della secrezione gastrica.
• Sporadicamente è riportata l’induzione di crisi
emicraniche.
• Nessuna modificazione delle performances cognitive e
dei test di guida fino al dosaggio di 48 mg/3 die
(dimostrazioni indirette anche a dosaggi molto
superiori).
Betts 1991; Kingma 1997; Ali 2012; Val 2012; Van Ruitenbeek 2013
BETAISTINA
VIA DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGI
La via di somministrazione è orale.
E’ in studio la possibilità della somministrazione
transdermica (tramite il vettore etil-oleato) con
assorbimento simile a quello orale.
Inizialmente dosaggi da 8 mg, 2-3/die.
Aumento progressivo del dosaggio nel tempo
- formulazioni da 8 mg/cpr fino a 16 e 24 mg/cpr;
- proposto dosaggio totale di 144 mg/die (2 co da 48
mg/tid) incrementabile fino a 480 mg/die (20 co/die) per
2-3 anni
Hatout & Nasr, 2013; Strupp 2014.
Betaistina: quanta e per quanto tempo?
La massima efficacia della Betaistina si ottiene per lunghi
periodi di trattamento (3-8 settimane) trattamenti
prolungati oltre i 4 mesi non sembra inducano maggiori
vantaggi
Betaistina: quanta e per quanto tempo?
112 trattati con diversi dosaggi di Betaistina 3/die
Basso: 16 mg n=21,
Medio: 24 mg, n=29
Alto 48 mg, n=62 ).
Follow-up ogni 3 mesi.
riduzione del numero degli attacchi per mese in entrambi i
gruppi, nel tempo.
maggiore efficacia dell’alto dosaggio di Betaistina, rispetto al
basso dosaggio ( p= 0.0002 ad 1 anno ).
Strupp 2008
Maggiore efficacia dei trattamenti a lungo termine
con betaistina e con dosaggi elevati.
(Lezins 2011)
BETAISTINA
TRATTAMENTO 12 MESI
non trattati
trattati
Strupp 2008 e 2013
BETAISTINA
INDICAZIONI
•
•
•
•
•
•
•
Favorire il compenso vestibolare
Neurite vestibolare
Vertigini acute ricorrenti
Malattia di Menière
Vertigine parossistica posizionale
Vertigine emicranica
Acufeni
Lacour M. Betahistine treatment in managing vertigo and improving vestibular
compensation: Clarification. Journal of Vestibular Research 2013; 23:139-151
Betaistina: Efficace?
Efficace nel compenso post-neurectomia (Coletti 2000)
Efficace nel trattamento della VPPB e nelle forme
secondarie a vertigine vertebrobasilare (della Pepa 2006 )
Efficace nella profilassi a lungo termine dei pazienti
menierici (Strupp 2008)
Efficace nel trattamento della vertigine ricorrente (Fisher,
1991, Mira 2008, Brandt 2009)
Efficace nella prevenzione e nel trattamento di vertigine,
nausea e vomito in soggetti sottoposti a chirurgia
dell’orecchio medio in anestesia locale. (Mukhopadhyay et
al, 2013)
VPPB e Betaistina
7 studi randomizzati in doppio cieco con placebo hanno
confermato il beneficio terapeutico e la utilità della
Betaistina nel trattamento della VPPB e nelle forme
secondarie a vertigine vertebrobasilare
L’efficacia determinata da
Vasodilatazione conseguente all’effetto istaminergico sulla
microcircolazuone cerebrale e dell’orecchio interno
Azione sul sistema istaminergico con attività agonista H1 e
antagonista H3 che migliora i processi di compenso
vestibolare
Riduzione dell’attività spontanea dei recettori vestibolari periferici
modulazione dell’attività neuronale con riduzione della eccessiva
reflettività vestibolare periferica e centrale
I trattamenti riabilitativi e le manovre restano il
trattamento di prima scelta
La Betaistina resta il trattamento sintomatico dei casi
resistenti al trattamento riabilitativo
Della Pepa, Betahistine in the treatment of vertiginous syndromes: a meta-analysis 2006
Seven trials involving 243 patients were included. No trial met the
highest quality standard set by the review because of inadequate
diagnostic criteria or methods, and none assessed the effect of betahistine
on vertigo adequately. Most trials suggested a reduction of vertigo
with betahistine and some suggested a reduction in tinnitus but all
these effects may have been caused by bias in the methods.
One trial with good methods showed no effect of betahistine on tinnitus
compared with placebo in 35 patients.
None of the trials showed any effect of betahistine on hearing loss.
No serious adverse effects were found with betahistine.
Betahistine for Ménière’s disease or syndrome (Review)
The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd 2001
Betaistina e Meniere ???
Tre somministrazioni/die per 9 mesi
Basso 24 mg x 2 n=73
Alte 48 mg x3 n=74
Placebo =74
Riduzione degli attacchi dopo I nove mesi di
trattamento in tutti i soggetti
Nessuna differenza tra I soggetti trattati con betaistina o
con placebo.
Non evidenza di una riduzione degli attacchi dopo i
nove mesi di trattamento ad alte dosirispetto al placebo
Buona tolleranza per la betaistina anche nel gruppo
trattato con alte dosi ( 144 mg/die)
