Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri
della provincia di Monza e Brianza
( Ente di Diritto Pubblico D.L.C.P.S. del 13/09/1946 n. 233)
Provider ECM n° 1782
”DIFOSFONATI"
sabato 21 novembre 2015
Ore 08.00 – 14.00
Presso Sala Maddalena
Via Santa Maddalena, 7 - Monza
Responsabile Scientifico:
Dr. Roncalli Massimo – Componente del Comitato scientifico dell’OMCeO di Monza e Brianza
- Componente della Commissione CAO e Odontoiatra libero professionista
Docenti:
Dr. Barbon Giancarlo – Presidente CAO dell’OMCeO di Monza e Brianza – Odontoiatra
Dr. Bedogni Alberto - Ricercatore in Chirurgia Maxillo-Facciale, Dipartimento di Neuroscienze
– DNS, Università di Padova - Responsabile del Centro per la prevenzione, diagnosi e terapia
delle malattie ossee radio-farmaco indotte della regione testa-collo
Dr. Bidoli Paolo – Direttore S.C. Oncologia Medica
Dr.ssa Carmagnola Daniela - Odontoiatra
Dr. Fusco Vittorio – Dirigente medico di Oncologia presso l’Azienda Ospedaliera di
Alessandria
Dr.ssa Lauritano Dorina – Ricercatore universitario confermato presso l’Università di Milano
Bicocca
Dr. Mariani Carlo – Medico chirurgo specialista in ortopedia con incarico dirigenziale di
Eccellente Specializzazione Chirurgia vertebrale
Dr. Meleti Marco – Professore Universitario - Odontoiatra
Dr. Novelli Giorgio – Medico Chirurgo, Specialista in Chirurgia Maxillo Facciale - Dirigente
Medico Ospedaliero I° livello U.O. e Cattedra di Chirurgia Maxillo Facciale presso Azienda
Ospedaliera San Gerardo - Monza
Dr. Pioltelli Pietro – Dirigente medico di primo livello con funzione di direttore dell’UOC di
Ematologia presso Azienda Ospedaliera San Gerardo - Monza
Prof. Zampetti Paolo – Professore Universitario – Medico Chirurgo e Odontoiatra
Segreteria Organizzativa:
OMCeO Monza e Brianza tel. 039/322416 - [email protected] Iscrizioni on line sul sito
www.omceomb.it
Razionale dell’evento formativo
L’evento in oggetto in sede locale deriva da un più ampio ed esteso progetto “Bifosfonati”
organizzato dalla CAO (Commissione Albo Odontoiatri) Nazionale, organismo rappresentante in
seno alla FNOMCeO la componente odontoiatrica, in collaborazione con le società scientifiche
SIPMO (Società italiana di Patologia e Medicina Orale) e SICMF (Società Italiana di Chirurgia
Maxillo-Facciale).
Questo progetto si propone, estendendo capillarmente tramite il coinvolgimento delle
componenti odontoiatriche degli OMCeO provinciali, di far conoscere alle diverse componenti
mediche la problematica dell’osteonecrosi delle ossa mascellari, quale effetto collaterale di
terapie legate alla somministrazione di farmaci fra cui i Bifosfonati.
In dettaglio, l’iniziativa nazionale, rappresentata a Monza da questo evento ECM organizzato
dalla CAO provinciale, si propone pertanto di:
•
•
diffondere gli “alert” relativi ai Bifosfonati ed altri farmaci coinvolti nell’osteonecrosi
mandibolare;
divulgare nuove conoscenze in tema di osteonecrosi della mandibola;
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•
•
•
implementare la farmacovigilanza (scheda di segnalazione);
motivare alla prevenzione primaria e rinforzare la prevenzione secondaria;
ampliare il network dei centri di riferimento e uniformare i percorsi di prevenzione,
diagnosi e cura della osteonecrosi della mandibola.
Abstracts degli interventi
Introduzione all’argomento - Dr. G. Barbon
Nella comunicazione introduttiva al corso l’autore traccia a grandi linee la scaletta degli
interventi dei successivi relatori; in particolare si sofferma sugli aspetti etici a cui il medico
deve riferirsi nel momento in cui debba individuare in scienza e coscienza una adatta terapia
individualizzata per il tipo di patologia intercorrente a carico dello scheletro, cercando di
bilanciare il corretto rapporto rischio/beneficio derivante dalla somministrazione di un
determinato farmaco, i cui effetti collaterali potrebbero mettere a rischio la salute generale del
paziente, anche se risultante efficace sulla malattia di base, con possibile evidenza
dell’”Osteonecrosi della mandibola”, argomento questo del corso.
Note storiche all’argomento - Prof. P. Zampetti
L’osteonecrosi delle ossa mascellari da Bifosfonati può essere considerata la versione moderna
di una patologia di importanza storica riscontrata durante la fine del XIX fra gli operai che
fabbricavano fiammiferi; questa grave patologia (si ricordi che all’epoca non esistevano terapie
farmacologiche vere e proprie) si sviluppava in quelle persone che venivano a contatto con il
Fosforo Bianco, utilizzato appunto nella fabbricazione dei fiammiferi, che con il suo potenziale
di tossicità evidenziava, oltre a segni e sintomi generali, anche la necrosi delle ossa piatte del
volto. L’autore traccia un profilo storico della vicenda e ne evidenzia le analogie con i farmaci
più sopra menzionati, nella cui molecola è presente l’elemento Fosforo.
Epidemiologia ed Eziopatogenesi – Dr. V. Fusco
Saranno presentati i dati epidemiologici riguardanti sia la ONJ da farmaci antiriassorbitivi
(bifosfonati e denosumab) che da farmaci biologici (antiangiogenetici), nonché cenni sulla
possibile eziopatogenesi della patologia.
Definizione, diagnosi e staging – Dr. A. Bedogni
Alla luce delle recenti segnalazioni sull’associazione esistente tra rischio di osteonecrosi dei
mascellari e assunzione di categorie di farmaci diversi dai bisfosfonati, sia antiriassorbitivi
(denosumab) sia antitumorali (inibitori delle tirosin-kinasi, anticorpi monoclonali anti-VEGF,
inibitori di mTOR), le principali Associazioni Nazionali e Internazionali di ricerca sull’argomento
hanno modificato e aggiornato le raccomandazioni in relazione alla definizione, diagnosi
stadiazione della malattia. Verranno in questa relazione discussi gli aggiornamenti delle
Raccomandazioni Clinico-terapeutiche SICMF-SIPMO 2015 sul tema e analizzate criticamente le
differenze rispetto alle principali raccomandazioni internazionali.
Aspetti istopatologici dell’osso nelle osteonecrosi da farmaco – Dr.ssa D. Carmagnola
I farmaci introdotti negli ultimi anni per il trattamento di osteoporosi e metastasi ossee sono
stati associati all’insorgenza di osteonecrosi delle ossa mascellari. Bifosfonati e farmaci
biologici agiscono riducendo il riassorbimento osseo, tramite vari meccanismi d’azione. I
bifosfonati riducono rapidamente il riassorbimento osseo e progressivamente la formazione
ossea inibendo l’attività osteoclastica e di conseguenza riducendo l’attività osteoblastica
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indotta da osteoclasti. L’angiogenesi risulta ridotta e così l’endothelial growth factor. Anche i
cheratinociti epiteliali vengono inibiti. Il risultato finale è una scarsa capacità di guarigione da
parte dell’osso. Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale che blocca l’attività del VEGF,
inibendo l’angiogenesi e riducendo la vascolarizzazione tumorale residua. Il sunitinib è un
inibitore delle proteinchinasi bloccando i recettori tirosinchinasici coinvolti nella crescita delle
neoplasie e nella progressione metastatica. I pazienti in cura con questi due farmaci possono
presentare osteonecrosi dei mascellari anche se la reale incidenza dei casi non è chiara, data la
precedente o concomitante assunzione di bifosfonati nella maggior parte dei soggetti in
terapia. Il denosumab è un anticorpomonoclonale umano che si lega specificatamente al
RANKL inibendo il rimodellamento
osseo. Pazienti trattati con questo farmaco hanno riportato l’insorgenza di osteonecrosi
mascellare. Le ragioni dell’insorgenza delle lesioni osteonecrotioche e della frequente
esposizione ossea non sono completamente conosciute. Un trauma chirurgico e la
contaminazione batterica del sito possono essere fattori scatenanti. Microbiologicamente,
specie quali Actinomycetes e Eikenella corrodens sono stati isolati da queste lesioni.
Nonostante queste informazioni, la patogenesi delle lesioni è un puzzle che deve ancora essere
definitivamente composto.
Alcune informazioni interessanti possono essere fornite dall’analisi istologica di campioni ossei
ottenuti da pazienti affetti da osteonecrosi da farmaci.
L’osservazione istologica generale di tessuto osseo ottenuto da pazienti affetti da osteonecrosi
da bifosfonati mostra un tessuto osseo la cui architettura è danneggiata se non completamente
persa. I campioni bioptici possono presentare aree di tessuto mineralizzato accanto ad aree di
tessuto non mineralizzato che rappresenta o spazi midollari residui, tessuto necrotico o tessuto
connettivo.
Più in dettaglio, la componente mineralizzata non mantiene quasi mai il tipico sistema
Haversiano. L’osso appare composto da osteoni frammentati circondati da reversal lines. Aree
di tessuto con lacune vuote possono essere osservate accanto ad aree con alta ipercellularità. I
vasi sono rari e presentano pareti a volte ispessite. Il profilo dei sequestri ossei osservati al
microscopico appare irregolare, caratterizzato da resorption pits ed è popolato da neutrofili,
con scarsi osteoblasti ed osteoclasti. Molto spesso si osserva in queste zone un infiltrato
infiammatorio caratterizzato da granulociti, plasmacellule e occasionalmente linfociti. Nelle
zone non mineralizzate, l’aspetto del tessuto è atipico: gli adipociti sono rari o assenti, si
notano poche e irregolari fibre collagene, si reperiscono debris di materiale acellulare
necrotico. La luce polarizzata mostra un aspetto caotico delle fibre nelle zone di osso necrotico
mentre nelle zone di osso sano le fibre appaiono orientate regolarmente.
La radio-osteonecrosi è una condizione nota da molto tempo, le cui caratteristiche cliniche e
istologiche sono ben note. Negli ultimi anni è stata osservata una nuova forma di osteonecrosi
dei mascellari, correlata all’assunzione di farmaci che agiscono sul metabolismo osseo,
utilizzati per il trattamento di osteoporosi e metastasi ossee. I farmaci prevalentemente
implicati sono i bifosfonati e, più recentemente, il denosumab.
Nonostante siano stati condotti e pubblicati molti studi sulle caratteristiche delle osteonecrosi
dei mascellari da farmaci, il puzzle della loro patogenesi rimane ancora incompleto. In questo
intervento, verranno presentati gli aspetti istologici di tali lesioni.
Prevenzione odontoiatrica - Dr.ssa Dorina Lauritano
Prevenzione e terapia delle numerose procedure odontoiatriche invasive o non, in soggetti
potenzialmente a rischio di sviluppare osteonecrosi dei mascellari farmaco-correlate, sono
state suddivise in tre categorie tra loro distinte:
Procedure di prevenzione: insieme di trattamenti che mirano a preservare lo stato di salute
orale;
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Procedure terapeutiche: trattamento invasivo o non-invasivo di patologie dento-parodontali in
atto;
Procedure d’elezione: trattamenti invasivi o non-invasivi, finalizzati al ripristino delle funzioni
dell’apparato stomatognatico. Rispetto alle condizioni di salute orale di un paziente che deve iniziare o già assume terapia
con farmaci che possono provocare osteonecrosi dei mascellari, possono realizzarsi due
possibili scenari:
Salute orale mantenuta, per cui si rendono necessarie solo procedure di prevenzione dentoparodontale o procedure di elezione.
Presenza di patologie dento-parodontali o perimplantari e/o lesioni mucose, per le quali si
rende necessaria un’opportuna procedura terapeutica.
Salute orale mantenuta: che il trattamento con farmaci che possono provocare osteonecrosi
dei mascellari, sia in corso o programmato, l’obiettivo primario sarà mantenere lo stato di
salute orale in essere attraverso le normali procedure di prevenzione (controlli periodici,
fluoroprofilassi topica, mantenimento igienico e/o terapia parodontale di supporto, screening
per lesioni mucose) per ridurre il rischio di osteonecrosi. Connesso a fenomeni
infiammatori/infettivi odontogeni e alle relative procedure chirurgiche.
Presenza di patologie dento-parodontali o perimplantari e/o lesioni mucose di natura
traumatica: esse vanno gestite e risolte prima dell’inizio del trattamento con farmaci che
possono provocare osteonecrosi dei mascellari, compatibilmente con l’urgenza con cui è
ritenuta necessaria la somministrazione di tali farmaci.
Trattamenti chirurgici odontoiatrici - Dr. Marco Meleti
La terapia sistemica con bisfosfonati espone il paziente a rischio di sviluppo di osteonecrosi
delle ossa mascellari (Osteonecrosis of the Jaws – ONJ). La prevalenza di ONJ è molto
superiore nei pazienti che assumono bisfosfonati per motivi oncologici (p.e. mieloma multiplo,
secondarismi ossei) etc. rispetto ai pazienti che assumono questi farmaci per osteoporosi.
Tra i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di osteonecrosi, vengono annoverati il trauma
chirurgico durante le procedure implantari e le interruzioni dell’integrità mucosa dovute a
decubito protesico.
Le terapie chirurgiche implantari e protesiche devono essere eseguite seguendo delle linee
precise
guida, elaborate allo scopo di minimizzare il rischio di sviluppo di ONJ.
Le nuove tecnologie come il laser and Erbio, la piezosurgery e l’autofluoresceza, offrono
importanti vantaggi durante l’intervento di asportazione chirurgica delle osteonecrosi.
Trattamenti chirurgici maxillo facciali - Dr. Giorgio Novelli
Il trattamento chirurgico delle osteonecrosi dei mascellari farmaco correlate è uno degli
argomenti più dibattuti in letteratura. Dal punto di vista chirurgico maxillo facciale le modalità
chirurgiche vanno da minime resezioni parziali conservative fino ad ampie demolizioni con o
senza ricostruzione. Durante la relazione verranno trattate le differenti tipologie di interventi
chirurgici maxillo-facciali e le relative indicazioni cliniche.
Indicazioni ortopediche all’utilizzo dei farmaci - Dr. Mariani Carlo
Tra i farmaci che prevengono le fratture, i bisfosfonati hanno dimostrato la loro efficacia in
grandi trial randomizzati e controllati (FLEX Fosamax Fracture Intervention Trial Long-Term
Extension; HORIZON-PFT Reclast Health Outcomes and Reduced Incidence with Zolendronic
acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial; VERT-MN Actonel Vertebral Efficacy with Risedronate
Therapy-Multinational Tria). Tuttavia è controversa la definizione della durata della terapia
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anti-riassorbitiva, in particolare dopo la pubblicazione dei dati sulle fratture atipiche
sottotrocanteriche e sull’osteonecrosi della mandibola durante la terapia prolungata con
bisfosfonati.
Nei pazienti a basso rischio di frattura (ad esempio, pazienti più giovani senza storia di frattura
e con MOC quasi normale ed esami del metabolismo osseo nella norma) possono sospendere il
bisfosfonato dopo una terapia di 5 anni, mentre le pazienti ad aumentato rischio di frattura (ad
esempio, pazienti anziane con storia di frattura e MOC con valori di osteoporosi) possono
beneficiare nel continuare ulteriormente la terapia con bisfosfonati per la riduzione del rischio
di frattura.
E’ strategico identificare correttamente le pazienti che necessitano di terapia: infatti per
ottimizzare l’efficacia dei bisfosfonati nella riduzione del rischio di fratture, la decisione di
iniziare un trattamento e in seguito di continuarlo, in particolare oltre i 5 anni, deve essere
basata sulla valutazione individuale periodica dei rischi e benefici.
Indicazioni ematologiche all’utilizzo dei farmaci - Dr. Pietro Pioltelli
La crisi ipercalcemica, e più in generale il riscontro di ipercalcemia è una manifestazione
associata a quasi tutte le patologie caratterizzate da un'espansione del tessuto emopoietico.
Benchè sia più frequente nelle forme neoplastiche del tessuto linfoide, è descritta e deve
essere sospettata anche nelle leucemie mieloidi e nelle forme non neoplastiche, quali le
talassemie le globinopatie e le malattie emolitiche. In generale l'espansione del tessuto
emopoietico induce un aumento di increzione di citochine che stimolano il differenziamento e
l'attività degli osteoclasti. Questo processo è particolarmente evidente nel mieloma in cui il
riassorbimento osseo è clinicamente rilevante nel 60-80% dei casi. In questa malattia le
plasmacellule neoplastiche producono una citochina (DKK1), che inibisce la differenziazione
delle cellule mesenchimali in osteoblasti e stimola la proliferazione di cellule mesenchimali
immature che si differenziano in osteoclasti, i quali sono ricchi di RANKL. Quest'ultima
molecola a sua volta stimola la proliferazione delle plasmacellule chiudendo un circuito vizioso.
I difosfonati bloccano l'attività degli osteoclasti e quindi il riassorbimento dell'osso e la
liberazione del calcio nel plasma, correggendo l'ipercalcemia. Per la loro azione di interferenza
con il RANKL, dimostrata soprattutto dall'acido zoledronico, interrompono il circuito vizioso del
mieloma, riducendo lo stimolo alla proliferazione delle plasmacellule e quindi alla produzione di
citochine che inducono la differenziazione degli osteoclasti, in questo modo rallentano il
riassorbimento dell'osso ma collaborano anche a contrastare direttamente l'espansione della
neoplasia.
Indicazioni oncologiche all’utilizzo dei farmaci - Dr. Bidoli Paolo
I bifosfonati e più recentemente il denosumab si sono dimostrati efficaci nel prevenire gli
eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SREs), nel ridurre il dolore secondario e nel
migliorare la qualità di vita dei pazienti. Sono pertanto indicati nel trattamento delle metastasi
ossee da tumori solidi per una durata di almeno due anni, a meno di eventi avversi che ne
controindichino la prosecuzione.
L’osso rappresenta la terza sede più comune di metastasi, dopo polmone e fegato. Circa il 25%
dei pazienti con metastasi ossee rimane asintomatico, nel restante 75% le localizzazioni ossee
sono responsabili, dal punto di vista clinico, di una serie di complicanze, definite eventi
scheletrici correlati (SRE): frattura patologica, radioterapia su un segmento osseo, chirurgia
ortopedica, compressione midollare ed ipercalcemia. La frequenza degli eventi scheletrici
dipende dalla natura osteolitica od osteoaddensante delle lesioni ossee, dalla loro sede e
numero, dalla gestione e dal trattamento delle complicanze stesse. Il dolore è il sintomo più
frequente.
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( Ente di Diritto Pubblico D.L.C.P.S. del 13/09/1946 n. 233)
Gli eventi scheletrici e il dolore peggiorano in maniera significativa la qualità di vita del
paziente; inoltre esiste una correlazione diretta tra eventi scheletrici ed incremento della
mortalità nel tumore della mammella, della prostata e del polmone. In aggiunta alle terapie
tradizionali (chemioterapia, terapie biologiche, radioterapia, chirurgia ortopedica), si utilizzano
i bifosfonati, in particolare l’acido zolendronico, ed il denosumab come opzioni terapeutiche
efficaci nella prevenzione delle complicanze scheletriche associate alle metastasi ossee, nella
riduzione del dolore e nell’aumento della sopravvivenza dei pazienti.
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che grazie al suo meccanismo d’azione,
riduce il numero e la funzione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del
riassorbimento osseo e della distruzione ossea indotta dalle cellule tumorali. Ha dimostrato di
prolungare significativamente il tempo in cui si evidenzia il primo SRE rispetto ad acido
zoledronico.
La durata consigliata in fase metastatica per la terapia target all’osso è di almeno 2 anni. In
tutti i pazienti con metastasi ossee che debbano effettuare un trattamento con bisfosfonati o
denosumab è raccomandabile una supplementazione di calcio e vitamina D.
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