Infiammazione
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Le cause dell’infiammazione
üAgenti biologici (infezioni dei tessuti da parte di virus, batteri, parassiti;
reazioni immuni);
üAgenti fisici (radiazioni, traumi, calore);
üAgenti chimici (acidi, basi, composti tossici).
üInfiammazione (latino fiamma)
üFlogosi (greco fiamma)
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Introduzione all’infiammazione
Una definizione operativa (G. Majno)
L’infiammazione è la risposta al danno dei
tessuti vascolarizzati.
Il suo scopo è quello di recapitare materiali
difensivi (cellule ematiche e liquidi) nella
sede del danno. Infatti, a livello locale le
difese contro le infezioni non sono adeguate
(x es ferita). I principali materiali difensivi
forniti dalla risposta infiammatoria sono i
leucociti (alcuni dei quali specializzati per
combattere i batteri) e il plasma (con molti
tipi di proteine come le opsonine, il
complemento e gli anticorpi)
L’infiammazione non è uno stato ma è un
processo.
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Introduzione all’infiammazione
I prodotti del tessuto danneggiato o i batteri presenti determinano l’innesco
dell’infiammazione: la reazione di difesa viene innescata dai prodotti
dell’aggressione.
L’infiammazione dura il tempo necessario per eliminare la causa e riparare il
danno.
L’infiammazione è uno dei bracci effettori della risposta immunitaria.
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Introduzione all’infiammazione
Il suffisso –ite di solito indica la infiammazione di un dato organo o tessuto
(appendic-ite, mening-ite, pleur-ite etc)
Acuto: raggiunge l’acme rapidamente (ore-giorni)
Cronico: meno rapido (settimane, mesi, anni)
Essudato: la miscela di leucociti e plasma che si accumula nei tessuti durante
l’infiammazione. Si tratta di una situazione in cui la permeabilità dei vasi è
aumentata. Altra cosa è il:
Trasudato: un ultrafiltrato del plasma che deriva da vasi caratterizzati da una
normale permeabilità. (non c’entra niente con l’infiammazione)
Pus: essudato particolarmente ricco di cellule e per questa dall’aspetto cremoso
(neutrofili che hanno partecipato al processo infiammatorio).
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Introduzione all’infiammazione
Infiammazione come processo utile per l’organismo.
Infiammazione come malattia (istolesività).
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L’infiammazione: i protagonisti
Sul campo di “battaglia” la cosa più evidente sono le cellule della difesa. Queste
sono di numerosi tipi e si tengono in contatto attraverso messaggi chimici, i
mediatori della flogosi, che includono anche agenti letali per i microorganismi.
Tutte le cellule dell’infiammazione sono quiescenti in condizioni normali e si
attivano nel focolaio infiammatorio; tutte presentano sottotipi e tutte sono
capaci di produrre mediatori della infiammazione.
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Le cellule dell’infiammazione
Il neutrofilo: è un leucocita polimorfonucleato (vita breve:12-20 ore nel torrente
circolatorio; 4.500-8.500/mm3). E’ tipico dell’infiammazione acuta. In condizioni
normali si trova solo nel sangue e nel midollo osseo e non nei tessuti. E’ una cellula
battericida. E’ programmata per strisciare fuori dai vasi e negli spazi tissutali in
risposta a segnali chimici che si originano da batteri-soprattutto quelli piogeni
tipo stafilococchi e streptococchi-, da tessuti danneggiati-necrotici- o da altre
cellule infiammatiorie. Per poter uccidere il neutrofilo rilascia numerose molecole
dai granuli che sono di tre tipi: i granuli primari -azzurrofili-, granuli secondarispecifici-, granuli terziari. Le stesse molecole che servono per uccidere i
microrganismi possono essere molto dannose per i tessuti e in effetti la maggior
parte del danno che si verifica nei tessuti durante l’infiammazione può essere
attribuito al neutrofilo stesso.
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Le cellule dell’infiammazione
L’eosinofilo: è un leucocita polimorfonucleato (vita breve:12-20 ore nel torrente
circolatorio; 45-260/mm3). Sono presenti nel sangue e nei tessuti. Importanti per
le reazioni verso parassiti (vermi e protozoi). Sono coinvolti in reazioni allergiche
essendo richiamati da molecole prodotte dai basofili e dai mastociti sensibilizzati
alle IgE in seguito a reazioni ad allergeni. Importante la Proteina Basica Maggiore
che può uccidere cellule parassite così come di mammifero. Un altro meccanismo
per la uccisone dei parassiti consiste nella produzione di radicali liberi
dell’ossigeno.
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Le cellule dell’infiammazione
Il monocita/macrofago: è un leucocita mononucleato (monocita 1g; macrofago
tissutale qualche mese -vita lunga-; monociti 135-510/mm3). Il monocita circolante
nel sangue è il precursore del macrofago che si trova nel tessuto. Il macrofago
viene considerato la mente direttiva dell’infiammazione, soprattutto nel caso della
cronica. Il macrofago fa parte del Sistema dei Fagociti Mononucleati che consta
di cellule strettamente correlate fra di loro che origina dalla stessa cellula
staminale del midollo osseo. Dalla cellula staminale midollare si forma il
monoblasto che lascia il midollo come monocita. Il monocita circola nel sangue per
c.a 6-24 ore e poi migra nei tessute dove diventano macrofagi. I macrofagi sono
dispersi nel tessuto connettivo o raggruppati in alcuni organi. I macrofagi
presenti nei tessuti (detti anche istiociti) rimangono inattivi finché non subiscono
il processo di “attivazione” che determina numerose modificazioni tra cui:
üaumento delle dimensioni cellulari;
üincremento del metabolismo;
üaumento della attività enzimatica;
ümaggiore attitudine alla fagocitosi e alla uccisione dei microrganismi ingeriti.
I segnali di attivazione comprendono:
ücitochine (del tipo I e II ma soprattutto Interferone gamma prodotto dai
linfociti Th2);
üendotossine batteriche;
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üProteine della matrice extracellulare.
Le cellule dell’infiammazione
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Le cellule dell’infiammazione
A seguito dell’attivazione i macrofagi possono assumere varie forme. Alcuni
sviluppano un abbondante citoplasma e sono chiamati cellule epitelioidi (data la
somiglianza con le cellule epiteliali cutanee); altri possono fondersi tra di loro e
dare luogo alle cellule giganti polinucleate. Queste cellule sono tipiche della
infiammazione cronica. Anche i macrofagi soprattutto se l’infiammazione è di
durata considerevole possono dare luogo a danno tissutale. Nel processo
infiammatorio i macrofagi fanno la loro comparsa come una seconda ondata di
cellule per portare a termine quello che i neutrofili hanno cominciato, per poi
subentrare definitivamente. Nel complesso i Mf possono fagocitare gli stessi
batteri che vengono fagocitati dal neutrofilo anche se non sempre con la stessa
efficacia; tuttavia sono più adatti ad occuparsi di batteri intracellulari come il
Mycobacterium Tubercolosis. Oltre alla attività fagocitaria il Mf espleta anche
molte altre funzioni collegate alla produzione di numerose molecole.
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Le cellule dell’infiammazione
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Le cellule dell’infiammazione
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Le cellule dell’infiammazione
Le piastrine: sono frammenti di cellule-megacariocita- e sono senza nucleo.
(nel sangue 200.000-400.000/mm3). La loro funzione principale è legata
all’emostasi. Non sono cellule mobili quindi la loro localizzazione a livello del
focolaio flogistico si verifica in seguito a lesioni della parete capillare. In tali
sedi le piastrine corrono a chiudere l’apertura e a rilasciare il loro contenuto.
Per questo motivo sono le prime a rilasciare mediatori.
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Le cellule dell’infiammazione
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Le cellule dell’infiammazione
Mastociti e basofili: i mastociti ed i granulociti basofili hanno funzioni simili. I
primi stanno nei tessuti, i secondi nel sangue. I basofili non sono precursori
dei mastociti. (basofili nel sangue 20-85/mm3). Possono essere attivati da:
Anafilotossine (C3a, C4a, C5a);
Allergeni che interagiscono con le IgE fissati su recettori del mastocita
specifici. La attivazione vede una massiva e rapida degranulazione che porta
all’esterno l’istamina. Rilasciano anche il Fattore di Attivazione Piastrinica
(PAF) e metaboliti dell’acido arachidonico. I granulociti sono gli equivalenti
ematici e si comportano nella stessa maniera.
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Le cellule dell’infiammazione
Linfociti: (900-3000/mm3). Sono sempre presenti, soprattutto nel caso di
flogosi croniche, nel focolaio flogistico, che raggiungono tardivamente in
confronto agli altri protagonisti. I linfociti sono tra i maggiori produttori di
citochine.
üLinfociti T (70-75%): mediano l’immunità cellulare;
üLinfociti B (10-15%): mediano la immunità umorale; si differenziano in
cellule-plasmacellule-che producono anticorpi; le plasmacellule si trovano solo
negli organi linfatici e nei siti della risposta immune-mai nel torrente
circolatorioüCellule Natural Killer (NK) (10%): sono in grado di uccidere cellule infettate
da virus o cellule tumorali
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Le cellule dell’infiammazione
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Le cellule dell’infiammazione
Cellule endoteliali: formano la parete dei capillari. Sono fondamentali per il
processo infiammatorio in quanto rappresentano la barriera che deve essere
attraversata dai due componenti dell’essudato: il plasma e i leucociti. Non sono
solo una barriera passiva ma una volta attivate da citochine o altre molecole
rispondono immediatamente con la produzione di numerose molecole e con
queste partecipano al progredire dell’infiammazione. Sono responsabili Di:
üaumento diametro vascolare che determina iperemia
üAumento della permeabilità capillare
üAttraverso la espressione di molecole di adesione (E-selectine) permettono
ai leucociti di aderirvi (marginazione leucocitaria)
üFavoriscono la diapedesi leucocitaria
üEspressione di molecole della coagulazione che danno iperemia passiva
I Fibroblasti: sono cellule fisiologicamente presenti nel connettivo che
svolgono un ruolo primario nel processo di risoluzione della flogosi e in quello
di riparazione.
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Le cellule dell’infiammazione
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I mediatori chimici della infiammazione
Mediatore della flogosi: è una qualsiasi molecola generata in un focolaio infiammatorio
che modifica in qualche modo la risposta flogistica promuovendo la vasodilatazione, la
migrazione e la chemiotassi dei leucociti e la permeabilità vascolare.
I mediatori della flogosi possono essere endogeni o esogeni. Quelli endogeni sono:
üDi origine cellulare
Preformati presenti in granuli di secrezione
Sintetizzati de novo
üDi origine plasmatica
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I mediatori chimici della infiammazione
I) Mediatori di origine cellulare preformati presenti in granuli di secrezione
a) Amine vasoattive:
Istamina: presente in grande quantità nei granuli dei basofili e dei mastociti. Il suo
rilascio avviene a seguito di numerosi stimoli (fisici-calore-,reazioni immunologiche,
anafilotossine-C3a, C4a. Partecipa alle fasi iniziali in quanto poi viene rapidamente
inattivata e le cellule diventano resistenti alla sua azione.
Nell’uomo essa causa
üDilatazione arteriolare ® iperemia
üAumento della permeabilità delle venule postcapillari a causa della contrazione
delle cellule endoteliali.
üContrazione delle cellule muscolari lisce a livello delle grandi arterie ®
vasocostrizione
presente nelle piastrine. Stessi effetti
Serotonina (5-idrossitriptamina):
dell’istamina.
b) Enzimi lisosomiali leucocitari: sono presenti in forma inattiva nei granulilisosomi-delle cellule che hanno attività fagocitaria (monociti/macrofagi e
granulociti neutrofili) da cui vengono rilasciati a seguito di numerosi stimoli. Gli
enzimi una volta rilasciati e attivati, inducono la lisi di microrganismi-lisozimadegradano componenti della matrice extracellulare e della membrana plasmatica
-collagenasi, elastasi,attivatore del plasminogeno, proteasi- nonché la lisi o forti
danni delle cellule dell’organismo stesso. E’ per questo che nel siero e nei fluidi
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sono contenuti inibitori-antiproteasi:- di queste molecole.
I mediatori chimici della infiammazione
II) Mediatori di origine cellulare sintetizzati de novo
a) Derivati dell’acido arachidonico (eicosanoidi): l’acido arachidonico si trova nei
fosfolipidi di membrana dai quali si libera per azione di una fosfolipasi di membrana e può
essere poi metabolizzato secondo due vie caratterizzate dagli enzimi:
üCiclo-ossigenasi (COX)
üLipossigenasi
Prodotti della via ciclo-ossigenasica (prostaglandine, trombossani): Cellule di ogni tipo
possono sintetizzare eicosanoidi tramite questa via se stimolate in modo appropriato e , a
seconda dei titpi di enzimi che le cellule hanno, producono un tipo piuttosto che un ‘altro.
In particolare le piastrine producono Trombossano (vasocostrittore) mentre le cellule
endoteliali producono Prostaclina (vasodilatatore e potente inibitore della aggregazione
piastrinica. Le prostaglandine devono il loro nome al fatto che sono state scoperte nel
liquido seminale. Le prostaglandine partecipano allo sviluppo di tutti e quattro i segni
della flogosi: favoriscono infatti il rubor e il calor incrementando il flusso ematico,
aumentano il tumor a seguito della azione di altri agenti e il dolor in quanto rendono la
cute ipersensibile agli stimoli dolorosi (bradichinina). Sono implicate anche nella
patogenesi della febbre.
Prodotti della via lipossigenasica (leucotrieni): questa via è presente solo in poche cellule
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(leucociti, mastociti, epitelio bronchiale nell’uomo). Stimoli per la produzione
di
leucotrieni sono di tipo allergico o le anafilotossine. Il LTB4 è una delle sostanze
chemiotattiche più potenti (anche HETE). I LTC4 LTD4 LTE4 determinano aumento della
permiabilità vascolare, così come vasocostrizione.
I mediatori chimici della infiammazione
I farmaci anti-infiammatori steroidei bloccano la fosfolipasi
che determina il rilascio dell’acido arachidonico e quindi
impedisce la formazione dei prodotti di entrambe le vie.
I farmaci anti-infiammatori non-steroidei (indometacina e
ibuprofene) così come l’aspirina bloccano solo la via cicloossigenasica
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I mediatori chimici della infiammazione
b) Fattore attivante le piastrine (PAF): il PAF è un fosfolipide viene prodotto dagli
“avanzi” della sintesi degli eicosainodi. Ha tantissime attività ed è prodotto da
numerosi tipi cellulari. Si tratta di composti non solubili che vengono veicolati
dall’albumina. Importante nei processi allergici. Prodotto da tutti i leucociti,
endotelio, pistrine cellule del mesangio e cellule epiteliali.
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I mediatori chimici della infiammazione
c) Specie reattive dell’ossigeno: vengono
rilasciati
dai
leucociti
nell’ambiente
extracellulare in seguito ad esposizione ad
agenti chemiotattici, immunocomplessi o
durante la fagocitosi. Il rilascio di piccole
quantità di questi mediatori amplifica la
risposta infiammatoria. Può danneggiare le
cellule dell’ospite.
Principali molecole attive prodotte:
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I mediatori chimici della infiammazione
d) Ossido di azoto (NO): si tratta di una molecola gassosa detta anche
ossido nitrico. E’ un potente vasodilatatore in quanto induce rilasciamento
delle cellule della muscolatura liscia delle pareti dei vasi. Prodotto dalle cellule
endoteliali, dai macrofagi e da specifici neuroni del cervello (è anche un
neurotrasmettitore). Viene sintetizzato a partire dalla L-arginina dalla
nitrossido sintetasi. E’ inoltre un anti-aggregante per le piastrine e un agente
battericida.
e) Citochine: sono messaggeri polipeptidici che vengono prodotte da molti
tipi cellulari, principalmente linfociti (linfochine) e macrofagi attivati
(monochine), ma anche cellule endoteliali, cellule epiteliali e cellule del tessuto
connettivo. Si legano a recettori specifici sulle cellule bersaglio e perciò
fungono da ormoni agendo a livello autocrino, paracrino e endocrino. e che
modulano la attività di altre cellule.
Fra queste:
üFattori di Crescita (PDGF), che determinano la proliferazione di alcuni tipi
cellulari;
üle interleuchine
üLe chemochine (citochine chemiotattiche): condividono la capacità di
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attrarre e stimolare i leucociti
ü Gli interferoni
I mediatori chimici della infiammazione
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I mediatori chimici della infiammazione
Le più importanti citochine sono:
Interleuchina 1 (IL1): prodotta principalmente dai macrofagi attivati la sua
principale funzione è quella di mediare la risposta infiammatoria. Da notare il
suo ruolo nella genesi dei sintomi clinici di “malessere” che possono
accompagnare il processo infiammatorio: febbre, sonnolenza, perdita
dell’appetito…
Fattore di Necrosi Tumorale/cachessina (TNF): prodotto da linfociti T e
macrofagi attivati. Stimola il reclutamento dei neutrofili e monociti nei focolai
di infezione e attiva l’eliminazione dei microrganismi da parte di queste
cellule. <Responsabile degli effetti sistemici della flogosi. Prodotto in quantità
molto alte da lo shock settico. E’ responsabile della cachessia neoplastica.
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La coagulazione del sangue
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I mediatori chimici della infiammazione
III) Mediatori di origine plasmatica
c)
Sistema della coagulazione/fibrinolisi: il sangue diviene un coagulo
solido quando la proteina solubile fibrinogeno si trasforma in una rete di
fibrina a seguito della attivazione della trombina. La dissoluzione del
coagulo (fibrinolisi) è connessa con la formazione del coagulo. La
combinazione dei due processi genera mediatori dell’infiammazione
attraverso vari meccanismi:
ü
Sottoprodotti della polimerizzazione: fibrinopeptidi A e B (chemiotattici
e aumentano la permeabilità;
ü
Prodotti della fibrinolisi: aumentano la permeabilità vascolare
ü
La plasmina, enzima chiave della fibrinolisi, essendo una proteasi, una
volta attivata taglia altri substrati come i chininogeni (rilascio di chinine)
e il C3 (rilascio di C3a).
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I mediatori chimici della infiammazione
b) Sistema del complemento: nel corso della infiammazione va incontro ad
attivazione sia per la via classica (interazione antigene-anticorpo) che per la
via alternativa con formazione di prodotti di degradazione della cascata
enzimatica che intervengono con attività pro-flogistica in tutte le fasi di essa.
Le funzioni del complemento sono due:
üLisi cellulare mediata dal complesso di attacco alla membrana (MAC);
üEffetti biologici dei frammenti che derivano dalla proteolisi dei componenti
complementari:
i. fenomeni vascolari: il C3a, C4a e C5a (anafilotossine) determinano
aumento della permeabilità vascolare e causano vasodilatazione,
essenzialmente attraverso il rilascio di istamina dai mastociti. C5a, inoltre,
attiva il metabolismo dell’acido arachidonico attraverso la via lipossigenasica
nei neutrofili e nei monociti;
ii. adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti: C5a è un potente
chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili. Favorisce inoltre
l’adesione dei leucociti all’endotelio.
iii. azione opsonizzante (effetto favorente la fagocitosi): il C3b si
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lega su recettori specifici presenti sulle membrane cellulari e le prepara alla
fagocitosi da parte dei leucociti.
Il complemento
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I mediatori chimici della infiammazione
b) Sistema delle chinine: è costituito da vari peptidi (bradichina
nonapepdide) le cui principali attività consistono:
üaumento della permeabilità vascolare per contrazione delle cellule endoteliali
delle venule;
üvasodilatazione o vasocostrizione a seconda dei distretti;
üdolore (effetto algogeno).
L’azione della bradichina è molto rapida essendo inattivata dalla chininasi.
Prendono origine da globuline plasmatiche di maggior peso molecolare
(chininogeni). I chininogeni sono dunque precursori plasmatici inattivi che
vengono idrolizzati da enzimi quali la callicreina e la plasmina che sono
presenti nel plasma come forme inattive (pre-callicreina, plasminogeno). La
callicreina viene attivata dal fattore di Hageman attivato (quando cioè si
attiva la coagulazione). La callicreina attiva anche
il plasminogeno. La plasmina si attiva anche in altri
modi e oltre ad attivare le chinine attiva il
complemento per la via classica e il fattore
di Hageman.
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I mediatori chimici della infiammazione
Mediatori esogeni dell’infiammazione: i batteri e altri parassiti sono in grado
di rilasciare delle molecole che hanno attività pro-infiammatoria:
fMLP (N-formil metionil peptidi): prodotto da E Coli. Fortemente
chemiotattico per leucociti che vengono richiamati in massa.
Endotossina batterica: prodotta da batteri gram negativi. Quando viene
introdotta nei tessuti induce infiammazione. Se rilasciata nel torrente
circolatorio induce contemporaneamente tutti i meccanismi infiammatori con il
risultato catastrofico dello shock settico. L’endottossina espleta le sue
funzioni
tramite l’attivazione macrofagica e le citochine prodotte dal
macrofago stesso.
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I mediatori chimici
della infiammazione
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I mediatori chimici
della infiammazione
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I mediatori chimici della infiammazione
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Infiammazione
I sintomi più importanti della flogosi (i segni
cardinali identificati da Celso) sono:
Calor: aumento della temperatura locale
Tumor: gonfiore
Rubor: arrossamento
Dolor: indolenzimento
A questi Galeno (130-200 d.c.) ha aggiunto la:
Functio lesa (compromissione funzionale). La
comprensione dei meccanismi che caratterizzano
l’infiammazione è stata chiarita molto più tardi. In
particolare con gli esperimenti di Cohnheim (1873)
effettuati su un tessuto trasparente come la lingua
della rana è stato possibile evidenziare come a
seguito di uno stimolo flogistico (olio di trementina
o soluzione lievemente acida) la infiammazione
consisteva soprattutto in fenomeni a carico dei
capillari e delle cellule ematiche. In particolare si
verificava una dilatazione dei capillari con
conseguente aumento del flusso ematico seguita da
un rallentamento dello stesso fino alla stasi e,
quindi, la fuoriuscita attraverso la parete dei
capillari di liquido e di leucociti che si accumulano
nella matrice connettivale. Questi fenomeni
vasculo-ematici sono indotti da una serie di
molecole dette mediatori chimici della flogosi.
Majno fig 8.6
45
Infiammazione acuta
Caratterizzata da inizio brusco e risoluzione rapida. Detta anche angioflogosi
per la prevalenza dei fenomeni vasculo-ematici.
L’angioflogosi si svolge essenzialmente in corrispondenza del microcircolo,
cioè a livello della parte periferica del circolatorio, là dove le arteriole si
sfioccano nei capillari dai quali prendono origine le venule. L’infiammazione
acuta è una risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo
(microrganismo, tessuto danneggiato con cellule necrotiche). La reazione
iniziale a carico dei piccoli vasi determina il passaggio dei due principali agenti
di difesa nei confronti dei microrganismi: anticorpi e leucociti. Lo scopo
dell’infiammazione è quello di convogliare liquidi (plasma e anticorpi) e cellule
(leucociti) verso la sede del danno. Il liquido viene riversato nel tessuto nel
giro di pochi secondi mentre la fuoriuscita dei leuciti richiede più tempo. Si
forma in questo modo l’essudato
infiammatorio (cellule+plasmaliquido/proteine).
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Infiammazione acuta
Eventi principali della infiammazione acuta:
Vasocostrizione: (10-20 sec) mediata dalla branca simpatica del nervoso. Può
essere assente e comunque non riveste particolare importanza. Si tratta
di un riflesso.
a) vasodilatazione: provocata dal rilassamento delle fibrocellule muscolari
lisce presenti sulla parete delle arteriole terminali (indotta da numerose
molecole ad azione rilassante). Determina la apertura di nuovi letti
capillari nell’area infiammata anche a seguito dello sfondamento di
sfinteri precapillari. Si verifica quindi
b) iperemia (aumento del flusso ematico) attiva, responsabile della comparsa
dei sintomi rubor e calor. A questa segue:
c) Iperemia passiva (fino alla stasi). Questa è causata da:
ü
Aumento della superficie del letto circolatorio
ü
aumento della viscosità del sangue dovuto alla fuoriuscita di liquidi
attraverso le giunzioni intra-endoteliali a livello delle venule postcapillari. La stasi è dovuta all’impilamento dei globuli rossi
ü
marginazione dei leucociti (posizionamento alla periferia dei vasi)
d) Migrazione (diapedesi) dei leucociti, cioè fuoriuscita di queste cellule dal
compartimento ematico
e) Formazione dell’essudato
f) Fagocitosi
g) Guarigione o cronicizzazione
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Infiammazione acuta
L’aumento della permeabilità vascolare determina la fuoriuscita di liquido
ricco di proteine, in particolare delle globuline che comporta un aumento
della pressione osmotica del tessuto circostante in parallelo alla
diminuzione della stessa nel sangue. Questo, insieme ad un aumento della
pressione idrostatica dovuta all’aumento del flusso che fa seguito alla
vasodilatazione provoca una notevole fuoriuscita di liquidi che si
accumulano nei tessuti interstiziali con la formazione di edema
infiammatorio (tumor).
Il dolor è determinato dalla stimolazione di terminazioni nervose locali da
parte di mediatori (bradichinina). (N.B.) Edema non infiammatorio è
indolore!
L’aumento della permeabilità a livello endoteliale è dovuta alla:
e) formazione di aperture tra le cellule endoteliali delle venule. Questo
fenomeno avviene a seguito dell’azione di numerosi mediatori vasoattivi e
si instaura rapidamente (15-30 min). Le aperture si formano tra una
cellula e l’altra e sono dovute alla contrazione delle cellule endoteliali (il
nucleo si pieghetta come una fisarmonica)
f) danno diretto che determina soluzione di continuità
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Infiammazione acuta: eventi cellulari
Prima che un leucocita circolante possa raggiungere un batterio per eliminarlo
(finalità dell’infiammazione) deve:
üEssere attratto nell’area del danno da un richiamo appropriato-chemiotassi
üPassare ad un livello metabolico più alto –attivazione
üAttaccarsi alla superficie endoteliale-marginazione
üFarsi strada attraverso l’endotelio –diapedesi
üRiconoscere l’intruso e attaccarsi ad esso-riconoscimento e adesione
üEliminare il batterio –fagocitosi
Marginazione
I leucociti viaggiano ad un velocità sostenuta nel plasma e sono in grado di
sentire gli stimoli chemiotattici per 1-2 secondi. Ci sono dei meccanismi che
fanno si che nelle venule i leucociti viaggino alla periferia dei vasi e possano
essere così intrappolati dall’endotelio in caso di bisogno. Per marginazione si
intende il processo che tende a mettere i leucociti in posizione marginale nei
vasi.
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Infiammazione acuta: eventi cellulari
Diapedesi: attraverso questo processo il leucocita passa attraverso le
giunzioni fra cellule endoteliali e raggiunge la membrana basale che viene
demolita a seguito della produzione di proteasi. (occorrono da 3-9 minuti)
Il tipo di leucociti in migrazione dipende:
üdal decorso temporale: generalmente i neutrofili prevalgono nelle prime 624 ore per poi essere sostituiti dai monociti in 24-48h.
üdallo stimolo: alcuni tipi di microrganismi richiamo un tipo cellulare piuttosto
che un altro fin dall’inizio
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Il riconoscimento e l’adesione al bersaglio
Riconoscimento e adesione: non è ben noto
come i leucociti possano riconoscere in
modo specifico gli agenti da eliminare. E’
certo che in alcuni casi questo avviene con
meccanismi non noti (fagocitosi senza
opsonizzazione). Quasi tutti i microrganismi
però vengono riconosciuti quando sono
rivestiti da proteine plasmatiche che
“imbandiscono” la superficie del bersaglio.
Tali fattori sono chiamati opsonine si legano
a specifici recettori leucocitari. Le opsonine
possono essere:
üAnticorpi IgG: la parte Fab dell’anticorpo
si lega alla superficie del bersaglio mentre
la parte Fc si lega a recettori presenti su
specifici recettori presenti sulla membrana
del fagocita
üFrammento C3b del complemento: si lega
su un recettore specifico
üOpsonine non specifiche
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La fagocitosi
Fagocitosi: prevede due fasi:
Ingestione: durante la ingestione si formano delle estroflessioni citoplasmatiche
(pseudopodi) che circondano l’oggetto da ingerire fino a che questo non viene
racchiuso completamente all’interno della membrana plasmatica (fagosoma).
Successivamente, nel giro di pochi secondi i lisosomi del fagocita si muovono verso
questa tasca e si fondono con il fagosoma (fago-lisosoma). Si tratta di un evento
esplosivo: i granuli scoppiano uno dopo l’altro come munizioni fino alla completa
degranulazione del fagocita.
Uccisione o degradazione: questa si deve in gran parte a:
ümeccanismi dipendenti dall’ossigeno: la fagocitosi aumenta il consumo di ossigeno
(burst ossidativo), incrementa l’ossidazione del glucosio attraverso la via dei pentoso
fosfati e causa la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno ad opera del
complesso della NADPH ossidasi che si trova a livello della membrana. Il NADPH si
lega sul versante citosolico mentre i metaboliti (O2- ione superossido) vengono
rilasciati all’esterno o nel fagolisosoma.. Lo ione superossido (O2-) viene trasformato
in perossido di idrogeno (H2O2) soprattutto per dismutazione spontanea. Questo è
generalmente sufficiente per uccidere i microrganismi. La mieloperossidasi (MPO)
contenuta nei lisosomi (granuli primari azzurrofili dei granulociti) va oltre e in
presenza di alogenuri (Cl-) trasforma H2O2 in HOCl (ipoclorito) che è in grado di
uccidere i batteri mediante la alogenazione (trasferimento di un alogenuro mediante
legame covalente a strutture della cellula batterica).
ümeccanismi indipendenti dall’ossigeno: sono molecole contenute nei granuli54 dei
fagociti. Lisozima (idrolizza la parete batterica); proteasi; fosfolipasi.
La fagocitosi
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Essudato infiammatorio
L’essudato è il prodotto caratteristico della reazione infiammatoria ed è costituito da
una miscela ben programmata di cellule, liquidi e proteine. Tale miscela non è
standardizzata dato che i suoi principali componenti compaiono in proporzioni variabili.
Tipi di essudato:
Essudato purulento (PUS): ricco di cellule -granulociti neutrofili- che conferiscono un
aspetto cremoso. Tipico delle infezioni provocate da batteri fortemente chemiotattici
come lo stafilococco (piogeni).
Essudato emorragico: Contiene, a parte i leucociti, globuli rossi e per questo presenta
una colorazione rossastra. Sottintende un danno vascolare e perciò indica una infezione
distruttiva.
Essudato sieroso: costituito da un fluido chiaro, simile al siero in cui la componente
cellulare è poco rappresentata mentre il contenuto proteico è abbondante (albumina e
globuline). Tipico di infezioni da virus (vescicole cutanee della varicella ¬ herpes
zooster) o delle ustioni di secondo grado (flittene).
Essudato mucoso: contiene grandi quantità di muco e di cellule epiteliali. Tipico della
rinite allergica e del comune raffreddore.
Essudato fibrinoso: contiene grandi quantità di fibrina (¬ fibrinogeno). Essendo il
fibrinogeno una delle molecole più grandi presenti nel sangue, la sua fuoriuscita è
indicativa di presenza di gravi alterazioni vascolari e di infiammazione relativamente
grave (polmonite batterica) Tipico delle infiammazioni delle cavità sierose (pericardio e
pleura). Se non si risolve rapidamente si può formare una rete spessa che può creare
aderenze tra le superfici di organi precedentemente scorrevoli.
Essudato membranoso: caratterizzato dalla produzione esuberante di fibrina che
intrappola detriti cellulari e cellule necrotiche-membrane grigio sporco-Spesso si trova
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sulle mucose (laringe, intestino) ed è tipico di certe infezioni batteriche (difterite).
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Esiti della infiammazione acuta (e cronica)
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ü Risoluzione completa: si verifica quando lo
stimolo e la durata del processo, e quindi i
danni, sono di scarsa entità (assenza di
necrosi) e reversibili. In questo processo si ha
un ritorno del tessuto alla completa normalità.
Essa prevede:
- neutralizzazione o perdita spontanea di
attività dei mediatori chimici con il successivo
ripristino della normale permeabilità vascolare;
- cessazione dell’infiltrato leucocitario;
- la morte (in gran parte per apoptosi) dei
neutrofili;
- la rimozione dei liquidi e delle proteine
dell’essudato, dei leucociti, degli agenti
estranei e dei detriti cellulari. I vasi linfatici e
i fagociti giocano un ruolo importante in queste
fasi.
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ü Guarigione: sostituzione con tessuto vivo di una porzione morta o perduta. Si
verifica nei casi in cui il danno è stato di notevole entità. Prevede:
-rigenerazione: quando è leso solo il parenchima; la sostituzione di cellule del
parenchima danneggiato avviene con cellule dello stesso tipo. Avviene in tessuti
capaci di replicare (tessuti labili o stabili). Es. Epatite acuta.
- riparazione: quando è leso il parenchima ma anche lo stroma; prevede la
sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi). Avviene in tessuti non capaci di
rigenerare (tessuti perenni). Es. ascesso epatico. Il tessuto perduto viene
sostituito da tessuto di granulazione che poi evolve in tessuto connettivo
cicatrizzante (cicatrice).
üformazione di un ascesso: quando il pus si raccoglie in una cavità che è il
risultato della colliquazione del tessuto colpito (cavità neoformata) e che è
circoscritta da una sorta di capsula fibrosa. Frequente nelle infezioni da piogeni
(produttori del pus) come lo streptococco e lo stafilococco.
ü Infiammazione cronica
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Infiammazione cronica: le cause
L’infiammazione cronica si può considerare una infiammazione di lunga durata
(settimane ma anche mesi o anni) in cui l’infiammazione attiva, la distruzione
tissutale e i tentativi di riparazione procedono simultaneamente.
Detta anche istoflogosi per la netta prevalenza di fenomeni tissutali, causati
dalla migrazione nei tessuti delle cellule mononucleate del sangue, su quelli
vasculo-ematici che possono essere anche del tutto assenti.
Può insorgere:
d) evoluzione della infiammazione acuta. Non è avvenuta una totale
eliminazione dell’agente flogogeno nel corso dell’angioflogosi;
e) infezioni persistenti:
-se l’agente flogogeno è particolarmente resistente ai meccanismi
dell’angioflogosi (Mycobacterium Tubercolosis ® tubercolosi, Troponema
Pallidum ® sifilide). In particolare alcuni parassiti intracellulari riescono a
sopravvivere all’interno dei fagociti e quindi l’agente flogogeno persiste
- se le condizioni dell’ospite non sono ottimali (meccanismi di fagicitosi,
risposta immunitaria, malattie metaboliche);
h) esposizione prolungata ad agenti esogeni ed endogeni potenzialmente
tossici (silice corpuscolata ® silicosi; aterosclerosi)
i) autoimmunità: quando le reazioni immunitarie colpiscono i tessuti dell’ospite
stesso (reazione verso auto-antigeni: artrite reumatoide; lupus eritematoso). 61
Infiammazione cronica
Secondaria ad infiammazione acuta:
Suppurativa (osteomielite)
Non specifica (epatite alcolica, ulcera gastrica)
Cronica ab initio:
ü Non granulomatosa (detta anche interstiziale o aspecifica)
ü Granulomatosa (specifica)
L’infiammazione cronica è caratterizzata da
l)
Infiltrazione di cellule mononucleate, quali macrofagi, linfociti (CD4+,
CD8+, NK) e plasmacellule come reazione persistente allo stimolo
lesivo;
m) distruzione tissutale- dovuta soprattutto alle cellule infiammatorie;
n) Tentativi di guarigione per sostituzione del tessuto danneggiato con
tessuto connettivo, realizzati attraverso la proliferazione di piccoli
vasi sanguigni (angiogenesi) e soprattutto con fibrosi.
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Infiammazione cronica
Il macrofago è la cellule protagonista dell’infiammazione cronica:
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Osteomielite
In seguito a fratture esposte si può verificare una infezione da Stafilococcus
Aureus. All’inizio si ha una tipica flogosi acuta con essudato che a causa della
rigidità dell’osso provoca compressione dei vasi con conseguente ischemia che
a sua volta determina necrosi ossea. Il pus formatosi non può uscire per la
presenza del periosteo per cui il processo si amplifica e la necrosi può essere
anche molto estesa. Siccome l’osso necrotico non può essere rimosso, viene
circondato nel tentativo di rifare l’osso (sequestro). Si comporta come un
agente estraneo e si ha cronicizzazione Solo con l’intervento chirurgico si può
risolvere. Si tratta di una infiammazione cronica di origine batterica dell’osso
in cui può persistere per mesi un essudato ricco di neutrofili (pus).
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Infiammazione cronica
Le flogosi croniche si presentano dal punto di vista clinico in due forme:
c) Non granulomatosa: il quadro morfologico è costituito in prevalenza da
linfociti e plasmacellule piuttosto che da macrofagi.
e) Granulomatose: si tratta di un processo infiammatorio cronico ben distinto in
cui la cellule predominante è il macrofago attivato, che assume un aspetto simile
alle cellula epiteliale (cellula epitelioide). Questa reazione si osserva in un numero
limitato, ma assai diffuso, di malattie croniche sia infettive (tubercolosi, sifilide,
lebbra) che immunitarie (artrite reumatoide). In questo tipo di risposta l’agente
estraneo non viene completamente eliminato per inefficienza delle rispose
dell’ospite. La sua insorgenza è però strettamente legata alle reazioni
immunitarie (tranne nella malattia granulomatosa cronica in cui per un difetto
genetico i granulociti e i macrofagi hanno capacità battericida molto ridotta). Un
granuloma è un area circoscritta di infiammazione granulomatosa. Esso è formato
da una raccolta microscopica di cellule epitelioidi circondata da leucociti
mononucleati, soprattutto linfociti, in qualche caso plasmacellule che tendono a
disporsi nelle tre dimensioni dello spazio assumendo una forma sferica che
assomiglia, quindi, a dei granuli. Frequentemente ma non invariabilmente le cellule
epitelioidi si fondono a formare le cellule giganti che si localizzano alla periferia
o al centro del granuloma. Il granuloma è una massa di cellule in cui i vasi sono
assenti per cui sia per mancanza di ossigeno che di metaboliti si verifica spesso
necrosi.
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Infiammazione cronica
Ci sono due tipi di cellule giganti:
ü cellule giganti da corpo estraneo: i nuclei sono dispersi nel citoplasma (a)
ü Cellule giganti tipo Langhans-i numerosi nuclei sono alla periferia (b)
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Infiammazione cronica
I granulomi sono di due tipi:
ü Granulomi da corpo estraneo: si formano in presenza di materiale
relativamente inerte (talco, associato alla assunzione di droghe per via
endovenosa; materiale di sutura o altre fibre) scarsamente digeribile.
Tipicamente si formano quando il materiale non stimola una risposta
infiammatoria.
ü granulomi di tipo immunologico: causati da materiale che stimola una
risposta immunitaria cellulo-mediata. Tipicamente il macrofago ingloba il
materiale estraneo, lo processa e lo presenta ai linfociti T determinando la
loro attivazione. I linfociti T producono citochine come IL-2 che attivano altri
linfociti amplificando la risposta, o Interferone gamma che è importante per
la trasformazione dei macrofagi in cellule epitelioidi e cellule giganti
plurinucleate. Le citochine partecipano alla formazione e al mantenimento del
granuloma.
Il prototipo della reazione granulomatosa di tipo
immunologico è il granuloma causato dal bacillo
tubercolare.
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Tubercolo a minore (A) e maggiore (B) ingrandimento
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