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I webinar per gli insegnanti di matematica e scienze
DNA ricombinante
Dalla manipolazione del DNA agli OGM
30 marzo 2016
Relatore: Livia Pirovano
Docente distaccata presso il CusMiBi
DNA ricombinante
1) Un po’ di storia
2) Tappe della trasformazione
- Isolare il DNA esogeno
- Inserirlo nel vettore
-Tecniche di trasformazione
- Selezione dei trasformati
3) Applicazioni
(anche sull’uomo)
INGEGNERIE GENETICA: produzione di nuove combinazioni di materiale ereditabile,
ottenute mediante inserzione di molecole di DNA di qualunque provenienza, in un
organismo ospite, nel quale tali molecole non sono presenti naturalmente ma nel quale,
una volta acquisite, possono propagarsi indefinitamente. (Governo britannico)
Una pietra miliare
1973: primo esperimento di
trasformazione batterica
(introduzione di un gene
eterologo in E. coli),
effettuato da Cohen e Boyer.
Essi riuscirono a dimostrare che:
• Si possono creare plasmidi artificiali in grado di
replicarsi autonomamente in E. coli.
• Non esistono barriere specie-specifiche. Infatti il
gene che conferisce resistenza alla penicillina prelevato
dal batterio Staphylococcus aureus rimane perfettamente
funzionale se clonato in E. coli.
Conferenza di Asilomar 1975
Risultati: linee guida che
permettevano di utilizzare
solo alcuni tipi di batteri
ritenuti “sicuri” e che
imponevano restrizioni
sull’utilizzo di DNA di
mammifero.
Cinque anni dopo queste restrizioni furono corrette, permettendo un
ampliamento della ricerca sui mammiferi.
Striscione di protesta nel 1977 al
National Academy of Sciences Forum
on Recombinant DNA
Ricadute DNA ricombinante
L’ Università di Stanford depose domanda di
brevetto per la procedura di clonazione del DNA.
Da queste licenze nacquero 125 prodotti vendute per
un totale di 35 miliardi di dollari.
Boyer fu uno dei fondatori della Genetech,
prima società biotec che sviluppo, insieme alla
Eli Lilly, la produzione di insulina umana da
batteri
Produzione di insulina umana
mediante trasformazione di
batteri (1982)
Tappe importanti per lo sviluppo della
tecnologia del DNA ricombinante
• La scoperta di enzimi per manipolare il DNA in vitro: ENZIMI DI
RESTRIZIONE; DNA LIGASI, ecc.
• Lo sviluppo di molecole di DNA in grado di accettare DNA esogeno
e propagarsi poi negli ospiti: VETTORI
• La messa a punto di metodi per introdurre DNA esogeno attraverso
la membrana ospite: TRASFORMAZIONE
• Metodiche per IDENTIFICARE E ISOLARE le
cellule/organismi TRASFORMATI e il prodotto genico
• Metodiche che consentono di identificare, ISOLARE i GENI di
interesse
Scoperta degli enzimi di
restrizione*(1962-72)
1
2
1)
Il fago inietta il suo DNA nel battere
2)
Gli enzimi di restrizione lo tagliano
3)
Il genoma batterico è metilato per
evitare il taglio
3
* premio Nobel 1978 a W. Arber, H. Smith e D. Nathans
Sito di restrizione
(sequenza di basi riconosciuta da un enzima di restrizione)
“forbici molecolari”
Lascia estremità a singola
elica coesive
Taglio sfalsato
Taglio netto
Taglio sfalsato
Taglio sfalsato
sequenze palindrome
SI CONOSCONO OLTRE 11.000
ENZIMI
DNA ligasi
Arthur Kornberg identificò un meccanismo per saldare il DNA,
un enzima che egli chiamò DNA ligasi e che riforma il legame
fosfodiesterico tra due nucleotidi.
DNA ligasi
+ ATP
Lecienze: 1975 n. 87 Cohen
Enzimi di restrizione + DNA ligasi
DNA ricombinante
+
Plasmide tagliato con EcoRI
DNA tagliato con lo stesso enzima EcoRI
I DNA si uniscono con legami H perché hanno basi
complementari
La DNA ligasi salda formando legami covalenti
fosfodiesterici
Tappe importanti per lo sviluppo della
tecnologia del DNA ricombinante
• La scoperta di enzimi per manipolare il DNA in vitro: ENZIMI DI
RESTRIZIONE; DNA LIGASI, ecc.
• Lo sviluppo di molecole di DNA in grado di accettare DNA esogeno
e propagarsi poi negli ospiti: VETTORI
• La messa a punto di metodi per introdurre DNA esogeno attraverso
la membrana ospite: TRASFORMAZIONE
• Metodiche per IDENTIFICARE E ISOLARE le
cellule/organismi trasformati e il prodotto genico
• Metodiche che consentono di identificare, isolare i GENI di
interesse
I vettori di clonaggio
in ingegneria genetica
Plasmidi
Inserto fino a 12kb
Virus
Inserto fino a 25 kb
Cromosomi artificiali (YAC o BAC)
Inserto fino a 200-2000 kb
Cosmide
Inserto fino a 45 kb
COS’E’ UN PLASMIDE
Molecola di DNA
extracromosomico a doppio
filamento circolare contenente
geni che conferiscono proprietà
particolari (es. resistenza agli
antibiotici, ecc.)
 Si replicano indipendentemente
dal cromosoma batterico

A partire da quelli naturali, sono stati
costituiti dei plasmidi artificiali
Microfotografia elettronica
del plasmide pSC101 isolate
dal batterio E.coli e usato da
Cohen e Boyer
UN VETTORE PLASMIDICO: pUC19
Polylinker: sequenze nucleotidiche
riconosciute da vari enzimi di
restrizione. Si inserisce all’interno
del gene lacZ+ per la betagalattosidasi
ampR: marcatore selettivo,
conferisce resistenza
all’ampicillina e permette di
selezionare solo i batteri
trasformati
Ori: origine della replicazione
Tappe importanti per lo sviluppo della
tecnologia del DNA ricombinante
• La scoperta di enzimi per manipolare il DNA in vitro: ENZIMI DI
RESTRIZIONE; DNA LIGASI, ecc.
• Lo sviluppo di molecole di DNA in grado di accettare DNA esogeno
e propagarsi poi negli ospiti: VETTORI
• La messa a punto di metodi per introdurre DNA esogeno attraverso
la membrana ospite: TRASFORMAZIONE
• Metodiche per IDENTIFICARE E ISOLARE le
cellule/organismi trasformati e il prodotto genico
• Metodiche che consentono di identificare, isolare i GENI di
interesse
Metodi di trasformazione
elettroporazione
Tappe importanti per lo sviluppo della
tecnologia del DNA ricombinante
• La scoperta di enzimi per manipolare il DNA in vitro: ENZIMI DI
RESTRIZIONE; DNA LIGASI, ecc.
• Lo sviluppo di molecole di DNA in grado di accettare DNA esogeno
e propagarsi poi negli ospiti: VETTORI
• La messa a punto di metodi per introdurre DNA esogeno attraverso
la membrana ospite: TRASFORMAZIONE
• Metodiche per IDENTIFICARE E ISOLARE le
cellule/organismi trasformati e il prodotto genico
• Metodiche che consentono di identificare, isolare i GENI di
interesse
Selezionare i trasformati
LB+ antibiotico o erbicida o agente selettivo
Si fanno crescere le cellule su un terreno selettivo che permette la crescita solo delle cellule trasformate.
Tappe importanti per lo sviluppo della
tecnologia del DNA ricombinante
• La scoperta di enzimi per manipolare il DNA in vitro: ENZIMI DI
RESTRIZIONE; DNA LIGASI, ecc.
• Lo sviluppo di molecole di DNA in grado di accettare DNA esogeno
e propagarsi poi negli ospiti: VETTORI
• La messa a punto di metodi per introdurre DNA esogeno attraverso
la membrana ospite: TRASFORMAZIONE
• Metodiche per IDENTIFICARE E ISOLARE le
cellule/organismi trasformati e il prodotto genico
• Metodiche che consentono di identificare, ISOLARE i GENI di
interesse
Isolare il DNA di interesse
Genoma umano 3,3 x 109 pb
Ogni coppia di nucleotidi 1 carattere tipografico
Isolare DNA di interesse
A) Sintesi chimica del gene di cui conosciamo
la sequenza del gene o della proteina (Sanger
negli anni ’50 aveva inventato il metodo per sequenziare le
proteine e negli anni ‘70 il metodo per sequenziare il DNA).
B) Genoteche a DNA o cDNA
C) Amplificazione con PCR (sfruttando la
conoscenza di geni omologhi)
A) Sintesi chimica del gene della somatostatina
Il gene fu sintetizzato a partire da 8
frammenti di DNA, 42 basi codificano per
la somatostatina e le altre sono
estremità coesive per permettere
l’inserimento nel vettore e l’epressione
del gene. Il gene della somatostatina nel
plasmide è fuso con il gene della beta
galattosodasi che consente la normale
trascrizione e traduzione
B) Genoteche genomiche
B) Genoteca a cDNA
RNasi
RNAsi
Selezione clone con gene di interesse
1) Trasferire
parte dei cloni
su nylon
2) Trattare il nylon
con detergenti e NaOh
per lisare i batteri e
denaturare il DNA
3) Aggiungere la
sonda che
ibridizza con il
gene di
interesse
4) Lavaggi e
esposizione del nylon a
lastra fotografica per
identificare il clone
che porta il gene
Tappe della trasformazione
1.
2.
3.
4.
5.
Isolare il DNA esogeno
Inserirlo nel vettore (ligazione)
Trasformazione
Selezione dei trasformati
Controllo
1) Taglio del vettore con enzima di restrizione
2) Inserimento nel
vettore
2) Taglio del DNA esogeno con lo
stesso enzima di restrizione
3) Miscelare plamide e DNA esogeno e trattare
con la DNA ligasi
Plasmide ricombinanate
3) Trasformazione batterica
www.pinterest.com
• Attraverso la trasformazione si
introduce del DNA estraneo nella
cellula batterica
• Avviene in natura ma MOLTO
RARAMENTE
• Ci sono due metodi artificiali che
consentono di introdurre DNA
estraneo nei batteri
3) Trasformazione batterica
• Elettroporazione:
Uno shock elettrico rende le membrane
cellulari permeabili al DNA
• Calcium Chloride/Heat-Shock:
Cellule competenti assorbono il DNA dopo
un trattamento chimico e uno shock termico
Tipicamente la resa di trasformazione è di 1 su
10.000 cellule per CaCl2 ma 1 su 100 per
l’elettroporazione
3) Trasformazione batterica
3) Trasformazione batterica:
Elettroporazione
Gli impulsi elettrici ad
alto voltaggio
destabilizzano la
membrana cellulare e
inducono la
formazione
transiente di pori che
favorisce l’ingresso
del DNA
Funziona per batteri
e cellule animali e
vegetali
3) Trasformazione batterica: Calcium
Chloride/Heat-Shock
1. Trattamento con CaCl2:
gli ioni Ca++ schermano
le cariche negative del
DNA e le cariche negative
dei fosfolipidi di
membrana
2. Incubare in ghiaccio:
rallenta il movimento
delle molecole della
membrana
3. Heat-shock:incrementa
la permeabilità delle
membrane
Ca++
Ca++
Ca++
4) Selezione dei batteri trasformati
1 su 10.000 batteri vengono trasformati mediante
heat-shock
Per selezionare i batteri trasformati si fanno
crescere su un terreno selettivo cioè contenente
un antibiotico
Batterio Laczsenza plasmide
Batterio Lacz-
Batterio Laczcon plasmide LacZ+
con plasmide e inserto
LB + Amp
4) Selezione dei batteri trasformati
IPTG= analogo lattosio
X-Gal
X-Gal:substrato cromogeno
IPTG
X-Gal:5-bromo-4-cloro-3-indolyl- β
galatoside
IPTG: isopropyl- β-D-1thiogalactopyranoside
LB + Amp
LATTOSIO
IPTG
Il lattosio è un disaccaride formato da una molecola di galattosio e da
una di glucosio unite da un legame β-glucosidico. La β-galattosidasi
rompe questo legame
X-gal:molecola di glucosio unita a un precursore dell’indaco: l’enzima-β
galattosidasi rompe il legame e si produce il colore blu
4) Selezione dei batteri trasformati
Plasmide senza inserto
Plasmide con inserto
lacZ+
inserto
lacZ+
-galactosidasi tetramero
(funzionale)
-galactosidasi monomero
(non funzionale)
Colonie bianche
Colonie blu
LB+ Amp + X-gal + IPTG
Metodi di trasformazione nei
vegetali
• Agrobacterium tumefaciens
• Particle gun o
Biolistico
• Trasferimento chimico
elettrico, microiniezione
Particle gun o biolistico
Si spara su diversi
tessuti vegetali:
foglie, calli,
embrioni, cotiledoni,
ecc.
Agrobacterium tumefaciens
in natura
Ormoni vegetali
Opine
Ti:Tumor inducing
contiene geni vir
T-DNA: transfer DNA
contiene geni per
opine e ormoni
vegetali
Un batterio presente naturalmente nel suolo
che infetta molti tipi di piante
Agrobacterium tumefaciens
in laboratorio
Citochinine
Opine
Auxine
Left Border
Right Border
T-DNA
Ti plasmide
Geni vir
Catabolismo
opine
ORI
A. tumefancies ricombinante
DNA esogeno
Plamide
ricombinante
Si eliminano tutti i geni non utili e si inseriscono tra i left e right border i geni
nuovi e gene selettivo
Geni Marcatore di
nuovi
selezione
Come si ottengono piante trasformate
1
2
3
4
4
Terreno con ormoni
vegetali
Alberts et al. (2002) Molecular biology of the cell
Agricoltura: le PGM: perché si fanno?
• Resistenza agli insetti, virus,
funghi, nematodi
• Tolleranza agli erbicidi
• Resistenza a stress: siccità,
salinità….
Mais Bt
• Miglioramento della qualità
nutrizionale e commerciale
• Produzione di composto ad
uso biomedico e industriale
(vaccini, ormoni, enzimi,
biocarburanti…)
Pomodoro transgenico
a maturazione ritardata
Golden Rice contiene il
precursore della vitamina A
Trasformazione
animale
Microiniezione ovocita fecondato
Elettroporazione in ES
Vettore virale in ES (staminali
embrionali)
Maiale transgenico: produce, nel
latte, la proteina C umana
(controlla la coagulazione)
Perché trasformare organismi
Applicazioni
Agricoltura-Zootecnica: piante resistenti a parassiti, tolleranti agli erbicidi, miglioramento qualità nutrizionali e commerciali,
resistenti a stress, che producono proteine utili…
Medicina-Farmacologia: produrre farmaci, vaccini, antibiotici, reagenti diagnostici o per terapie contro il cancro o terapie
geniche
Bioindustria (chimica, alimentare): produzione di enzimi (es. rennina per i formaggi), solventi, detergenti, materie plastiche,
reagenti..
Protezione ambientale: biorisanamento di ambienti contaminati, depurazione delle acque e dei reflui, bioindicatori
Energia: batteri che producono sostanze tensioattive che ne favoriscono la separazione del petrolio dalle rocce, biocarburanti
Medicina e Farmacologia
Esempi di prodotti in commercio
ottenuti medianti OGM
Prodotto
Uso
•
•
•
•
•
•
Insulina
Ormone della crescita
Interferone
Antigene Virus rabbia
Antigene Virus polio
Antigene Virus epatite
•
•
•
•
TPA (tissue plasminogen
Fattore di necrosi tumorale
Fattore VIII
Eritropoietina
diabete
nanismo
Anno
1982
1985
cancro, infezioni virali
vaccino
vaccino
vaccino
1986
1986
1987
1987
activator)
dissolve i coaguli
terapia cancro
1989
emofilia
anemia
1988
1989
1989
più economici, abbondanti e sicuri
Medicina e Farmacologia
Cricetulus griseus
CHO: Chinese Hamster Ovary
Mammalian cell
Microbial Cell Factories 2014, 13:141 400 PROTEINE
Yeast:
Saccaromyces cerevisiae
Trasformazione cellule umane
Terapia in vivo: si introduce direttamente il gene sano nel
corpo del paziente.
Terapia ex vivo: si modificano le cellule del paziente
all’esterno e poi si reintroducono.
Vettori: virus
(disarmati), liposomi,
DNA nudo
http://stemcells.nih.gov/staticresources/info/scireport/PDFs/F.%20Chapter%204.pdf
TERAPIA GENICA
Cenni storici:
Primi anni 1980: caso Cline (UCLA) - esperimenti non
autorizzati in USA- tentativo di inserire geni per la globina
in due talassemici (Italia e Israele)
1984: usato vettore retrovirus per trasformare cellule di
mammmifero
1990: prima sperimentazione di terapia genica con finalità
terapeutiche linfociti ingegnerizzati con ADA introdotti in
due bambine con ADA-SCID (Severe Combined Immune
Deficiency)
PRIMA TERAPIA GENICA APPROVATA
Culver, Anderson, Blaese con le due bambine affette da
immunodeficienza trattate con terapia genica
1990 primi pazienti (4 e 9 anni) ad essere trattata con terapia genica al NIH
Clinical Center a Bethesda
Avevano una mutazione nel gene dell’adenosina deaminasi che causa una
severa immunideficienza (ADA-SCID).
I loro globuli bianchi sono stati prelevati e trasforamati con il gene corretto,
usando vettore retrovirale , selezionati e trasfusi.
Le due bambine hanno ricevuta diversi tratamenti di terapia genica nell’arco di
2 anni e continuavano a ricevere l’enzima ADA come proteina ricombinante.
Globuli bianchi
con linfociti T
1) Isolamento dei globuli bianchi
del bambino
Retrovirus contente il
gene umano ADA
2) Infezione dei globuli bianchi con il vettore retrovirale ADA+
ADA-SCID ImunoDeficienza Combinata Severa
4) Infusione dei globuli bianchi che esprimono il
gene ADA nel sistema circolatorio del paziente
3) Crescita delle cellula in coltura e verifica espressione del
transgene umano
La sintesi di ADA (enzima: adenosina deaminasi) ripristina la
funzione immunitaria solo per la durata della vita dei globuli
bianchi, perciò il trattamento deve essere ripetuto.
TERAPIA GENICA
Cenni storici:
Primi anni 1980: caso Cline (UCLA) - esperimenti non autorizzati- tentativo di inserire geni per la globina in due
talassemici in fin di vita (Italia e Israele)
1984: usato vettore retrovirus per trasformare cellule di mammmifero
1989: approvazione del primo protocollo di terapia ex-vivo
1990: linfociti ingegnerizzati con ADA introdotti in due bambine con ADA-SCID (Severe Combined Immune Deficiency)
1990-1999: Approvazione di numerosi protocolli clinici con
diversi vettori
1999: Primo decesso (Gelsinger) causato da vettori virali rivalutazione di tutti i protocolli clinici
Settembre 1999: morte di un paziente maschio di 18 anni (Jesse Gelsinger) affetto da deficit di ornitinatranscarbamilasi (OTC). Incapacità di metabolizzare ammonio. La sua mutazione non era severa e poteva vivere
seguendo una dieta restrittiva e uso di medicine appropriate.
Decorso Clinico:
12h: febbre,
trombocitopenia,
18h: stato mentale alterato
SIRS (systemic
inflammatory responce
syndrome)
DIC (disseminated
intravascular coagulation),
multiple organ failure
98h: morte del paziente
vettore usato: adenovirus
via di somministrazione: arteria epatica
Protocollo sbagliato: iniettati un eccesso di adenovirus, lo stesso trattamento aveva portato a morte delle
scimmie, Gelsinger non aveva livelli di ammonio così elevati da includerlo nella sperimentazione
TERAPIA GENICA
Cenni storici:
2002-05: 20 pazienti trattati con terapia genica per
X-linked SCID (Parigi-Londra, Dr. Fischer), con
vettore retrovirale. L’integrazione retrovirale in
punti sensibili del genoma di 5 pazienti causò
leucemia e la morte di un paziente.
Il 25% dei pazienti trattati con terapia convenzionale muore
Fisher
Bordignon stem cell
Naldini (lentivirus)
“deve essere assolutamente chiaro che la terapia genica non è “LA TERAPIA” è un approccio
tra tanti”
Trials
approvati nel
mondo dal
1989 al 2015
Terapia genica: vettori usati
dsDNA
non si integra
transiente
immunogenico
ssDNA
non si integra
Poco immunogenico
ssRNA
si integra
Cellule in divisione
ssRNA
si integra
Anche cellule non in
divisione
Non immunogenico
Bassa efficienza
http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n2/full/nbt.1769.html
Patologie in studio nei trials di terapia genica
Terapia genica: fasi
2003: approvato in Cina il primo prodotto per terapia genica contro cancro al capo e collo, la GENDICINA è un adenovirus
contenente il gene oncosoppressore p53.
2012: approvato in Europa e USA il GLYBERA, un vettore AAV contenente il gene LPL, una lipasi. Terapia genica per la LPL
deficiency
Problemi principali della terapia genica
Espressione bassa o transitoria
Dimensioni dell’inserto rispetto alla capacità del
vettore
Difficoltà a raggiungere alcuni tessuti (es.SNC)
Risposte immunitarie dell’ospite
Incapacità ad infettare cellule quiescenti
(retrovirus)
Mutagenesi inserzionale (con ruolo oncogeno)
DNA editing
2015: scoperta dell’anno per Science
CRISPR-Cas: Clustered regularly interspaced short
palindromic repeats-Cas.
Scoperto da Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna è un
meccanismo di difesa dei batteri dai virus
Formato da un RNA guida che indica il punto preciso dove va
tagliato il DNA e una proteina che opera il taglio.
Con questo metodo si può fare una inserzione oppure una
modificazione mirata del DNA dell’ospite
Molti scienziati, tra cui gli inventori di CRISPR, chiedono una moratoria, in mancanza di regole condivise,
sull’uso della tecnica su cellule germinali o embrioni umane a scopo terapeutico ma concordano sulla
necessità di continuare la sperimentazione
TERAPIA GENICA è ALLA BASE DI ALCUNI FILM
Cultura popolare
Io sono leggenda è un film del 2007 di Lawrence, tratto dal romanzo di
Matheson e gli zombi sono persone infettate da un virus creato per curare il
cancro.
L’alba del pianeta delle scimmie è un film del 2011di Wyatt, in cui la terapia
genica con il virus ALZ-112 riguarda la cura dell’Alzheimer capace di
potenziare i recettori neurali.
Conclusioni
Essenziale è CORRETTA INFORMAZIONE in modo da non
creare:
-eccessive e false aspettative che possono aprire le porte
ai ciarlatani (vedi caso stamina)
-nell’opinione pubblica “anticorpi” contro la scienza e le
sue possibili applicazioni biotecnologiche (vedi OGM e
vaccini)
Siti internet
http://stemcells.nih.gov/info/scireport/pages/chapter11.aspx
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jgm.2698/full
http://www.asgct.org/general-public/educational-resources/faqs
http://www.gmo-compass.org/eng/gmo/db/
http://archiv.ipn.uni-kiel.de/eibe/HOME.htm
http://www.isaaa.org/gmapprovaldatabase/default.asp
http://croptechnology.unl.edu/pages/index.php?featmed=1
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/molecularbiology.html
http://www.biology.arizona.edu/default.html http://learn.genetics.utah.edu
https://www.dnalc.org http://www.nature.com/nature/archive/specials.html
• 1985 trasformare con successo le cellule (coltivate in vitro) di
pazienti affetti da ADA con retrovirus
• 1986 hanno provato l’efficienza e la innocuità della
trasformazione di cellule del midollo osseo di animali. Il metodo
è innocuo ma l’efficacia era molto bassa
• 1988 provano a trasformare colture in vitro di globuli bianchi
animali. L’esperimento ebbe così successo che il team pensò di
applicarlo all’uomo.
• 1990 a due bambine venne applicata con successo la terapia
genica con linfociti trasformati
• 1992 Bordignon usa cellule staminali ematopoietiche per curare
la stessa patologia
• 1993 altri bambini con questa malattia sono stati trattati con
terapia genica usando cellule del sangue immature ricavate dal
cordone ombellicale, con questo si è ottenuta una maggior
durata.
Informazioni utili
• Gli attestati di partecipazione vi saranno inviati via email
• Riceverete nella medesima e-mail le istruzioni per
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Scuola secondaria di secondo
grado:
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Eureka! Giovani ricercatori si raccontano
13 aprile - "Io e le Scienze della Terra", Katia Carbonara
29 aprile - "Io e la Fisica", Nicoletta Protti
4 maggio - "Io e la Chimica", Davide Morselli
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