Monitoraggio farmacologico (TDM*): generalità e criticità Definizione Razionale del TDM • farmaci candidati • situazioni cliniche di utilità • finalità e «range terapeutico» Il TDM nel DIPMeL Nicoletta Lelli Laboratorio Tossicologia e Diagnostica Avanzata – TDA *TDM: Therapeutic Drug Monitoring Generalità sul monitoraggio farmacologico Therapeutic Drug Monitoring = TDM • Definizione del 1997: misura della concentrazione di un farmaco in un fluido biologico che, dopo appropriata interpretazione, andrà ad esercitare un effetto diretto sulle modalità di prescrizione (IATDM & CT 1997) • Definizione del 2011: 9 4 2016 Il monitoraggio di una terapia farmacologica può avere molteplici approcci .. • Dosaggio della concentrazione plasmatica del farmaco • Valutazione degli effetti clinici; es: terapia antiipertensiva riduzione pressione terapia antalgica controllo del dolore • Dosaggio di altri biomarcatori; es: terapia ipoglicemizzante glicemia terapia ipolipemizzante colesterolemia TAO INR 9 4 2016 FARMACOCINETICA: Assorbimento • Avviene con modalità diverse a seconda della via di somministrazione del farmaco VIA orale ASSORBIMENTO variabile VANTAGGI semplice e veloce SVANTAGGI impossibilità di un dosaggio ad personam intramuscol ottimo are adatta per i farmaci idrosolubili e per quelli non sempre bene accetta dal paziente oleosi e/o irritanti sottocute ottimo adatta per alcuni farmaci idrosolubili endovena non esiste problema di effetti immediati; è possibile un dosaggio non può essere usata per farmaci non solubili e soluzioni assorbimento accurato oleose; possibili reazioni avverse rettale irregolare e incompleto per alcune indicazioni irregolarità degli effetti sistemici vaginale irregolare e incompleto indicata per azioni locali può dare effetti sistemici indesiderati nasale ottimo rapido effetto non è sempre utilizzabile; può essere irritante dermica variabile indicata per azioni locali può dare effetti sistemici indesiderati 9 4 2016 adatta per volumi limitati di farmaco Curva della concentrazione plasmatica nel tempo: lo stato di equilibrio Continuo: il farmaco è infuso endovena CURVA LISCIA Discontinuo: una dose costante di farmaco è assunta ad intervalli regolari (es. compresse) CURVA SEGHETTATA In entrambi i casi si raggiunge una situazione di equilibrio (steady state SS) Nel caso della infusione continua lo SS è raggiunto quando la quantità di farmaco infuso nella unità di tempo eguaglia la quantità di farmaco eliminata nello stesso tempo Anche nel caso della somministrazione discontinua si raggiunge uno SS, in cui i valori minimo e massimo oscillano attorno ad un valore medio di concentrazione 9 4 2016 modo continuo: concentrazione allo SS costante modo discontinuo: concentrazione allo SS oscillante attorno ad un valore medio Tempo di emivita e stato stazionario • Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario dipende dalla emivita del farmaco: l'emivita (t1/2) = il tempo necessario affinché metà del farmaco inizialmente presente venga eliminato • In pratica lo stato stazionario si raggiunge circa dopo 4 – 5 somministrazioni del farmaco fatte ad una distanza di tempo l'una dall'altra pari all'emivita del farmaco stesso. 9 4 2016 FARMACOCINETICA: distribuzione Volume di distribuzione: volume teorico necessario a contenere la quantità totale di farmaco presente nell'organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma. 9 4 2016 Importanza del legame con le proteine plasmatiche • Un importante deposito di molti farmaci, è costituito dalle proteine plasmatiche, a cui si legano reversibilmente • La percentuale di legame è molto variabile (da nulla al 95%) • NB1: solo le molecole libere (responsabili dell’effetto farmacologico) possono attraversare le membrane cellulari. • NB2: farmaci diversi possono competere per il legame con le proteine plasmatiche 9 4 2016 In genere, per semplicità analitica, si dosa il farmaco in toto (libero e legato) FARMACOCINETICA: metabolismo • I farmaci introdotti nell'organismo vanno incontro ad una serie di processi di trasformazione che ne modificano le caratteristiche molecolari • Il sito più importante è il FEGATO – anche cellule intestinali e renali sono capaci di biotrasformazione • I processi metabolici possono avere diversi effetti – inattivare i farmaci (imipramina ⇒ desimipramina) – attivare i farmaci (PROFARMACI: farmaci inattivi di per sé, attivi solo dopo conversione metabolica) – potenziarne l'azione (codeina ⇒ morfina) – produrre metaboliti tossici – modificarne la solubilità per facilitare la escrezione 9 4 2016 Metabolismo del farmaco • Reazioni di fase I – Trasformazione dei gruppi funzionali della molecola – Ossidazioni, riduzioni ed idrolisi • Reazioni di fase II – Coniugazione con sostanze endogene per la formazione di composti inattivi – Solfatazione, acetilazione, metilazione 9 4 2016 Enzimi di fase I • CYP2D6 – 25% dei farmaci • CYP2C19 – Diazepam, imipramine – Omeprazolo – Clopidogrel • CYP2C9 – Fenitoina (antiepilettico – Warfarin (anticoagulante) – Glipizide (ipoglicemizzante) I farmaci possono competere per le stesse vie metaboliche! Molti enzimi hanno varianti genetiche ipo - o iper - funzionanti FARMACOCINETICA: eliminazione • Tutti i farmaci prima o poi sono escreti. • Possono essere escreti con le urine immodificati oppure dopo conversione metabolica (eliminati metaboliti del farmaco parentale) • Alcuni farmaci sono eliminati con le feci 9 4 2016 Caratteristiche dei farmaci candidati al TDM • variabilità farmacocinetica ossia una cinetica variabile tra soggetti (assorbimento, metabolizzazione, distribuzione, eliminazione) – difficile la previsione delle concentrazioni plasmatiche sulla base delle dosi assunte • range (“finestra”) terapeutico ristretto ossia con un ristretto intervallo di concentrazioni in cui il farmaco è “prevedibilmente” efficace senza essere tossico 9 4 2016 Situazioni cliniche di utilità del TDM 1. Quando l’efficacia del farmaco è difficile da valutare clinicamente 2. Quando la tossicità del farmaco è difficile da valutare clinicamente 3. Per valutare la aderenza del paziente alla terapia (compliance) 4. Condizioni in cui la cinetica dei farmaci è alterata 5. Politerapie con farmaci potenzialmente interferenti 9 4 2016 1. efficacia del farmaco difficile da valutare clinicamente: esempi – profilassi di crisi convulsive – profilassi di aritmie – profilassi di rigetto di trapianto 18 9 4 2016 2. Tossicità del farmaco difficile da valutare clinicamente Sindrome clinica indifferenziata (nausea, confusione mentale) 19 9 4 2016 3. Valutazione della aderenza del paziente alla terapia (compliance) 20 9 4 2016 4a. Condizioni fisiologiche di modificata farmacocinetica Infanzia Gravidanza 9 4 2016 Vecchiaia 4b. Condizioni patologiche di “modificata” farmacocinetica Insufficienza epatica Insufficienza renale – – – 9 4 2016 Alterato metabolismo farmaci Ridotta produzione di albumina: ↑frazione libera – ↓ clearance farmaci eliminati per via renale Tossine uremiche spiazzano farmaci dal legame all’albumina: ↑frazione libera 5. Politerapie • I farmaci possono interagire a vari livelli (farmacocinetico/farmacodinamico) • L’assunzione di un farmaco può ad es. – alterare significativamente il metabolismo di un altro – spiazzarlo dal legame con le proteine plasmatiche 9 4 2016 23 Tra i farmaci ricordare le «ERBE» • I preparati a base di erbe possono – avere effetti fisiologici/patologici: l’erba altera le normali funzioni fisiologiche e produce danno d’organo – interagire con i farmaci • es. l’erba di San Giovanni usata come antidepressivo influisce sul metabolismo di moltissimi farmaci – essere inquinati da contaminanti – interferire sui test immunometrici 9 4 2016 ERBE epatotossiche Kava Consolida maggiore Tussilago fanfara Germander Ma Huang 9 4 2016 Centella asiatica ERBE che inducono ipoglicemia Bitter Melon Aloe vera Ginseng Liquerizia Prickly pear cactus ipokaliemia 9 4 2016 Saint John’s wort 9 4 2016 http://reference.medscape.com/ Criticità del prelievo e altre interferenze preanalitiche – Tempistica del prelievo – Provetta adeguata (siero/plasma; quale anticoagulante) – Conservazione adeguata (temperatura, esposizione alla luce, cong/scong) – Influenza della dieta Induzione (induttori/inibitori enzimatici; CYP1A interferenza su assorbimento), fumo, consumo di alcool – Comorbidità, varianti genetiche degli enzimi metabolizzanti i farmaci, politerapie, patologie Inibizione CYP3A4 Le interferenze preanalitiche sono indipendenti dal metodo 32 analitico successivamente utilizzato! 9 4 2016 Finalità del dosaggio farmacologico 9 4 2016 Finalità del TDM è l’ottimizzazione della terapia e non il raggiungimento del c.d. range terapeutico! RANGE TERAPEUTICO: intervallo di concentrazioni in cui ci si attende una risposta terapeutica (concetto probabilistico) Grande variabilità interindividuale! • • • 9 4 2016 in un soggetto il farmaco può essere tossico già a concentrazioni comprese nel RT mentre in un altro può essere necessario raggiungere concentrazioni superiori al RT per avere l’effetto terapeutico o viceversa può essere sufficiente una concentrazione sotto al RT per raggiungere l’effetto desiderato 35 Quali tecnologie per il TDM? METODI IMMUNOLOGICI (IMMUNOASSAY = IA) – (RIA saggi radioimmunometrici) – EMIT enzyme multiplied immunoassay technique (es. di saggio immunoenzimatico - enzima come marcante) – PETINIA particle - enhanced turbidimetric inhibition IA (es. di saggio immunoturbidimetrico) – CMIA Chemiluminescent Microparticle IA – FPIA Fluorescence polarization IA – etc • saggi abbastanza sensibili e specifici (problema della cross reattività!!), automatizzati su analizzatori ad alta produttività • sedute giornaliere: rapida produzione del dato • tempo di refertazione breve • dati strumentali tradotti in concentrazione dell’analita dal software dell’analizzatore 9 4 2016 I metodi immunologici si basano sulla specificità della reazione antigene anticorpo Quali tecnologie per il TDM? METODI CROMATOGRAFICI Componenti di un sistema HPLC – HPLC high pressure liquid chromatography/ – GC/MS gascromatografia /spettrometria di massa – LC/MS cromatografia liquida/spettrometria di massa – LC/MS/MS = tandem massa • saggi specifici e sensibili, ma tecnicamente laboriosi • N° sedute analitiche in funzione del carico di lavoro • tempo di refertazione dipendente dalla cadenza delle sedute • esperienza per interpretazione dei dati 9 4 2016 Schema di un sistema tandem massa Categorie di farmaci per cui è utile dosare la concentrazione plasmatica 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. antiepilettici antiasmatici cardiotropici psicotropi antineoplastici antiinfiammatori immunosoppressori antibiotici/antimicotici/ antivirali 9 4 2016 9 4 2016 TDM nel DIMLab Dipartimento interaziendale di medicina di laboratorio e anatomia patologica 9 4 2016 TDM nel DIMLab Dipartimento interaziendale di medicina di laboratorio e anatomia patologica Farmaci dosati con metodi immunometrici in TDA confronto anni 2011 – 2014 2015 9 4 2016