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Recenti Prog Med 2016; 107: 422-433
Elettrochemioterapia: meccanismo d’azione e risultati
del trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei
e metastasi superficiali
LUCA GIOVANNI CAMPANA1,2, ROBERTO MARCONATO3, ELISABETTA SIENI4, SARA VALPIONE2,5,
LUIGI CORTI6, SIMONE MOCELLIN1,2, CARLO RICCARDO ROSSI1,2
Chirurgia Oncologica, Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS, Padova; 2Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e
Gastroenterologiche (DISCOG), Università di Padova; 3Scuola di Medicina, Università di Padova; 4Dipartimento di Ingegneria Industriale,
Università di Padova; 5Medical Oncology, Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 6Radioterapia, Istituto Oncologico Veneto
IOV-IRCCS, Padova.
1
Pervenuto il 9 maggio 2016. Accettato dopo revisione il 21 giugno 2016.
Riassunto. L’effetto di alcuni chemioterapici viene potenziato dall’applicazione locale di brevi impulsi elettrici.
Il campo elettrico prodotto, infatti, è in grado di permeabilizzare temporaneamente la membrana cellulare (elettroporazione reversibile) e di favorire l’ingresso del farmaco
all’interno del tumore. La combinazione di chemioterapia e
impulsi elettrici è alla base dell’elettrochemioterapia (ECT),
un innovativo trattamento locoregionale che si è dimostrato attivo nei pazienti con neoplasie superficiali (cutanee e
non) di vario istotipo. La metodica è stata standardizzata
nel 2006, grazie a un progetto della Comunità Europea, e
quindi introdotta in clinica, dove si è rivelata di agevole applicazione e caratterizzata da tossicità contenuta, perlopiù
cutanea. I pazienti con melanoma e carcinoma mammario
rappresentano attualmente i due candidati preferenziali,
con tassi di risposta completa del 20-50% e 40-75%, rispettivamente, variabili anche in base alle dimensioni delle
lesioni. Alcune esperienze preliminari suggeriscono un possibile ruolo dell’ECT anche nel trattamento delle metastasi
ossee, dei tessuti molli ed epatiche, oltreché del carcinoma
pancreatico localmente avanzato.
Electrochemotherapy: mechanism of action and clinical
results in the locoregional treatment of patients with skin
cancers and superficial metastases.
Parole chiave. Elettrochemioterapia, melanoma, carcinoma mammario, tumori cutanei, metastasi.
Key words. Electrochemotherapy, bleomycin, cisplatin,
melanoma, breast cancer, skin cancer, metastases.
Introduzione
L’elettrochemioterapia (ECT) è un trattamento locoregionale innovativo per la cura dei tumori cutanei
e delle metastasi superficiali1,2. Nel corso degli ultimi dieci anni, questa terapia si è rivelata di provata efficacia locale nei confronti di diversi tumori3,4.
L’ECT si basa sulla somministrazione di un farmaco
chemioterapico associato all’applicazione di brevi
impulsi elettrici a livello del tumore. Gli impulsi hanno la funzione di permeabilizzare transitoriamente
la membrana cellulare e di favorire il passaggio di
molecole idrofiliche – altrimenti poco permeabili –
all’interno della cellula. Attraverso questo fenomeno
fisico, noto come elettroporazione reversibile, due
Summary. Electrochemotherapy (ECT) has emerged among
European centers as an innovative locoregional treatment
for patients with unresectable skin cancers or superficial metastases from any histotype. The combined administration
of a cytotoxic agent (bleomycin or cisplatin) with properly
tuned electric pulses results in locally-enhanced drug delivery (reversible electroporation) into malignant cells and
sustained tumor response. Reversible electroporation represents the basis of ECT and allows the potentiation of two
low permeant cytotoxic agents such as bleomycin (~8000
fold) and cisplatin (~80 fold). The procedure was standardized in 2006 – thanks to a European project – and shortly after introduced in the clinical practice. In recent years, experience with ECT has accumulated mainly in melanoma and
breast cancer patients with cutaneous metastases, in whom
complete response rates of 20-50% and 40-75% have been
reported, respectively, depending on tumor size. Currently,
this therapy is being investigated in deep-seated (i.e. bone,
soft tissue) metastases and visceral malignancies (i.e. locally
advanced pancreatic cancer), with encouraging results.
farmaci chemioterapici di per sé poco permeabili,
quali la bleomicina e il cisplatino, possono diffondersi liberamente all’interno del tumore, concentrarvisi,
e quindi incrementare sensibilmente il proprio effetto citotossico5. Fin dalle prime esperienze cliniche,
il trattamento con l’ECT si è dimostrato di facile applicazione, altamente efficace a livello locale e generalmente ben tollerato dai pazienti1,6-12. Al momento
attuale, il suo impiego è indicato nel trattamento di
lesioni tumorali superficiali (cutanee o sottocutanee). I risultati clinici incoraggianti finora riportati,
unitamente al continuo sviluppo tecnologico, hanno
spinto i ricercatori a cercare nuovi campi d’applicazione (vedi paragrafo Prospettive)13,14. Il concetto
che sta alla base dell’ECT, cioè l’associazione di chemioterapia ed elettroporazione, è stato sviluppato
L.G. Campana et al.: Elettrochemioterapia: il trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei e metastasi superficiali
Figura 1. Principali tappe dello sviluppo clinico dell’elettrochemioterapia.
in Francia nel corso degli anni ’80, presso l’Istituto
Gustave Roussy, con l’obiettivo di trasferire del materiale genico all’interno delle cellule15,16. La metodica
è stata trasferita a breve distanza in ambito clinico,
grazie anche all’elevata attività antitumorale dimostrata in coltura cellulare e nei modelli animali (figura 1). La sua standardizzazione risale però solo a dieci
anni fa, grazie a un progetto della Comunità Europea
che ha consentito la messa a punto delle procedure
operative standardizzate (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy - ESOPE)
e la conduzione del primo studio clinico basato su
un protocollo di trattamento condiviso17,18 (figura 1).
La standardizzazione della procedura ha rappresentato un’importante tappa per la diffusione dell’ECT
presso i centri oncologici europei, in quanto ha fornito ai clinici delle linee-guida facilmente attuabili
(Standard Operative Procedures - SOP) per l’applicazione del trattamento, consentendone di confermare – e addirittura migliorare – i risultati su vasta
scala13. Inoltre, il progetto europeo ha consentito un
fondamentale avanzamento tecnologico, cioè la realizzazione di un generatore di impulsi elettrici per
uso clinico (CliniporatorTM) che ha reso la metodica
più semplice, veloce e sicura.
L’ECT viene attualmente utilizzata nel trattamento
di diversi istotipi tumorali, tra cui il melanoma19-28, il
carcinoma mammario29-33, i sarcomi dei tessuti molli
superficiali34-36, i tumori cutanei non-melanoma37,38,
le neoplasie del distretto cervico-facciale37,39 e alcune
neoplasie ginecologiche40,41. In base ai risultati riportati da un numero progressivamente crescente di studi
clinici, il trattamento si è dimostrato di agevole applicazione, dotato di un profilo di tossicità favorevole e,
soprattutto, ben tollerato dai pazienti42. L’applicazione
avviene perlopiù in regime di day-surgery o day-hospital, garantendo quindi una pronta ripresa funzionale.
L’elettroporazione
L’ECT consiste nel potenziamento selettivo dell’azione citotossica della bleomicina o del cisplatino, attraverso l’applicazione locale di impulsi elettrici che permeabilizzano transitoriamente il tumore. Dal punto
di vista operativo, la procedura consiste nella somministrazione, per via intratumorale oppure endovenosa, dell’agente antineoplastico, seguita dall’applicazione del campo elettrico18. Quest’ultimo, quando opportunamente modulato (numero di impulsi, durata,
voltaggio, frequenza e corrente elettrica), esercita degli effetti ben precisi sia a livello cellulare che tissutale
(figura 2). Durante la procedura, gli impulsi elettrici
vengono erogati posizionando, una o più volte, degli
applicatori (elettrodi) in corrispondenza della lesione
bersaglio. Esistono due tipologie di elettrodo, quelli
“ad ago” e quelli “a placca”13,37. Gli elettrodi “ad ago”
vengono inseriti nel tessuto tumorale, mentre quelli
“a placca” funzionano “per contatto”, cioè vengono
appoggiati sulla cute. Ciascuno di questi dispositivi è
fornito con una forma e una geometria prestabilite ed
è disponibile in modelli con lunghezze diverse, variabili dai 5 mm ai 4 cm. La scelta dell’elettrodo si basa
sulle caratteristiche del tumore da trattare, cioè sulle
sue dimensioni – spessore ed estensione –, profondità, e sede anatomica.
L’effetto antitumorale dell’ECT è complesso. I
meccanismi principali d’azione sono due. A livello
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Recenti Progressi in Medicina, 107 (8), agosto 2016
Figura 2. Meccanismo d’azione dell’elettrochemioterapia.
cellulare, il campo elettrico aumenta transitoriamente la permeabilità della membrana citoplasmatica
(elettroporazione reversibile)5,15. A livello tissutale,
invece, esso esercita un articolato effetto anti-vascolare che, complessivamente, consente di prolungare
l’esposizione del tumore al chemioterapico e di aumentarne ulteriormente l’azione citotossica43-45. Oltre a questi meccanismi, esistono poi evidenze sperimentali che la morte cellulare indotta dal trattamento possa stimolare il sistema immunitario e indurre
una risposta antitumorale non solo locale, ma anche
sistemica46,47.
Effetti sulla membrana cellulare
Durante la procedura, la copertura del tumore con
un campo elettrico adeguato rappresenta un aspetto
cruciale per assicurare l’efficacia, oltreché la sicurezza del trattamento. Per tale motivo, i parametri elettrici ottimali sono stati incorporati nel generatore,
in modo che l’unico compito a carico dell’operatore
sia quello di posizionare manualmente l’elettrodo in
corrispondenza del tumore, erogare la scarica e infine controllarne l’effetto (indicato in maniera indiretta sul monitor dal livello di corrente elettrica che
attraversa il tessuto tumorale)18. È importante sottolineare che gli impulsi elettrici non hanno lo scopo di
uccidere la cellula, bensì quello di permeabilizzarne
transitoriamente la membrana citoplasmatica. A livello strutturale, il fenomeno fisico dell’elettroporazione non è stato ancora del tutto elucidato48-50. Una
delle teorie più accreditate sostiene che l’aumento della permeabilità sia dovuto alla formazione di
pori idrofilici. Una teoria alternativa ipotizza invece
che il campo elettrico generi una perturbazione del
potenziale transmembrana della cellula e produca
delle forze elettrocompressive in grado di scompaginare il doppio strato (bilayer) fosfolipidico; questa
alterazione strutturale permetterebbe alle molecole
di acqua di integrarsi nella membrana, determinando un maggiore grado di idratazione e favorirebbe
il passaggio di molecole idrofiliche all’interno della
cellula. In base alla regolazione dei parametri degli impulsi elettrici, è possibile ottenere due tipi di
permeabilizzazione (elettroporazione irreversibile
ed elettroporazione reversibile) e, nell’ambito dell’elettroporazione reversibile, di selezionare il tipo di
molecola da veicolare all’interno della cellula (DNA
o farmaco chemioterapico).
Elettroporazione irreversibile
L’elettroporazione irreversibile (irreversible electroporation - IRE) è un fenomeno fisico ben distinto da
quella reversibile ed è basata sull’applicazione di impulsi molto brevi e di elevato voltaggio, tali da risultare essi stessi letali per la cellula. Essi non richiedono
la co-somministrazione di farmaci antineoplastici.
Gli elevati voltaggi impiegati fanno sì che l’IRE richieda un generatore e degli applicatori dedicati, oltre che
un’anestesia più profonda. Per tutti questi motivi,
questo approccio terapeutico è ancora sperimentale
ed è attualmente oggetto di studio nel trattamento dei
tumori profondi, quali per esempio le neoplasie del
pancreas51,52 o della prostata (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01835977 e NCT02430649).
L.G. Campana et al.: Elettrochemioterapia: il trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei e metastasi superficiali
Elettroporazione reversibile
L’elettroporazione reversibile provoca l’apertura temporanea di pori trans-membrana che producono
un aumento transitorio della permeabilità cellulare5,11,12,15. Essa rappresenta un valido strumento per
veicolare nella cellula delle molecole di dimensioni
variabili (citochine, materiale genico, farmaci). Il trasporto di un tipo di molecola piuttosto che di un’altra
dipende dai parametri degli impulsi elettrici (forma,
numero, ampiezza, durata e frequenza). Nel caso in
cui sia veicolato del materiale genico, per esempio
un plasmide, si parla di electrogene therapy (EGT)53.
L’EGT rappresenta un approccio terapeutico distinto
rispetto all’ECT, tecnicamente più complesso, ancorché molto promettente54. Durante il trattamento con
l’ECT vengono impiegati dei campi elettrici standardizzati, cioè delle “scariche” composte da otto impulsi
di forma quadrata, con una differenza di potenziale
di 100-1000 Volt (V), ciascuno della durata di 100 ms,
alla frequenza di 5000 Hertz (Hz). L’elevata frequenza
consente di erogare gli otto impulsi in soli 1,5 ms e il
paziente avverte un’unica “scossa” anziché otto. In tal
modo viene garantita la tollerabilità della procedura
e una migliore compliance a eventuali ritrattamenti.
Durante una seduta di ECT, la massima corrente prodotta è di 20 ampere (A). Dopo l’applicazione di ogni
“scarica” di impulsi, il software del generatore permette di verificare in tempo reale, su un monitor, che il
voltaggio applicato abbia prodotto una corrente elettrica sufficientemente elevata da produrre il fenomeno
elettroporativo. Esistono delle soglie raccomandate di
corrente elettrica, in funzione del tipo di elettrodo. Per
esempio, quando si impiega il dispositivo a geometria
esagonale (tabella 1), viene raccomandato di ottenere una corrente ≥1,5 A17. Il meccanismo con cui l’ECT
produce la morte cellulare può variare a seconda della
via di somministrazione dei farmaci (endovenosa vs
intratumorale)5,55. Nel primo caso, l’ECT produce una
morte cellulare mitotica (mitotic cell death, anche nota come “catastrofe mitotica”) provocata dalla rottura,
a singolo o doppio filamento, del DNA. La “catastrofe
mitotica” interessa selettivamente le cellule in attiva
replicazione, come quelle neoplastiche. Nel caso della
somministrazione intratumorale, invece, il meccanismo d’azione è quello dell’apoptosi: sia la bleomicina
sia il cisplatino funzionano come endonucleasi, enzimi tipicamente attivati nel corso del processo apoptotico56. In queste circostanze, la selettività nei confronti
delle cellule tumorali è minore e si può produrre un
maggior grado di necrosi tissutale.
Effetti sui tessuti
La corrente elettrica che passa attraverso un tessuto è
direttamente proporzionale alla conduttività del tessuto stesso e al voltaggio a esso applicato in base alla
legge di Ohm (I=V/R, dove I è l’intensità della corrente elettrica, V la differenza di potenziale elettrico, R la
resistenza). Nel momento in cui la corrente attraversa
il tessuto, essa si distribuisce attraverso le sue diverse
componenti, a seconda della loro specifica conduttività57. In genere, i tessuti ben perfusi (per es., fegato,
muscolo) hanno una maggiore conduttività di quelli
meno vascolarizzati (per es., osso, tessuto adiposo). I
Tabella 1. Applicatori di impulsi elettrici per l’elettroporazione dei tumori.
Elettrodo a contatto
Elettrodo “a placca”
†
‡
Elettrodi ad ago
Elettrodi “finger”
Elettrodo lineare
Elettrodo esagonale
Elettrodo regolabile
Indicazioni
Trattamento
tumori confinati
all’epidermide
Trattamento di
lesioni molto piccole
o situate in sedi
di difficile accesso
(orofaringe, vagina,
canale anale)
Trattamento di
tumori di piccole
dimensioni,
non limitati
all’epidermide
Trattamento di
tumori grandi,
profondi‡ o estesi
Trattamento
di pazienti con
tumori eterogenei
per spessore e
profondità
Limiti
Richiede
l’applicazione di un
gel conduttivo sul
tessuto da trattare
per migliorare
il contatto tra
elettrodo e tumore
Lunghezza limitata
degli aghi†;
manovrabilità non
sempre ottimale
negli spazi stretti
Robustezza limitata
Eroga impulsi di
voltaggio elevato
e richiede un
maggiore grado di
sedazione
Costo più elevato
rispetto agli altri
elettrodi
lunghezza massima, 0,5-1 cm
lunghezza massima, 3-4 cm
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tumori solidi presentano un’elevata conduttività legata alla loro ricca vascolarizzazione. Come conseguenza, durante il trattamento, la corrente tende a passare
preferenzialmente, anche se non esclusivamente, attraverso il tessuto tumorale58.
Effetti sul sistema immunitario
L’importanza del sistema immunitario nel raggiungimento dell’effetto antitumorale dell’ECT è stata evidenziata fin dalle prime esperienze precliniche46,59. Alcuni studi hanno poi dimostrato come la combinazione
dell’ECT con l’immunoterapia (citochine, linfochine)
possa stimolare la risposta immunitaria e, possibilmente, aumentare i tassi di risposta locale e sistemica60,61.
Effetto anti-vascolare
L’applicazione di un campo elettrico a un tessuto
esercita diversi effetti vascolari, sia nel breve che nel
lungo termine43-45.La risposta a breve termine è legata alla vasocostrizione riflessa, dovuta alla stimolazione del sistema nervoso simpatico. Tale reazione
è direttamente proporzionale all’entità del voltaggio
applicato ed è più duratura (alcune ore) nel tessuto
tumorale rispetto ai tessuti normali (alcuni minuti).
Questo produce il cosiddetto effetto “vascular lock”,
che riduce il deflusso (wash-out) del farmaco dal tessuto bersaglio. La risposta a lungo termine, invece, è
dovuta a un’azione selettiva del campo elettrico – e
successivamente del farmaco – sulle cellule endoteliali. Le cellule endoteliali dei vasi tumorali, infatti,
sono metabolicamente molto attive e quindi più sensibili alla chemioterapia. Grazie a questo articolato
effetto anti-vascolare, il trattamento con l’ECT si è
dimostrato particolarmente efficace nel controllare il
sanguinamento delle metastasi cutanee, contribuendo così a preservare la qualità di vita dei pazienti62-64.
tumorali, risultano maggiormente sensibili alla bleomicina rispetto a quelle quiescenti. In base alle SOP,
la bleomicina può essere somministrata sia per via intratumorale sia per via endovenosa, a seconda delle
dimensioni e del numero dei noduli tumorali18. L’eliminazione avviene attraverso le urine. Per tale motivo, è raccomandabile controllare preliminarmente la
funzionalità renale dei pazienti. In genere, il farmaco
è caratterizzato da un profilo di tossicità favorevole.
Ciò nonostante, sono riportate, seppur raramente,
alcune forme di tossicità, sia acuta sia ritardata, non
trascurabili. Quella acuta include possibili reazioni
allergiche, comparsa di febbre e ipotensione. La tossicità ritardata è rappresentata da effetti collaterali
a livello polmonare, cutaneo e mucoso. La tossicità
“dose-limitante” è di tipo polmonare: essa si presenta
sotto forma di polmonite interstiziale e/o fibrosi polmonare con tosse, dispnea, rumori secchi inspiratori e infiltrati parenchimali all’esame radiologico66. Il
danno parenchimale può risultare permanente e, in
alcuni casi, fatale. L’incidenza di questo effetto avverso è maggiore nei pazienti di età superiore a 70 anni,
in quelli trattati con dosi cumulative di bleomicina superiori a 400 UI, con malattie polmonari preesistenti,
o precedentemente esposti a radioterapia polmonare
o mediastinica66. La tossicità cutanea si può manifestare con iperpigmentazione, prurito, ipercheratosi,
rash cutaneo, strie, vesciche, onicopatia, alopecia
transitoria e parestesie67. Tali effetti sono perlopiù di
grado lieve-moderato, sono ben tollerati dai pazienti
e, in genere, regrediscono spontaneamente.
Cisplatino
I chemioterapici utilizzati nell’ECT – bleomicina e
cisplatino – hanno in comune l’elevata idrofilicità e
di conseguenza una scarsa capacità di diffondere attraverso la membrana cellulare. Fra i diversi agenti
antitumorali testati, essi rappresentano quelli dotati
di maggiore attività antitumorale quando combinati
con l’elettroporazione del tumore13.
Il cisplatino è un agente alchilante che forma legami
con le basi azotate del DNA ed è in grado di causare
la morte della cellula in tutte le fasi del ciclo cellulare. L’associazione con l’elettroporazione ne potenzia
l’efficacia antitumorale di circa 80 volte16,68,69. In base
alle SOP, il cisplatino può essere somministrato esclusivamente per via intratumorale18. Questo lo rende
indicato nel trattamento di pazienti con un basso carico tumorale (pochi noduli, di piccole dimensioni).
L’eliminazione del cisplatino avviene attraverso le urine. Questo può richiedere una riduzione di dose nei
pazienti con insufficienza renale, tuttavia, l’esclusiva
somministrazione per via intratumorale riduce pressoché completamente la possibilità dei noti effetti
sistemici quali nefrotossicità, neurotossicità, ototossicità, mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.
Bleomicina
Studio ESOPE
La bleomicina è un antibiotico glicopeptidico che
si lega al DNA e ne causa rotture a singolo oppure a
doppio filamento, attraverso la formazione di radicali
dell’ossigeno65. Tali alterazioni determinano l’arresto
del ciclo cellulare e l’innesco dell’apoptosi. Le cellule caratterizzate da un elevato turnover, come quelle
Lo studio ESOPE, uno studio clinico prospettico e multicentrico, è stato condotto con l’obiettivo di valutare
l’attività e la tollerabilità dell’ECT, applicata secondo un
protocollo condiviso, nei pazienti con metastasi cutanee. I criteri di inclusione sono stati i seguenti: a) noduli tumorali di diametro inferiore a 3 cm; b) un intervallo
Farmaci
L.G. Campana et al.: Elettrochemioterapia: il trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei e metastasi superficiali
libero da precedenti trattamenti di almeno 2 settimane;
c) normale funzionalità renale ed ematologica; d) un’aspettativa di vita >3 mesi; un performance status >70%
secondo Karnofsky. I criteri di esclusione sono stati i seguenti: a) malattia viscerale sintomatica o rapidamente
progressiva; b) allergia alla bleomicina o al cisplatino;
c) neuropatia periferica; d) coagulopatie; e) aritmie; f)
epilessia; g) gravidanza o allattamento. Lo studio ESOPE ha arruolato 61 pazienti da quattro centri: Lubiana
(Slovenia), Cork (Irlanda), Copenhagen (Danimarca),
e Villejuif (Francia). La distribuzione dei pazienti per
istotipo è stata la seguente: melanoma, 31; “carcinoma” (mammella, squamoso della cute, cervice uterina,
colon), 27; sarcoma, 2. I pazienti sono stati trattati con
bleomicina o cisplatino e con l’applicazione locale di
impulsi elettrici erogati per mezzo di un generatore di
impulsi per uso clinico (CliniporatorTM, IGEA s.r.l., Carpi). In caso di somministrazione endovenosa della bleomicina, fu stabilito che gli impulsi elettrici dovessero
essere erogati all’interno di una finestra temporale che
andava dagli 8 ai 28 minuti seguenti all’infusione del
farmaco. Diversamente, nel caso della somministrazione per via intratumorale, gli impulsi elettrici avrebbero
dovuto essere erogati entro 1-2 minuti dall’iniezione
del farmaco. La risposta al trattamento è stata valutata
clinicamente, secondo i criteri WHO, a distanza di 60
giorni. La risposta è stata giudicata valutabile in 41 dei
61 pazienti trattati, per un totale di 171 noduli tumorali
(98 da melanoma, 64 da carcinoma e 9 da sarcoma).
Complessivamente, il tasso di risposta locale “per tumore” è stato dell’84,8% con un tasso di risposta completa pari al 73,7%17. Il controllo locale di malattia a distanza di 150 giorni è stato molto elevato, a prescindere
dal tipo e dalla via di somministrazione del farmaco.
In particolare, esso è stato dell’88,2% con la bleomicina
endovenosa, del 75,4% con il cisplatino intratumorale,
e del 73,1% con la bleomicina intratumorale.
Dallo studio ESOPE sono emerse anche le seguenti osservazioni, risultate di importante risvolto pratico ai fini della standardizzazione del trattamento: a)
una maggiore efficacia della bleomicina endovenosa
rispetto alla chemioterapia intratumorale nel trattamento dei tumori di maggiori dimensioni (>0,5 cm3);
b) nel sottogruppo di tumori localizzati agli arti, una
maggiore risposta di quelli trattati con bleomicina per
via endovenosa, rispetto a quelli trattati per via intratumorale; c) una maggior efficacia del trattamento
con impulsi di frequenza pari a 5000 Hz rispetto a 1
Hz, particolarmente nel caso di impiego di elettrodi
a geometria esagonale; d) una più elevata risposta
antitumorale con corrente elettrica superiore a 1,5
A nel caso di impiego dell’elettrodo esagonale17. Il
trattamento è risultato ben tollerato dai pazienti. In
particolare, in base a una valutazione con scala VAS
(Visual Analogue Scale) per il dolore con ampiezza da
0 a 100(0= assenza di dolore, 100= dolore massimo), il
valore medio riportato dai pazienti era di 35 nell’immediato postoperatorio e di 20 a 2 giorni di distanza.
Il 93% dei pazienti trattati ha dichiarato che avrebbe
accettato un’eventuale nuova seduta di trattamento,
qualora si fosse resa necessaria.
Procedure operative
Lo studio europeo ESOPE ha posto le basi per la definizione delle SOP dell’ECT 18. In particolare, le SOP
rappresentano un riferimento per i seguenti aspetti
operativi: 1) la selezione del paziente; 2) l’individuazione delle controindicazioni – assolute o relative – (per es., anamnesi di aritmie, presenza di un
pacemaker, terapia anticoagulante o coagulopatie,
insufficienza renale, precedenti reazioni allergiche
all’anestesia locale, oppure alla bleomicina o al cisplatino, fibrosi polmonare); 3) la scelta del farmaco
chemioterapico, il suo dosaggio e la sua via di somministrazione; 4) il tipo di gestione anestesiologica;
5) la preparazione del paziente; 6) la scelta del tipo
di elettrodo; 7) l’esecuzione del trattamento; 8) la
gestione peri- e post-operatoria. Sono state codificate quattro diverse modalità operative, definite in
base al tipo di anestesia e alla via di somministrazione del farmaco (tabella 2). In linea di massima,
è raccomandata l’anestesia locale quando i noduli
da trattare sono pochi e di piccole dimensioni o nel
caso in cui la sedazione non sia praticabile a causa delle condizioni generali del paziente. Si preferisce la sedazione profonda, invece, nei casi in cui
vi sia un elevato numero di noduli da trattare (indicativamente più di 5-7), o in presenza di tumori di
grandi dimensioni, molto estesi, oppure localizzati
in aree anatomiche particolarmente sensibili, come
per esempio quelli in prossimità del periostio. Per
quanto riguarda il tipo di elettrodo, la scelta dipende
dalle dimensioni e dalla localizzazione del tumore
(tabella 1).
Tabella 2. Modalità operative dell’elettrochemioterapia
●
Modalità
operativa●
Anestesia
Chemioterapia
(via di somministrazione◊)
“A”
locale*
intratumorale†
“B”
locale*
endovenosa‡
“C”
sedazione°
intratumorale†
“D”
sedazione°
endovenosa‡
Basato su Mir, EJC Suppl 200618
lidocaina al 2% con adrenalina 0,5%
°
Sedazione: propofol (0,5 mg/kg, poi 2-4 mg/kg/h); analgesia: remifentanil (bolo 0,5 µg/kg, poi 0,1-0,15µg/kg/min)
†
bleomicina o cisplatino (dose dipendente dal volume tumorale, calcolato con la formula V = ab2π/6 (dove “a” corrisponde al diametro
tumorale maggiore e “b” al diametro perpendicolare ad “a”). La soluzione di bleomicina viene preparata alla concentrazione di 1.000
UI/ml e la dose varia a seconda del volume tumorale: 1 ml (1000 UI)/
cm3 per un volume <0,5 cm3; 0,5 ml (500 UI)/cm3 per un volume >0,5
cm3 e <1 cm3; 0,25 ml (250 UI)/cm3 per un volume tumorale >1 cm3.
La soluzione di cisplatino è preparata a una concentrazione di 2 mg/
ml e la dose varia in funzione del volume tumorale da trattare: 1 ml
(2 mg)/cm3 per volume tumorale <0,5 cm3; 0,5 ml (1 mg)/cm3 per
volume tumorale >0,5 cm3 e <1 cm3; 0,25 ml (0,5 mg)/cm3 per volume
tumorale >1 cm3
‡
bleomicina (dose standard, 15.000 UI/m2 di superficie corporea)
◊
da scegliere in relazione alle caratteristiche del paziente e alla numerosità e dimensioni dei noduli tumorali da trattare
*
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Recenti Progressi in Medicina, 107 (8), agosto 2016
Indicazioni al trattamento
Risultati clinici
Attualmente, l’indicazione all’ECT è perlopiù palliativa e il livello di evidenza scientifica ancora basso,
a causa della mancanza di studi prospettici comparativi. Ciò nonostante, il trattamento è stato inserito
all’interno di diverse linee-guida nazionali (“Linee
Guida Melanoma AIOM”, dell’Associazione Italiana
di Oncologia Medica) e internazionali (“Melanoma:
assessment and management”, del National Institute
of Health and Clinical Excellence [NICE]; “Diagnosis and Treatment of Merkel Cell Carcinoma: European Consensus-based Interdisciplinary Guideline”,
dell’European Dermatology Forum [EDF], European
Association of Dermato-Oncology [EADO], European
Organization for Research and Treatment of Cancer
[EORTC]). In linea generale, i pazienti candidati al
trattamento presentano metastasi cutanee: a) multiple o diffuse e comunque non asportabili chirurgicamente; b) non responsive o recidivate dopo radioterapia o trattamento sistemico; c) sintomatiche
(ulcerate, sanguinanti o dolorose). In casi selezionati,
il trattamento può essere proposto al fine di ottenere
una riduzione di volume del tumore per agevolarne
l’asportazione. È in genere raccomandabile che, prima di porre indicazione all’ECT, si tenga conto delle
linee-guida di patologia e, possibilmente, che ogni
caso sia discusso nell’ambito del gruppo multidisciplinare di riferimento.
A oggi, l’esperienza più consistente è stata accumulata nei pazienti con metastasi superficiali di melanoma21,22,25,26,28,70 e nelle pazienti con recidiva da carcinoma mammario29-33.
Melanoma cutaneo
Il melanoma, anche a causa della propensione a recidivare a livello cutaneo, rappresenta la neoplasia in
cui è stata raccolta l’esperienza maggiore con l’ECT.
In letteratura, sono disponibili diversi studi condotti
su popolazioni eterogenee, che includevano un sottogruppo di pazienti con melanoma62; inoltre, sono stati
pubblicati sei studi di coorte dedicati ai pazienti con
melanoma (tabella 3), generalmente in stadio III-IV di
malattia. Il tasso di risposta completa riportato oscilla
tra il 20 e il 50%, mentre gli effetti collaterali sono stati
perlopiù limitati alla cute, dove la tossicità più frequentemente riportata è stata l’ulcerazione (18-26%
dei pazienti). In alcuni casi, l’applicazione dell’ECT
ha consentito di gestire in maniera efficace situazioni particolarmente complesse e di pesante impatto
sulla qualità di vita del paziente62. Alcune di queste
includono la recidiva a livello della regione zigomatica71, della cavità orale62, oppure del canale anale20.
Non sorprende, quindi, che il feed-back dei pazienti
Tabella 3. Studi clinici con ECT nei pazienti con melanoma.
Autore, anno
N.
pazienti
Follow-up
(mesi)
Risposta locale
alla 1a ECT
(criteri WHO)
Mir-Bonafè, 2015
31
12
CR: 23%
PR + SD: 49%
PD: 28%
55%
(1 anno)
–– Dolore, edema, eritema di grado
lieve (<48 ore): 100%
–– Ulcerazione: 26%
–– Nausea e vomito
–– Un decesso per insufficienza
respiratoria*
Ricotti, 2014
30
20
CR: 20%
PR: 80%
72%
(2 anni)
n.r.
Caracò, 2013
60
27,5
CR: 48,4%
PR: 38,3%
21%
(LDFS a 2 anni)
–– Dolore lieve: 36,6%
–– Mialgia: 13,3%
Campana, 2012
85
26
CR: 48% °
PR: 46%
SD: 4%
PD: 2%
87%
(2anni)
–– Dolore G1-2: 92%
–– Tossicità cutanea G3: 18%
–– Nausea/vomito G1-2: 13%
–– Bradicardia G2: 1 paziente
–– Febbre G1-2: 4,7%
Kis, 2011
9
6,5
CR: 23%†
PR: 39%
SD: 30%
PD: 8%
n.r.
Dolore, eritema, edema di grado lieve
(< 48 ore)
Quaglino, 2008
14
21
CR 50%
PR 43%
74,5%
(2 anni)
Eritema ed edema di grado lieve
(< 72 ore): 21%
Controllo locale
(LPFS)
Tossicità
Legenda: CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; LDFI, local disease-free interval; LPFS, local
progression-free survival; n.r., non riportato. * paziente con preesistente fibrosi polmonare, trattato con bleomicina per via endovenosa. ° valutazione della risposta con criteri RECIST. † Risposta valutata “per tumore” su 158 metastasi.
L.G. Campana et al.: Elettrochemioterapia: il trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei e metastasi superficiali
trattati (patient-reported outcome) sia in genere positivo. Infatti, secondo i risultati di una valutazione
della qualità di vita effettuata tramite un questionario dedicato presso il nostro Istituto, la maggioranza
dei 35 pazienti intervistati ha riportato un miglioramento dei disturbi legati alla presenza delle metastasi
cutanee (dolore, sanguinamento, aspetto estetico) e
degli aspetti a esse collegati (relazioni sociali, attività
quotidiane)62.
Carcinoma mammario
Le pazienti con carcinoma mammario, in particolare quelle affette da recidiva sulla parete toracica,
rappresentano un gruppo di pazienti suscettibili al
trattamento con l’ECT29-33. Benché l’esperienza clinica sia ancora molto limitata, gli studi pubblicati indicano tassi di risposta completa molto elevati, con
valori che oscillano fra il 40 e il 75% (tabella 4). Nei
pazienti con malattia “bulky”, invece, il tasso di risposta tumorale sembra essere inferiore, intorno all’8%,
secondo quanto riportato in uno studio danese di
fase 233. Complessivamente, inoltre, il trattamento si
è dimostrato ben tollerato dalle pazienti anziane31,
tanto più efficace nel garantire il controllo locale di
malattia quanto più precocemente applicato32, ed ef-
ficace anche nelle pazienti già irradiate sulla parete
toracica32.
Sarcomi dei tessuti molli superficiali
Nel sarcoma di Kaposi sono stati riportati tassi di risposta completa del 65% (dopo una o più sedute di
trattamento) e un controllo locale duraturo35,36. Ciò
sembra dovuto a due motivi: la localizzazione superficiale del tumore e la sua ricca vascolarizzazione. La
localizzazione superficiale delle lesioni – unitamente alle loro dimensioni limitate – rende il sarcoma di
Kaposi un target di agevole accesso per il posizionamento degli elettrodi durante l’ECT. Dall’altro lato, la
preminente vascolarizzazione consente un’esposizione ottimale al farmaco e permette di sfruttare la peculiare azione anti-vascolare del trattamento44.
I sarcomi dei tessuti molli di vario istotipo sono stati
oggetto di indagine di uno studio bicentrico di fase 2,
i cui risultati sono stati incoraggianti (tasso di risposta
completa intorno al 30%). Tuttavia, l’elevato volume
delle lesioni – tipico di questo tipo di tumori – comporta una maggiore difficoltà nella corretta applicazione degli elettrodi (accuratezza intorno al 50%) e,
di conseguenza, nella copertura del tumore con il
campo elettrico34.
Tabella 4. Studi clinici con ECT nei pazienti con carcinoma mammario
Autore, anno
Cabula, 2015
Campana, 2014
N.
pazienti
Follow-up
(mesi)
Risposta locale
alla 1a ECT
(criteri RECIST)
LPFS
113
5,9
CR 58,4%
PR 31,8%
SD 7,1%
PD 1,8%
NE 0,9%
86,2%
(1 anno)
–– Dolore severo (< 48 ore): 10,4%
–– Ulcerazione G3: 8%
–– Iperpigmentazione G2: 8,8%
27
(<70 aa)
32
CR 40%
PR 47,3%
SD 12,7%
93%
(2 anni)
–– Dolore ≥ 3* (primi 2 mesi): 28%
–– Ulcerazione G3: 14%
28
(>70 aa)
Benevento, 2012
67%
(2 anni)
CR 75,3%*
PR 17%
SD 7,7%
n.r.
32
CR 54,3%
PR 37,1%
SD 8,6%
81%
(3 anni)
2,5
CR 8%
PR 8%
SD 76%
PD 8%
12
7
Campana, 2012
35
Matthiessen, 2012
12
Tossicità
(criteri CTCAE)
n.r.
–– Dolore (prime 48 ore): 8,3%
–– Ulcerazione: 8,3%
–– Dolore G2 a 1 mese: 6%
–– Ulcerazione G3 a 2 mesi: 6%
–– Iperpigmentazione G2 a 2 mesi: 20%
–– Orticaria G1: 3%
–– Alopecia G1: 8,5%
–– Febbre G1-2: 17%
–– Nausea/vomito G1-2: 11%
–– Dolore G3: 44%
–– Ulcerazione G2: 6%
–– Iperpigmentazione G1: 19%
–– Nausea G2: 31%
Legenda: CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; NE, not evaluable; LPFS, local progression free
survival; n.r., non riportato; VAS, visual analogue scale. * Risposta valutata “per tumore” su 142 noduli.
*
Seconda una scala VAS da 1 a 10
429
430
Recenti Progressi in Medicina, 107 (8), agosto 2016
Tumori cutanei non-melanoma
I tumori cutanei non-melanoma sono stati trattati riportando tassi di risposta completa del 60-72%,
unitamente a scarsi effetti collaterali38,72. Gli istotipi
studiati comprendono principalmente il carcinoma
basocellulare e il carcinoma squamoso. Particolare
attenzione è stata posta ai pazienti con lesioni cutanee multiple (per es., quelli con sindrome di GorlinGoltz oppure xeroderma pigmentoso), in cui si vuole
cercare di contenere la morbilità legata a multiple
asportazioni chirurgiche73,74.
Neoplasie del distretto cervico-facciale
Benché tecnicamente complesso, il trattamento con
ECT dei tumori del distretto testa-collo ha prodotto
risultati preliminari promettenti che hanno portato
all’avvio di nuovi studi, tutt’ora in corso, al fine di definire meglio le possibili aree di applicazione37,38. In
questo settore, alcune indicazioni potrebbero essere
rappresentate dal trattamento dei pazienti con carcinoma basocellulare, soprattutto se multiplo, oppure
il trattamento del carcinoma squamoso del labbro in
fase precoce, nei casi in cui il paziente non accetti o
non sia candidabile al trattamento chirurgico. Gli studi finora pubblicati includono perlopiù pazienti con
tumori cutanei38, tuttavia esistono report di pazienti
in cui l’ECT è stata applicata con successo, anche se
nella maggior parte dei casi a scopo palliativo, a livello dell’orofaringe oppure in sede peristomale37,39,75.
Neoplasie dell’apparato genitale femminile
L’ECT è stata recentemente impiegata nel trattamento
del carcinoma squamoso della vulva in pazienti anziane, non candidabili a trattamenti più invasivi40,41.
In uno studio di fase 2, 13 delle 25 pazienti trattate
hanno ottenuto una regressione completa del tumore
a un mese dal trattamento. Va osservato che, a distanza di sei mesi, il controllo locale di malattia è stato del
53%, associato al contenimento dei sintomi locali nel
40% delle pazienti trattate41.
Metastasi cutanee da tumori viscerali
L’ECT ha trovato spazio – in casi ben selezionati – anche nel trattamento palliativo di lesioni metastatiche
superficiali originate da neoplasie viscerali, quali per
esempio il carcinoma del colon, del rene, del polmone e dello stomaco62,75-77.
Prospettive
Lo sviluppo tecnologico, e in particolare la disponibilità di nuovi generatori e applicatori di impulsi,
ha consentito di estendere le indicazioni dell’ECT a
lesioni di dimensioni o profondità maggiori rispetto
a quelle finora trattate13,14. Inoltre, la migliore comprensione degli effetti prodotti dalla terapia a livello del tumore e del suo microambiente78, la recente
individuazione di nuovi bersagli cellulari – soprattutto nel campo del melanoma79 – unitamente alla
disponibilità di nuove ed efficaci immunoterapie, ha
aperto la strada all’esplorazione di nuovi approcci
combinati60,61.
Associazione con immunoterapia
L’apoptosi e l’elevato grado di necrosi tumorale indotta dall’ECT hanno fatto ipotizzare che il trattamento
possa determinare una liberazione massiva di antigeni tumorali e quindi stimolare il sistema immunitario
a sviluppare una reazione sistemica nei confronti del
tumore. In uno studio preliminare condotto in pazienti con melanoma, è stata valutata l’associazione
dell’ECT con ipilimumab, un anticorpo anti-CTLA4
in grado di stimolare l’azione dei linfociti T. Anche se
i numeri sono limitati, lo studio sembra suggerire la
sicurezza dell’associazione tra ECT e ipilimumab e la
possibilità di innescare una risposta immunitaria tale
da controllare non solo le lesioni trattate localmente
con l’ECT, ma anche quelle localizzate al di fuori del
campo di trattamento61.
Associazione con terapia genica
In un futuro non lontano, l’ECT potrebbe essere combinata con l’EGT, in cui, grazie all’elettroporazione,
sono veicolati degli acidi nucleici (per es., oligonucleotidi, SiRNAs) diretti a sequenze specifiche del
DNA. Un approccio di questo tipo è stato testato in
un modello animale, in cui è stato somministrato il
gene dell’IL-12 combinato con la bleomicina associata a elettroporazione80. Uno studio clinico di fase 1
ha valutato invece la somministrazione intratumorale
di un plasmide contenente il gene dell’interleuchina
(IL-12) seguita dall’elettroporazione in 19 pazienti
con melanoma. Il trattamento, applicato solo su alcune delle metastasi cutanee presenti, ha evocato una
risposta immunitaria sistemica e, in alcuni casi, la regressione parziale (8 su 19 pazienti) o completa (2 su
19 pazienti) delle lesioni a distanza54.
Trattamento dei tumori viscerali
(metastasi epatiche, cerebrali,
carcinoma del pancreas)
Uno studio di fase 2 condotto presso l’Istituto di Oncologia di Lubiana ha esplorato l’applicazione intraoperatoria dell’ECT nei pazienti con metastasi epatiche
da carcinoma del colonretto81. La procedura è risultata eseguibile in tutti i casi, senza complicazioni intra- e post-operatorie. Nei 16 pazienti arruolati, il tasso di risposta radiologica completa è stato dell’85%.
L.G. Campana et al.: Elettrochemioterapia: il trattamento locoregionale nei pazienti con tumori cutanei e metastasi superficiali
Sempre in ambito intra-addominale, va segnalata la
recente, preliminare esperienza nel trattamento del
carcinoma pancreatico localmente avanzato82. Infine,
lo sviluppo di elettrodi mini-invasivi potrebbe consentire, in un futuro non lontano, anche il trattamento
delle neoplasie cerebrali83.
Trattamento delle metastasi ossee
Alla base del trattamento con l’ECT delle metastasi
ossee sta una solida base sperimentale che documenta l’efficacia e la sicurezza del trattamento a livello del
tessuto osseo84. Il primo studio clinico è stato condotto presso l’Istituto Rizzoli di Bologna, con risultati incoraggianti sia in termini di fattibilità della metodica
sia di risposta al trattamento13,14.
Trattamento delle metastasi dei tessuti molli
Uno studio di fase 2 ha concluso la fase di arruolamento presso l’Istituto Oncologico Veneto di Padova.
I pazienti trattati presentavano metastasi dei tessuti
molli di grandi dimensioni (>3 cm), oppure profondi
(>3 cm). Il trattamento è stato applicato per mezzo di
un nuovo generatore di impulsi elettrici e di elettrodi
ad ago lunghi 20 cm, liberamente posizionabili nel
tumore (cosiddetto “trattamento a geometria variabile”)14.
Take home messages
■■
I tumori primitivi cutanei (quando localmente avanzati o
multipli), così come le metastasi cutanee (specialmente
se ulcerate e sanguinanti), rappresentano un problema
di difficile gestione nel paziente oncologico.
■■
L’azione antitumorale di due chemioterapici, la bleomicina e il cisplatino, viene potenziata localmente
tramite brevi impulsi elettrici che aumentano transitoriamente (elettroporazione reversibile) la permeabilità del tumore.
■■
L’elettrochemioterapia (ECT) rappresenta un consolidato
trattamento locoregionale per i tumori cutanei e per le
metastasi a localizzazione cutanea/sottocutanea, laddove la chirurgia non sia indicata, e i trattamenti oncologici standard non siano applicabili o efficaci.
■■
La procedura è poco invasiva, ben tollerata e ripetibile.
Essa viene generalmente eseguita in anestesia locale e/o
sedazione, a seconda del carico di malattia.
■■
La maggiore esperienza clinica riguarda i pazienti con
melanoma e carcinoma mammario (recidiva su parete
toracica), in cui sono stati riportati tassi di riposta completa del 20-50% e del 40-75%, rispettivamente.
■■
Lo sviluppo di nuovi dispositivi potrebbe consentire di
ampliare le indicazioni dell’ECT al trattamento delle metastasi epatiche, ossee e dei tessuti molli, oltreché del
carcinoma pancreatico localmente avanzato.
Neoplasie endoluminali (colon)
Lo sviluppo tecnologico ha fatto sì che i campi elettrici possano essere applicati anche a tumori localizzati
all’interno di organi cavi, come per esempio l’intestino14. Questo è stato reso possibile grazie alla creazione di elettrodi endoscopici dedicati, di dimensioni
contenute, e quindi dotati di una buona manovrabilità all’interno degli spazi anatomici ristretti13. Gli studi
disponibili sono stati condotti su modelli animali e
indicano che i nuovi dispositivi endoscopici sono sicuri ed efficaci85.
Conflitto di interessi: C.R. Rossi dichiara di aver ricevuto fondi per la
ricerca e un grant educazionale di Igea SpA, Carpi (MO) non collegato al presente lavoro. Tutti gli altri autori dichiarano l’assenza di
conflitto di interessi.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Luca G. Campana
Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS
Via Gattamelata 64
35128 Padova
E-mail: [email protected], [email protected]
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