La recidiva nel carcinoma prostatico
Criteri terapeutici
Gorgo al Monticano, Villa Foscarini, 15 Maggio 2010
Dott. Daniele Bernardi
Direttore UOC Oncologia
ULSS 10 “Veneto Orientale”
PSA Kinetics and Failure After RP/RT
D’Amico et al, 2004; Zagars & Pollack 1997
Incremento del PSA dopo RP
• Domande:
– Recidiva locale o a distanza?
• Timing dell’incremento del PSA
• PSA doubling time
– Trattamento immediato o ritardato?
• ? Radioterapia di salvataggio?
• ? Soppressione androgenica?
Incremento del PSA dopo
Prostatectomia Radicale
•
•
•
•
•
Una dissezione apicale non ottimale e la presenza di tessuto
prostatico benigno possono dare un livello misurabile di PSA
Test per la determinazione del PSA molto sensibili permettono
di evidenziare la progressione biochimica in uno stadio molto
precoce
0.2 ng/ml è una soglia ragionevole (2 determinazioni consecut)
Un incremento lento del PSA dopo chirurgia radicale
determina recidive cliniche anche 9 anni dopo il primo
incremento
E’ importante stratificare i pazienti in base al potenziale di
recidiva locale o sistemica:
– Incremento del PSA entro 1-2 anni dopo chirurgia radicale:
malattia sistemica
– Incremento del PSA dopo 2 anni: malattia locale
Pound et al, 1997; Partin et al, 1994; Pound et al, 1999;
Freedland et al, 2003; Witherspoon et al, 1997; Haese et al, 1999
Important clinical and pathohistological parameters
predicting local and systemic relapse following radical
prostatectomy
Parameter
Local Recurrence
Systemic recurrence
< 1 year
7%
93%
1-2 years
10%
90%
> 2years
61%
39%
>3 years
74%
26%
PSA doubling time
11.7 months
4.3 months
2-4
0%
0%
5-6
55%
45%
7
39%
61%
8-10
11%
89%
Organ confined (<pT2b)
40%
60%
pT3a, R0
54%
46%
pT3b
16%
84%
pTxpN1
7%
93%
Interval to PSA relapse
Gleason Score
Pathologic stage
PSA dopo prostatectomia radicale
o radioterapia
• 1136 patienti con ca. prostata localizzato dal
registro del Connecticut
• Periodo 1990-1992
• Trattati con chirurgia o
deprivazione androgenica
radioterapia
• Analizzati per decesso da ca. prostata
Riduzione significativa nella disease-specific
survival se il PSA DT è < 12 mesi
Albertsen et al, J Urol 2004
PSA dopo prostatectomia radicale
o radioterapia
•
Pazienti in cui il PSA doubling time post-trattamento
prima dell’inizio della sospensione dell’androgeno è
inferiore a 1 anno sono ad ALTO RISCHIO di morire di
tumore prostatico entro 10 anni dalla diagnosi
•
Pazienti con una recidiva del PSA che ha un tasso di
raddoppio superiore a 1 anno sono BASSO RISCHIO di
morire di tumore prostatico entro 10 anni dalla diagnosi
Albertsen et al, J Urol 2004
Incremento del PSA post-trattamento:
Summary
• Per pazienti sottoposti a trattamento radicale un PSA
doubling time < 12 mesi è un indicatore prognostico
sfavorevole di mortalità disease-specific e per altre
cause.
• Un incremento precoce del PSA dopo trattamento
radicale è verosimilmente associato a malattia sistemica
• Un incremento tardivo del PSA dopo trattamento radicale
è associato a recidiva locale
Treat the patient, not his PSA !
Trattamento delle recidive con solo
innalzamento del PSA dopo RP
!"
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• Osservazione
• Radioterapia
• Terapia ormonale
#
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(
Proposed Algorithm for the Use
of HM on PSA Failure After Radical treatment
PSA failure
PSA DT ≥ 12 months
PSA nadir ≥ 1.5
PSA nadir < 1.5
Gleason 7-10 Gleason 2-6
HM
PSA DT ≤ 12 months
Consider HM
Gleason 7-10
Consider
observation
Gleason 2-6
Immediate HM
Observation
Cannon et al, Urology 2003
Terapia ormonale:
Androgen Deprivation Therapy
• Il carcinoma prostatico è una malattia
ormono-sensibile (noto dal 1941)
• L’ormonorefrattarietà è un fenomeno
costante
• Il carcinoma prostatico metastatico è una
malattia non guaribile
• Il trattamento del carcinoma prostatico
metastatico ha solo obiettivi di palliazione,
pur consentendo un modesto aumento
della sopravvivenza
Terapia ormonale / Deprivazione androgenica
•
“Pietra miliare” del trattamento standard attuale del cancro prostatico
•
•
•
•
•
•
•
Orchiectomia bilaterale
Analoghi LH-RH
Anti-androgeni
Blocco Androgenico Completo (CAB)
Blocco Androgenico Intermittente
LHRH - antagonisti
Indicazioni
•
Terapia di prima linea nel ca. prostata metastatico
•
Terapia adiuvante con la radioterapia
localmente avanzata
•
Terapia successiva alla prostatectomia radicale per malattia con linfonodi
positivi
•
Benefici della continuazione di ADT in CRPC: sconosciuti ma raccomandata
per malattia ad alto rischio o
PSA dopo l’inizio di terapia
ormonale
•
Dovrebbe scendere a livelli estremamente bassi se:
– La maggioranza delle cellule prostatiche sono sensibili agli
androgeni
– Vengono raggiunti
testosterone
adeguati
livelli
di
castrazione
del
– Il tumore produce PSA
•
Un incremento del PSA dopo terapia ormonale:
– Di solito significa “fuga” dal controllo ormonale
– Tipicamente si verifica entro 2-3 anni dall’inizio della terapia
– Può richiedere un tempo lungo per raggiungere significatività
clinica
Prostate Cancer Terminology
• Castrate-resistant prostate cancer: tumor
progression despite castrate levels of
androgens
• Often responds to second-line hormonal
treatment
• Hormone-refractory prostate cancer: tumors
no longer respond to hormone therapy
• Androgen-independent
prostate
cancer:
tumors no longer depend on the androgen
receptor or androgen signaling for growth
and survival
Definizione di CRPC: Progressione
•
•
•
CRPC si sviluppa praticamente in tutti i pazienti che
ricevono ADT
• Definizione: incremento del PSA con lesioni linfonodali
o viscerali o crescita di malattia misurabile nonostante
livelli di testosterone da castrazione[1]
Un tumore prostatico che progredisce nonostante livelli di
testosterone da castrazione viene classificato come CRPC
In base alle linee guida del 2008 del Prostate Cancer
Clinical Trials Working Group, vengono utilizzati vari criteri
per definire la progressione[2]
•
2 lesioni ossee
• Ricomparsa del tumore primitivo prostatico nella loggia
prostatica dopo chirurgia
• Nuove lesioni in altre sedi di metastasi
Fuga dal controllo ormonale:
Seconda Manipolazione ormonale
• Aggiunta di un anti-androgeno alla castrazione?
– Risposta nel 20-40% dei pazienti
Kucuk Urology 58:53-58, 2001
• Aumentare la dose di anti-androgeno nel blocco
androgenico completo?
– Assenza di studi clinici
• Aggiunta della castrazione alla monoterapia
con anti-androgeno?
– Circa 50% di risposte
Boccardo et al ASCO abstract 2002
risposte=25-30%
Durata 3-4 mesi
risposte=10%
risposte=10%
!
Hormone Resistant Prostate Cancer:
Management
• Ulteriori manipolazioni ormonali
• Steroidi
• Bifosfonati
• Radioterapia metabolica
• Chemioterapia
• Altre opzioni palliative…
• Convertire
una
condizione
precedentemente
debilitante in una malattia cronica, gestibile, con una
migliore qualità della vita … indipendentemente dal
PSA.
Quando è appropriata la chemioterapia nel paziente
con CRPC?
Sì, questo paziente dovrebbe ricevere chemioterapia
• Malattia linfonodale senza evidenza di malattia ossea o viscerale
(fegato, polmone)
• Malattia ossea senza interessamento linfonodale o viscerale
• Metastasi viscerali con o senza altre sedi di metastasi
No, questo paziente non dovrebbe ricevere chemioterapia
• Tumore con progressione locale senza malattia metastatica
• Incremento del PSA e malattia metastatica non evidenziabile
(rising PSA-castrate)
Chemioterapia: opzioni terapeutiche
Docetaxel superiore a Mitoxantrone in CRPC
•
In 2004, the standard of care for CRPC changed from mitoxantrone/
prednisone to docetaxel/prednisone based on results from 2 phase III
studies
Study and Arm*
Median
OS, mos
HR
Other Outcomes
Docetaxel 75 mg/m2 every 3 wks
19.2
0.79
3-yr survival: 18.6%
Docetaxel 30 mg/m2/wk
17.8
0.87
3-yr survival: 16.8%
Mitoxantrone 5 mg twice daily
16.3
--
3-yr survival: 13.5%
Docetaxel 60 mg/m2 on Day 2 of 21 plus
estramustine and dexamethasone
17.5
0.80
Median TTP: 6.3 mos
Mitoxantrone 12 mg/m2 on Day 1 of 21
15.6
--
Median TTP: 3.2 mos
TAX-327[1] (N = 1006)
SWOG 99-16[2] (N = 674)
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SWOG 99-16: Docetaxel vs Mitoxantrone
• Docetaxel/estramustine/dexamethasone produced superior
PFS and OS vs mitoxantrone/prednisone in patients with
androgen-independent prostate cancer (N = 674)
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9
2% ) 4
TAX-327: Docetaxel vs Mitoxantrone
Median OS significantly
longer (P = .004) with
docetaxel plus prednisone
vs mitoxantrone plus
prednisone in patients
with metastatic HRPC
(N = 1006)
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7 3&%
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•
• Neither age nor
baseline PSA level
affected survival rates
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Overall Survival-TAX 327
1.0
Docetaxel 3 wkly
0.9
Docetaxel wkly
Probability of Surviving
0.8
Mitoxantrone
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Combined:
D 3 wkly:
D wkly:
Mitoxantrone
0.2
0.1
0.0
0
6
Median
survival
(mos)
Hazard
ratio
P-value
18.2
18.9
17.3
16.4
0.83
0.76
0.91
–
0.03
0.009
0.3
–
12
18
Months
24
30
Alternative dopo fallimento di Docetaxel
• Regimi Docetaxel-based riservati terapia di
salvataggio per CRPC metastatico[1]
• Strategie di trattameto a fallimento di
Docetaxel
• Mitoxantrone/prednisone
• Ixabepilone
• Derivati del Platino
• Immunoterapia (sipuleucel-T)
• Farmaci con target biologico
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2
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.
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9
=
;
Il livello di PSA da solo dovrebbe influenzare
l’inizio della Chemioterapia?
• No!
• Considerare altri fattori
• PSA doubling time
• Metastasi linfonodali o viscerali (lesioni
ostruttive o dolenti)
• Compressione spinale or di un nervo cranico
di nuova insorgenza che richieda trattamento
• Peggioramento del performance status
• Lesioni ossee dolenti
• Recente radioterapia sull’osso con dolore
persistente
>
?
Patient Factors Affecting
Treatment Choice
• Age
• Younger than 60 yrs
• 60-80 yrs
• Older than 80 yrs
• Performance
score
• 0-1, 2, or 3
• PSA doubling
time
• < or > 3 mos
• Pain
classification
• None
• Moderate
• Severe
• Comorbidities
•
•
•
•
•
•
None
Elevated LFTs
Diabetes
Cardiac disease
Neuropathy
Anemia/cytopenias
Fattori che condizionano la scelta terapeutica:
PSA Doubling Time
•
Pazienti con un lento PSA doubling time e malattia
sintomatica esclusivamente ossea dovrebbero ricevere
una seconda manipolazione ormonale + radioterapia
palliativa e acido zoledronico[1]
•
Pazienti asintomatici con lento PSA doubling time di solito
vengono posti in sola osservazione
•
Pazienti sintomatici con un rapido PSA doubling time
dovrebbero ricevere chemotherapia docetaxel-based
•
Anche studi clinici sono appropriati per pazienti con rapido
PSA doubling time[2]
•
Docetaxel è appropriato per
sintomatica o metastasi viscerali
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pazienti
con
malattia
Fattori che condizionano la scelta terapeutica:
Dolore
•
•
•
Il dolore è quasi sempre presente in pazienti con CRPC
metastatico
• Fattore prognostico per la sopravvivenza[1]
Mitoxantrone/corticosteroidi trattamento standard palliativo
L’aggiunta di mitoxantrone al prednisone migliora il
sollievo del dolore[2]
Regimi contenenti Docetaxel: resultati in conflitto
• SWOG 99-16: mitoxantrone/prednisone dà migliore
palliazione di docetaxel/estramustina[3]
• TAX 327: docetaxel (sett. o trisett.) dà migliore
palliazione di mitoxantrone/prednisone[4]
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Pain Predicts Survival in CRPC
• Pain frequent in CRPC patients with bone metastases
• Assessed using Wisconsin Brief Pain Inventory scale
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;
-.
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! ##
• Significant association between
pain interference scores and
risk of death (P < .001)
• Pain inversely associated with
likelihood of PSA decline,
response, time to bone
progression
00
• Pooled analysis of 3 phase III
CRPC studies (N = 599)
:
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%<
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Fattori che condizionano la scelta terapeutica:
Comorbidità
•
Situazioni di comorbiditià sono molto comuni nell’ambito del ca. prostata
• Malattia cardiovascolare e COPD tra le comorbidità più frequenti
• Presenza di comorbidità è il più importante fattore prognostico di
sopravvivenza a 3 anni in pazienti < 70 anni[1]
•
•
2 comorbidità conferisce un rischio significativamente più alto di
morte[2]
Il trattamento ormonale del CRPC può essere associato con un rischio
aumentato di sindrome metabolica, malattia cardiovascolare, diabete[3]
• Le linee guida NCCN raccomandano di valutare I pazienti che
riceveranno ADT per > 1 anno per identificare e ridurre il rischio di
queste comorbidità[4]
• I pazienti che ricevono ADT dovrebbero essere monitorati per
modificazioni di colesterolo, trigliceridi, e per l’ insorgenza di diabete
B
0 A %C
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2
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#1
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=
333
)
Trattamento ormonale di I linea
LH-RH
CAB
Antiandrogeno
Trattamenti locali
Trattamento ormonale di II linea
Chemioterapia
Radiofarmaci
Steroidi
Estrogeni
•Radioterapia
•TUR
•Cateterismo
•Compressione midollare
•Chirurgia ortopedica
Trattamenti medici
•Analgesici
•Bifosfonati
•Calcio e vitamina D3
•Trattamento della CID
•Corticosteroidi
