15
15.1
Immunità ai microbi
Caratteristiche generali
1. La difesa contro i microbi è mediata sia dall’immunità innata che dall’immunità adattativa. Il
sistema innato fornisce la prima linea di difesa mentre quello adattativo fornisce una risposta più
sostenuta e vigorosa. Molti microbi hanno evoluto sistemi per sfuggire alle risposte innate. Le
risposte adattative sono generalmente più potenti per varie ragioni, tra le quali l’espansione del
pool antigene-specifico dei linfociti e la specializzazione.
2. Il sistema immunitario risponde a microbi diversi in modo distinto e specializzato per massimizzare l’efficacia.
3. La sopravvivenza e la patogenicità del microbo nell’ospite sono influenzate in modo critico dalla
capacità del patogeno di sfuggire o resistere al sistema immunitario.
4. In molte infezioni il danno tissutale e la patologia possono essere causate dalla risposta dell’host
più che dal microbo in se.
15.2
Immunità ai batteri extracellulari
I batteri extracellulari sono in grado di replicare al di fuori della cellula ospite. La patologia è causata
da due meccanismi principali:
1. Induzione dell’infiammazione. Questo è il meccanismo per cui molti cocchi piogeni causano
infezioni suppurative nell’uomo.
2. Produzione di tossine. Le tossine possono essere endotossine, cioè componenti delle pareti del
batterio, o esotossine, cioè prodotti di secrezione attiva.
15.2.1
Immunità innata ai batteri extracellulari
I principali meccanismi sono l’attivazione del complemento, la fagocitosi e la risposta infiammatoria. Il
peptidoglicano dei batteri Gram+ attiva la via alternativa del complemento promuovendo la formazione
della C3 convertasi. Il LPS attiva anch’esso la via alternativa in assenza di anticorpi. I batteri che esprimono mannosio sulla loro superficie possono legare la lectina attivando il complemento lungo questa
via. Uno dei risultati dell’attivazione del complemento è l’opsonizzazione dei batteri, inoltre l’assemblaggio del MAC è in grado di uccidere direttamente batteri quali le Neisserie. I prodotti del complemento
sono inoltre potenti pro-infiammatori che causano il reclutamento e l’attivazione dei leucociti. I fagociti
usano vari recettori, tra cui quelli per il mannosio e i TLR, per riconoscere i batteri e sfruttano quelli
Fc e per il complemento per legare cellule opsonizzate. In aggiunta i fagociti secernono citochine, che
inducono filtrazione leucocitaria ai siti di infezione, quindi infiammazione. I danni tissutali sono il lato
patologico di questo comportamento, inoltre le citochine sono anche responsabili delle manifestazioni
sistemiche, tra le quali febbre e sintesi di proteine di fase acuta.
15.2.2
Immunità adattativa ai batteri extracellulari
L’immunità umorale è la risposta protettiva principale ai batteri extracellulari e alle loro tossine. Le
risposte anticorpali sono dirette contro gli antigeni della parete o direttamente alle tossine che possono
essere polisaccaridiche o proteiche. Le tossine polisaccaridiche sono prototipi di antigeni timo indipendenti, e una funzione principale dell’immunità umorale è la difesa contro batteri la cui parete è ricca
di polisaccaridi. I meccanismi principali sono neutralizzazione, opsonizzazione, fagocitosi e attivazione
del complemento. La neutralizzazione è mediata da IgG ed IgA, l’opsonizzazione da IgG e l’attivazione
del complemento da IgM ed IgG. Gli antigeni proteici attivano inoltre i linfociti T helper che producono
citochine per stimolare la sintesi di anticorpi, l’infiammazione e l’attività fagocitica.
63
15.2.3
Effetti dannosi delle risposte immunitarie
I principali effetti collaterali delle risposte a batteri extracellulari sono l’infiammazione e lo shock settico.
Le reazioni infiammatorie, dovute agli stessi meccanismi che sradicano l’infezione, sono normalmente
controllate e autolimitanti. Lo shock settico è la conseguenza di infezioni disseminate da parte di batteri
Gram- (e qualche Gram+) ed è caratterizzato da collasso cardiocircolatorio e coagulazione intravascolare
disseminata. La fase precoce è causata dalle citochine macrofagiche prodotte soprattutto in risposta
all’LPS; TNF è la principale citochina mediatrice dello shock, ma anche IFN-γ e IL-12 hanno ruolo.
Alcune tossine batterische stimolano tutti i linfociti T in un individuo che esprimono una particolare
famiglia genica di recettori: sono i superantigeni. La loro importanza sta nel fatto che possono attivare
moltissimi linfociti, con conseguente iperproduzione di citochine e shock.
Una complicazione tardiva della risposta umorale può essere la generazione di anticorpi patogeni. La
febbre reumatica è la sequela di un’infezione faringea da parte di alcuni streptococchi β-emolitici; l’infezione porta alla produzione di anticorpi contro una proteina della parete batterica ma alcuni di questi
cross-reagiscono con proteine del sarcolemma cardiaco con conseguente endocardite. La glomerulonefrite streptococcica è la sequela anch’essa di infezioni con streptococchi β-emolitici in cui gli anticorpi
formano complessi che si vanno a depositare nel rene causando la nefrite.
15.2.4
Evasione immunitaria dei batteri extracellulari
Il principale meccanismo di evasione dell’immunità umorale è la variazione genetica degli antigeni
superficiali. Esempio è il principale antigene dei pili di batteri tipo gonococco ed escherichia: la pilina.
I geni che la codificano subiscono pesante conversione e la progenie di uno di questi organismi può
produrre più di un milione di varianti che garantiscono l’evasione all’attacco degli anticorpi anti-pilina.
Altre vie di evasione sono l’inibizione dell’attivazione del complemento o la resistenza alla fagocitosi.
15.3
Immunità ai batteri intracellulari
I batteri intracellulari facoltativi possono sopravvivere e anche replicare nei fagociti: è necessaria
l’immunità cellulo-mediata.
15.3.1
Immunità innata ai batteri intracellulari
Questa risposta è mediata soprattutto da fagociti e natural killer. I fagociti, prima neutrofili e poi
macrofagi, ingeriscono e cercano di distruggere questi microbi che però resistono al loro interno. I
batteri intracellulari attivano le NK inducendo l’espressione di molecole NK-attivanti o stimolando le
cellule dendritiche e i macrofagi a produrre IL-12. Le cellule NK producono IFN-γ che a sua volta attiva
i macrofagi e promuove l’uccisione dei batteri fagocitati. Le cellule NK forniscono una prima linea di
difesa, ma solitamente questa immunità fallisce nello sradicare queste infezioni.
15.3.2
Immunità adattativa ai batteri intracellulari
L’immunità cellulo-mediata consiste di due tipi di reazione:
1. Attivazione dei macrofagi grazie ai segnali dei linfociti T quali CD40L o IFN-γ
2. Lisi delle cellule infette da parte dei linfociti citotossici
Sia le cellule CD4+ che le CD8+ rispondono agli antigeni proteici dei microbi fagocitati che sono presentati come peptidi sulle molecole MHCII o I. Le cellule CD4+ differenziano in effettori TH 1 dietro stimolo
di IL-12 prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche. I linfociti T esprimono CD40L e secernono
IFN-γ e questi due stimoli attivano i macrofagi per produrre varie sostanze microbicide. L’interferone
stimola inoltre la produzione di isotipi anticorpali che attivano il complemento e opsonizzano i batteri
per aiutarne la fagocitosi.
I batteri fagocitati stimolano i linfociti CD8+ se gli antigeni passano dal fagosoma al citosol o se
il batterio scappa dal fagosoma. Nel citoplasma i meccanismi microbicidi del fagocita sono inutili e
l’infezione va estirpata uccidendo la cellula.
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L’attivazione macrofagica si ha in risposta a microbi intracellulari che possono anche causare danno
tissutale. Il danno può essere il risultato di ipersensibilità ritardata. I batteri intracellulari si sono evoluti per resistere all’uccisione, e persistono spesso per lunghi periodi causando stimolazione antigenica
cronica dei linfociti e attivazione dei macrofagi che possono risultare nella formazione di granulomi. La
formazione di granulomi, principale segno istologico per alcune patologie, serve a evitare la diffusione
dei microbi ma è anche causa di pesanti disfunzioni tissutali.
Le differenze individuali nei pattern di risposta linfocitaria ai microbi intracellulari sono determinanti importanti per la progressione e l’esito della malattia: esempio è la lebbra. Esistono due forme
di lebbra, lepromatosa o tubercoloide. Nella forma lepromatosa i pazienti hanno alti titoli di anticorpi specifici ma deboli risposte cellulomediate; l’esito evidente è la formazione di lesioni distruttive di
cute e tessuti annessi. I pazienti con lebbra tubercolosa hanno invece forte immunità cellulomediata e
pochi anticorpi: si sviluppano danni ai nervi periferici ma la distruzione tissutale è molto minore. La
differenza tra le due patologie è il modo in cui l’organismo risponde.
15.3.3
Evasione immunitaria dei batteri intracellulari
I meccanismi includono l’inibizione della fusione del fagolisosoma o la fuga nel citosol. La resistenza all’eliminazione per fagocitosi è la ragione per la quale questi batteri tendono a causare infezioni croniche
che durano anni.
15.4
Immunità ai funghi
Sono diversi i funghi che infettano l’uomo e possono vivere sia in ambiente extracellulare che dentro i
fagociti: le risposte sono dunque spesso combinazioni di quelle per batteri intra ed extracellulari. La
differenza è che si sa pochissimo dell’attività antifungina delle varie sostanze.
15.4.1
Immunità innata ed adattativa ai funghi
I principali mediatori dell’immunità innata ai funghi sono neutrofili e macrofagi. I neutrofili probabilmente liberano sostanze antifungine come i ROS e fagocitano i funghi.
L’immunità cellulomediata è il meccanismo principale di protezione per queste infezioni.
15.5
15.5.1
Immunità ai virus
Immunità innata ai virus
I principali meccanismi sono l’inbizione dell’infezione grazie agli interferoni di tipo I e l’uccisione diretta
delle cellule infette grazie alle NK. Sono molti i meccanismi biochimici che portano alla sintesi degli IFN,
ad esempio il riconoscimento di genomi esogeni grazie ai TLR o l’attivazione di chinasi citoplasmatiche.
La funzione dell’interferone di tipo I è l’inbizione della replicazione virale sia in cellule infette che sane
attivando uno stato antivirale. Una molecola chiave indotta dall’interferone è PKR, una chinasi che
deve legare dsRNA per essere attivata, un tipo di acido nucleico presente nelle sole cellule infette.
L’attivazione di PKR blocca la sintesi proteica e causa quindi la morte della cellula. Le cellule NK
riescono invece a riconoscere le cellule infette e ad ucciderle prima che l’immunità adattativa si scateni.
15.5.2
Immunità adattativa ai virus
Gli anticorpi bloccano il legame del virus ai recettori cellulari e i linfociti T citotossici uccidono le
cellule infette. Gli anticorpi sono efficaci solo durante la fase extracellulare della vita virale, cioè prima
dell’infezione o nel passaggio da cellula a cellula. Gli anticorpi di isotipo IgA sono importanti per questa
risposta nell’ambito delle mucose. Ruoli aggiuntivi degli anticorpi sono l’opsonizzazione pro-fagocitosi
e l’attivazione del complemento.
L’importanza dell’immunità umorale è evidente in quanto la resistenza ad un virus è spesso specifica per quel tipo sierologico di virus: ad esempio esporsi al virus dell’influenza di un certo tipo non
immunizza per gli altri. Quando il virus entra in una cellula diventa irraggiungibile per l’anticorpo: i
vaccini dunque possono prevenire un’infezione ma mai curarne una già in atto.
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L’eliminazione di virus intracellulari è mediata dai linfociti citotossici che uccidono la cellula infetta.
Quasi tutti i linfociti citotossici sono CD8+ che risconoscono antigeni citosolici in associazione a MHCI.
Se la cellula che presenta l’antigene non è una APC professionista può essere fagocitata da una di
queste per attivare meglio i linfociti CD8+ naive: si parla di cross-priming o cross-presentazione. La
piena differenziazione a linfociti citotossici richiede l’immunità innata o le citochine prodotte dagli
helper o i costimolatori sulle cellule infette.
Le risposte immunitarie alle infezioni virali possono produrre danni per azione dei linfociti citotossici
o per altre vie. Una consequenza di alcune infezioni a lungo termine, tipo epatite B, è la formazione di
immunocomplessi che si depositano nei vasi e portano a vasculite sistemica.
15.5.3
Evasione immunitaria dei virus
1. Alterazioni degli antigeni per non essere più bersaglio immunitario. Gli antigeni più alterati sono le
glicoproteine superficiali e i meccanismi più frequenti sono mutazioni puntiformi o riassortimento
dell’RNA nei virus con tale genoma.
2. Inibizione della presentazione antigenica su MHCI. In questo modo i linfociti CD8+ non riconoscono
più la cellula infettata, ma c’è da dire che le NK sono fortemente stimolate da cellule che non
presentano queste molecole.
3. Produzione di molecole che inibiscono la risposta immunitaria. Alcuni virus (ad esempio poxvirus)
producono proteine leganti citochine che funzionano da antagonisti competitivi. Altri virus producono molecole simil MHCI che competono per la presentazione, altri molecole che inibiscono
l’attivazione dei macrofagi.
4. Blocco delle risposte citotossiche in infezioni croniche. Alcuni virus potrebbero aver imparato a
sfruttare i normali meccanismi di regolazione immunitaria e ad attivarli a piacimento.
5. Infezione e uccisione/inattivazione delle cellule immunocompetenti.
15.6
Immunità ai parassiti
Molti parassiti hanno cicli vitali complessi, parte dei quali non avvengono nell’uomo. L’infezione si ha di
solito per morsi di ospiti intermediari o per condivisione di un particolare habitat. Molte delle infezioni
da parassita sono croniche per via della debole immunità innata e dell’abilità del parassita di evadere
le risposte.
15.6.1
Immunità innata ai parassiti
Quasi tutti questi organismi evadono la risposta innata perchè sono ben adattati al resistere ai meccanismi di difesa. Il meccanismo principale è la fagocitosi, e i fagociti tentano anche la secrezione di
sostanze microbicide per l’uccisione di parassiti troppo grossi per l’ingestione. Molti elminti hanno
spesse corazze che li rendono resistenti ad attacchi esterni.
15.6.2
Immunità adattativa ai parassiti
I parassiti sono molto diversi tra loro, così come le risposte che scatenano. La principale difesa contro
i protozoi che sopravvivono all’interno dei macrofagi è l’immunità cellulomediata, in particolare l’attivazione macrofagica tramite citochine derivate dalle cellule TH 1. La difesa dalle infezioni elmintiche è
invece mediata dall’attivazione delle cellule TH 2 che portano alla produzione di IgE e all’attivazione degli
eosinofili.
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