F. contro motilità G.I

Farmacologia
Farmaci contro la motilità G.I
Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Organizzazione anatamo-funzionale
•Il S(istema) N(nervoso) E(enterico) consiste di ~ 100 milioni di neuroni (sensori, interneuroni,
motori); il plesso mienterico regola la motilità, il plesso sottomucoso la secrezione ghiandolare.
•I neurotrasmettitori del SNE sono ACh, NA, 5-HT, GABA, ATP, NO, CO, e molti peptidi (CGRP,
CCK, ET-2, ENK, NPY, somatostatina, VIP, SP……….)
•Innervato anche con fibre simpatiche (NA) e parasimpatiche (ACh), ma può funzionare anche
senza connessioni.
•La ACh aumenta la contrazione, l’azione simpatica della NA la diminuisce, ma contrae gli sfinteri.
Attività elettrica basale m. l. g.i.
Ca2+in
K+ out
Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Complesso motorio migrante
Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Regolazione della secrezione di 5-HT
nelle ECs
Spiller R - British Journal of Clinical Pharmacology 54 (1), 11-20, 2002
Goodman & Gilman’s 11th Edition, 2006
Network neuronale responsabile della risposta peristaltica
•La stimolazione della mucosa determina il rilascio di 5-HT dalle cellule enterocronaffini (8);
•La 5-HT eccita i neuroni intrinseci afferenti (1), che attivano interneuroni ascendenti (2) o
discendenti (3).
•Questa attivazione determina una contrazione a monte via motoneuroni eccitatori (6) ed una
distensione a valle via motoneuroni inibitori.
•I complessi mioelettrici migranti (MMC) sono generati e propagati da interneuroni afferenti
primari (4) che determinano i complessi motorio migranti (MMC)
•Nello strato sottomucoso sono presenti altri neuroni afferenti primari intrinseci (7).
•LM = Muscolatura longitudinale; MP = plesso mienterico; CM = Muscolatura circolare; SM =
Sottomucosa; Muc = Mucosa
Serotonergic modulating drugs for functional gastrointestinal diseases
•Schematic illustration of selected neuronal and cellular sites where 5HT receptor modulators can
act. 5HT acting via 5HT1p receptors on the gastric inhibitory neurone causes the release of NO
which relaxes the gastric fundus. 5HT3 antagonists inhibit splanchnic afferent nerve response to
painful distension and inhibit vagal responses to chemotherapy induced 5HT release. They also
inhibit discharge of secreto-motor nerves, which act via VIP, and NO. 5HT4 agonists induce
peristaltic contractions by stimulating IPAN. These activate ascending excitatory pathways,
mediated via acetylcholine and substance P, together with descending inhibitory pathways,
mediated via NO and VIP release. Abbreviations: IPAN=intrinsic primary afferent neurone,
VIP=Vasoactive intestinal peptide, SP=substance P, NO=nitric oxide.
Goodman&Gilman’s, 10th Edition 2001
Goodman & Gilman’s 11th edition, 2006
Tegaserod
•Agonista parziale dei recettori 5-HT4, usato nel trattamento della sindrome del colon irritabile
(prevalenza di stipsi).
•Riduce il dolore ed il gonfiore, ad alte dosi anche procinetico
Altri agenti procinetici
•Inibitori dell’AChE: neostigmina metisolfato (ileo paralitico, ostruzione acuta del colon)
Agenti procinetici
•Antagonisti recettore dopaminergico D2: metoclopramide*, domperidone, sulpiride e levosulpiride
•La dopamina sembra inibire il rilascio di ACh dal vago
Lassativi & catartici
Goodman & Gilman’s, 10th Edition 2001
Comuni cause di stipsi
•Dieta povera di fibre e di fluidi
•Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari della regione retto-anale, ipercalcemia
•Iatrogeno: oppioidi, antimuscarinici, antiacidi, Ca2+-bloccanti (verapamil)
•Rallentamento del transito intestinale (frequente nelle donne giovani)
•Immobilità
•Colon ipotonico nell’età senile o in seguito all’abuso di lassativi
Lassativi attivi nel lume intestinale
•“Bulk forming”
Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio) che aumentano il volume delle feci e
le rendono più molli (effetto dopo 2-3 gg);
•Osmotici: ioni non (poco) assorbiti a livello intestinale
Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido), solfato di sodio, fosfato di sodio che trattengono e
richiamano acqua nel lume intestinale
Osmotici: zuccheri ed alcohol: glicerina, lattulosio, sorbitolo, mannitolo, polietilenglicoli (PEG
3350), sodio picosolfato
•Emollienti e lubrificanti
Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci (glicerina e docusato di sodio anche per uso rettale, olio minerale).
Lassativi stimolanti/irritanti
•Secretagoghi ed irritanti/stimolanti della mobilità intestinale (senna, cascara, olio di ricino,
bisacodile)
Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon
per aumento della produzione di prostaglandine/cAMP e NO/cGMP
Procinetici
•Regolatori della motilità gastrointestinale
(5-HT4 agonisti/parziali agonisti come tegaserod, cisapride)
•Antagonisti dei recettori oppioidi
•In Italia, tutti i lassativi appartengono alla categoria dei prodotti da banco (OTC)* o medicinali
prescrivibili senza la ricetta medica (SOP)**, oltre ad essere venduti come prodotti erboristici.
•In Italia, nel 1998 la spesa per i SOP attivi sul tratto gastrointestinale è stata stimata di circa 660
miliardi di lire (II°posto dopo i prodotti SOP agenti sul tratto respiratorio ed antitussivi e prima
degli analgesici non oppioidi). Tale spesa è largamente sottostimata.
•
•Tale largo consumo di lassativi è spesso ingiustificato e privo di un razionale terapeutico. Molti
soggetti si autoprescrivono lassativi per regolarizzare la frequenza, quantità e consistenza delle feci
considerando tale controllo benefico per la propria salute. Alcuni individui abusano di questi
farmaci a fine dimagrante.
•Il fatto che i lassativi siano facilmente reperibili senza ricetta medica non vuol dire che siano privi
di effetti collaterali. L'uso abituale e prolungato di questi farmaci è dannoso e puo' portare gravi
danni sul tratto gastrointestinale e sull'intero organismo.
•* OTC = Over the counter
** SOP = Senza Obbligo di Prescrizione
Lassativi e purganti: effetti collaterali
•L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati nel controllo del peso) può indurre:
•Diarrea cronica (35%);
•dolore addominale (43%);
•atonia del colon (70%);
•neuropatia del colon (12%);
•pseudomelanosi (12%);
•ipokaliemia (26%);
•iperaldosteronismo secondario (9%);
•nefropatia (9%).
Trattamento della diarrea
•Reidratazione per ripristinare i liquidi e i sali persi: e.v. soluzioni elettrolitiche per terapia
infusionale contenenti NaCl, KCl, glucosio, ma anche p.o. secondo le raccomandazioni OMS
Chapter 42 –
Harrison’s
Le origini della somministrazione di
fluidi per via parenterale
“ I never saw paralleled
in terror…. On the floor,
lay a girl of slender
make andjuvenile
height, but with a face
of superannuated
hag…..”
W. O’ Shaughnessy,
The Lancet, Febraury
4,1832
La terapia infusionale
• Lo scopo della terapia infusionale è quello di
ripristinare velocemente uno stato di
normovolemia nel paziente
Intravenous solutions: composition and compartment distribution
Soluzione
Indicazioni
Emivita
(T1/2)
Durata
espansione
plasmatica
Possibili effetti
collaterali
Fisiologica
Salina 0.9%
Disordini elettrolitici,
espansione e
mantenimento
volume plasma
-
-
Edemi periferici,
edema polmonare,
acidosi ipercloremica
Ringer
Mantenimento
volume plasma
Disordini elettrolitici
-
-
Chelazione farmaci,
coagulazione sangue
infuso
Ringer
Lattato/acetato
Disordini elettrolitici
con lieve o moderata
acidosi metabolica
-
-
Chelazione farmaci,
coagulazione sangue
infuso, iperlattatemia
Glucosata 5%
e 10%
Ipernatriemia,
ipoglicemia,
insufficiente apporto
calorico
-
-
Iponatriemia,
iperglicemia, edema
Glucosata in
salina
Ipernatriemia, stati
iperosmotici
-
-
Disordini elettrolitici
Goodman & Gilman’s, 2001
Antidiarroici
•Oppioidi: codeina, loperamide, difenossilato
•La loperamide (2-16 mg die in 3-4 somministrazioni p.o. ) è un oppioide attivo sui recettori
che penetra scarsamente la barriera ematoencefalica. Ha anche azioni antimuscariniche
•La loperamide è anche attiva sulla diarrea del viaggiatore
•Possono essere usati anche farmaci ad azione antimuscarinica periferica
e
Antidiarroici
•Analoghi della somatostatina (Octreotide)
¾La somatostatina inibisce il rilascio di ormoni peptidici gastro-entero-pancreatici
Altri usi degli analoghi della somatostatina
•Trattamento del sanguinamento di varici gastroesofagee, complicanza della ipertensione portale