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Ombre e luci sull’intervento
farmacologico nei disturbi
comportamentali nelle persone con
disturbi dello spettro autistico in età
giovane – adulta
Roberto Keller
[email protected]
011-4336129
È davvero necessario l’uso del farmaco ?
NON ESISTONO FARMACI REGISTRATI
PER I SINTOMI CORE DELL’AUTISMO
L’intervento psicofarmacologico va messo in
atto solo dopo la decodifica dei
comportamenti e la valutazione situazionale
Il paziente va visitato e monitorato (ECG,
esami), tenere conto delle comorbidità
La modalità di risposta al farmaco è fortemente
individuale e richiede un controllo frequente
L’uso del farmaco non deve essere la prima delle
risposte né l’unica al problema comportamentale, ma
può essere utile se contestualizzato
1.Conoscere il paziente: diagnosi approfondita
2. Valutare il significato somatico, sensoriale e
funzionale del problema comportamentale
3. Valutare il paziente nel contesto direttamente e/o
indirettamente
4. Inserire il farmaco dopo l’intervento psicoeducativo
e mantenere quest’ultimo
5. Attenzione alle stratificazioni farmacologiche
6. Attenzione a utilizzo off label e interazioni
Psicofarmaci e ASD: da inserire in un
contesto di progetto psicoeducativo
Qualora non sia stato possibile con l’intervento
psicoeducativo e comportamentale riuscire a
gestire un grave problema comportamentale,
l’inserimento cauto e attento e monitorato di un
farmaco può permettere il miglioramento degli
aspetti comportamentali eccessivi e di potere
fare un programma abilitativo che altrimenti
non sarebbe possibile
Ma ogni farmaco è sempre un compromesso tra
benefici e collateralità.
LA SCELTA DEL FARMACO: oltre
all’efficacia clinica considerare
la sicurezza e tollerabilità età specifica
LA SCELTA DEL FARMACO NELL’ETA’
ADOLESCENZIALE, ANCOR PIU’
DELL’ADULTO RICHIEDE UNA ESTREMA
ATTENZIONE AL PROFILO DI SICUREZZA E
TOLLERABILITA’ DEL FARMACO ANCHE
PER LE POSSIBILI CONSEGUENZE A LUNGO
TERMINE
Caccia 2011 Mario Negri Milano
Distinguere bene se:
Psicofarmaci e ASD
1. Sto usando un farmaco per trattare un
disturbo psichiatrico in comorbidità (ansia,
depressione, disturbo ossessivo compulsivo,
psicosi)
2. Sto usando un farmaco per migliorare un
disturbo comportamentale dell’autismo: solo
RISPERIDONE e ARIPIPRAZOLO hanno
avuto una specifica approvazione FDA di
utilizzo nei disturbi dello spettro autistico
La modalità di risposta al farmaco è fortemente
individuale, su una base biologica, e richiede un
controllo frequente…
49 % dei pazienti che arriva in ambulatorio assume
psicofarmaci; 5% assume antiepilettici
È molto difficile togliere delle terapie, vi anzi il
rischio di stratificazione farmacologiche…
Non vi è una lesione
cerebrale specifica
che causa l’autismo
ma vi è una
alterazione dei
circuiti cerebrali in
particolare relativi
alla cognizione
sociale , etc.
Concordance of WM
and GM in ASD
Human Brain Mapping
2013
Cauda, Costa, Palermo,
D’agata, Diano, Bianco,
Duca, Keller
Coinvolgimento neurotrasmettitoriale
SEROTONINA
NORADRENALINA
DOPAMINA
ACETILCOLINA
ACIDO GAMMAAMINOBUTIRRICO
PIACERE
COGNITIVITA’
DOPAMINA
PERCEZIONE E PENSIERO
REGOLAZIONE ORMONALE
MOVIMENTO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
tono timico
ansia
Serotonina:
sessualità
modulazione e
sonno
azione diffusa in
appetito
tutto l’organismo
impulsività
compulsività
dolore
gastrointestinale, aggregazione piastrinica
percezione
ANSIA, UMORE
COGNITIVITA’
INIZIATIVA
Noradrenalina
ACIDO GAMMAAMINOBUTIRRICO
(GABA)
AZIONE DIFFUSA INIBITORIA
IMPORTANTE PER L’AZIONE
DELLE BENZODIAZEPINE
(ANSIOLITICI) E ALCOL
Fitoterapici (melissa, sulforafano Singh 2014 )
Benzodiazepine : effetto paradosso molecola
specifico ma anche utili
Melatonina : risposta positiva sul sonno
Psicofarmaci e ASD
Antidepressivi
Stabilizzatori dell’umore
Antipsicotici di prima e seconda generazione
Meccanismo di azione
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Triciclici
Attività su diversi neurotrasmettitori
AMITRIPTILINA (Laroxyl) – serotonina
NORTRIPTILINA (Noritren) - noradrenalina
CLOMIPRAMINA (Anafranil) - serotonina
IMIPRAMINA (Tofranil) – serotonina/noradrenal.
DESIPRAMINA (Nortimil) - noradrenalina
TRIMIPRAMINA (Surmontil)
MAPROTILINA (Ludiomil)
DOTIEPINA (Protiaden)
Anticolinergica (memoria,
confusione, prostata, gintestinale)
Triciclici
Effetti collaterali
Alfa- adrenolitica
(ipotensione ortostatica,
tachicardia)
Antistaminica
(sedazione, > peso)
Cardiotossicità
(ritardo di conduzione,
aritmie, blocco branca sx)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE
DELLA SEROTONINA (SSRI)
FLUOXETINA (Prozac, Fluoxeren)
PAROXETINA
(Daparox, Sereupin, Seroxat, Eutimil)
FLUVOXAMINA
(Fevarin, Dumirox,Maveral)
SERTRALINA
(Zoloft, Tatig, Serad)
CITALOPRAM
(Seropram, Elopram)
ESCITALOPRAM
(Entact, Cipralex)
Gastrointestinali
Sessuali
Effetti collaterali
SSRI
SIADH
Rischio suicidario ?
Sanguinamento
Da interazioni
Neurologici
Sindromi 5HT e da
sospensione
DOPAMINA (DA)
Il blocco dopaminergico D2
tuberoinfundibolare induce
iperprolattinemia
• impotenza
• amenorrea
• galattorrea
• > DA: azione positiva
sulla sessualità
• > DA: miglioramento timico,
attivazione, fenomeni psicotici
Stabilizzanti dell’umore
Sali di litio
Valproato di sodio
Carbamazepina
Olanzapina
Lamotrigina
Neurolettici
Mesolimbico
Blocco D2
generalizzato
che va oltre
gli effetti
farmacologici
cercati
Mesocorticale
Nigrostriatale
Tuberoinfundibolare
Neurolettici
Clorpromazina – LARGACTIL – PROZIN
Clotiapina – ENTUMIN
Aloperidolo – HALDOL SERENASE anche
DEPOT
Flufenazina – MODITEN DEPOT
Zuclopentixolo – CLOPIXOL anche Depot
Promazina – TALOFEN
Levomepromazina - NOZINAN
Azione recettoriale dei NLT
ANTICOLINERGICA
Prostata, cardiaco,
glaucoma, motilità
intestinale, ritenzione
urinaria, confusione
ANTISTAMINICA
Aumento ponderale,
sedazione
ADRENOLITICA
Ipotensione, sedazione
EPS
EXTRAPIRAMIDALE
Abdel-Baki 2012; Masi Liboni 2011
DISTONIA ACUTA: dolori, crampi al collo, al capo,
lombari, crisi oculogire sino al laringospasmo
DISCINESIE DA SOSPENSIONE soprattutto se si
sale troppo velocemente con il dosaggio
PARKINSONISMI: effetti negativi sulla compliance;
anche rallentamento cognitivo e alogia
DISFORIA indotta da neurolettici
Disturbo del movimento indotto da farmaci
DISCINESIA TARDIVA grave effetto a distanza
di almeno tre mesi di trattamento
Movimenti rapidi, involontari, ripetitivi,
stereotipati soprattuto a carico del volto,
bocca, labbra lingua con protusione,
masticazione, suzione, smorfie, anche a arti,
tronco. Rischio atipici 1: tipici 5
Va ridotto il dosaggio, utilizzare bdz, xenazina,
clozapina
Masi Liboni 2011, Aguglia 2011
EXTRAPIRAMIDALE
Masi Liboni 2011, Madaan 2008
I pazienti giovani mostrano una maggiore
sensibilità agli EPS rispetto all’adulto,
soprattutto:
- prima somministrazione,
- ritardo mentale,
- maschio
- familiarità per EPS
- neurolettici tipici: 70% in aloperidolo
Utilizzo dei neurolettici in DPS
(antipsicotici di prima generazione)
L’aloperidolo è stato il farmaco più studiato fra
questi e ha mostrato una utilità nei controllo di
sintomi comportamentali; va ricordata
l’estrema sensibilità dei giovani a questo
farmaco (distonia acuta) e il rischio di discinesia
tardiva; da usare a bassi dosaggi.
Clinicamente utili sono anche altri NLT come la
clorpromazina, clotiapina, promazina.
Attività sui recettori D2 più selettiva con efficacia sui sintomi
negativi , di ritiro e catatonici; studi specifici nell’autismo
+
Nuovi
antipsicotici
Off label
Non privi di
collateralità
-
•
•
•
•
•
•
•
•
Risperidone – Risperdal
Paliperidone – Invega - Xeplion
Aripiprazolo – Abilify
Olanzapina – Zyprexa
Quetiapina – Seroquel
Ziprasidone – Zeldox
Amisulpride – Solian
Asenapina – Sycrest
Clozapina - Leponex
Antipsicotici nei disturbi pervasivi dello
sviluppo (spettro autistico): efficacia
RISPERIDONE ES 1.2 NNT 1.5
ARIPIPRAZOLO ES 0.8 NNT 2-4
Masi 2006, Mc Kinney, Renk 2011, Zuddas 2011, French- Kisicki 2011
Risperidone e spettro autistico
È il farmaco più studiato nei DPS e approvato
dalla FDA
Si è mostrato superiore al placebo nel controllo
dell’aggressività, iperattività, stereotipie e
disturbi comportamentali, approvato anche per
l’utilizzo in bambini e adolescenti
Non modifica i sintomi core dell’autismo
(comunicazione sociale e social skill) Research Units
on Pediatric Psychopharmacology Autistic Network (2002), Troost
(2005) e Shea (2004), Zuddas 2011, Mc Kinney – Renk 2011
AUTISM: A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc, Fagiolini 2011
La regolazione dello sviluppo nei critical period è legato ad
un delicato equilibrio neurochimico della attività
inibitoria-eccitatoria
glutammato.
e
in
particolare
al
GABA-
Inoltre emerge il ruolo fondamentale
delle proteine che agiscono strutturando correttamente le
connessioni sinaptiche e costruendo correttamente le reti
neurali cerebrali: neurexina, neurolighina, contactina,
caderina, etc., proteine codificate da geni coinvolti nei
DSA. In altri termini la predisposizione genetica, attivata
da fattori ambientali-epigenetici porta allo squilibrio
eccitatorio/inibitorio con compromissione dell’omeostasi.
Memantine as adjunctive treatment to
risperidone in children with autistic disorder: a randomized,
Ghaleiha A
double-blind, placebo-controlled trial. Int J
Neuropsychopharmacol
2012
Ghaleiha A Riluzole as an adjunctive therapy to risperidone for
the treatment of irritability in children with autistic disorder: a
double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Paediatr
Drugs. 2013
Ghanizadeh and Ebrahim Moghimi-Sarani A randomized double
blind placebo controlled clinical trial of N-Acetylcysteine added
to risperidone for treating autistic disorders BMC Psychiatry 2013
Wei 2012
Risperidone :
terapia aggiuntiva con
Memantina
Pentossifillina
Celecoxib (inibitore della ciclossigenasi 2)
Farmaci su base eziopatogenetica in ASD Lee 2014
COLINERGICI
Tacrina
Rivastigmina
Galantamina
Donepezil
GLUTAMATERGICI E GABA
Antagonisti NMDA : memantina
Modulatore NMDA: acetilcisteina
Antagonisti recettori metabotropi: fenobam,
acamprosato (+NMDA)
Agonisti GABA: STX209 (Arbaclofen)
Farmaci su base eziopatogenetica in ASD Lee 2014-2
NEUROPEPTIDI
Secretina : in deficit di tetraidrobiopterina
Naltrexone : in autoaggressività
Oxitocina
COMPLEMENTARI E ALTERNATIVE
Chelanti
Vitamine E, A, D: valutare deficit vitamina D
Omega 3
Nicotina transdermica : su aggressività
Farmaci su base eziopatogenetica in ASD
ALTRI
Clonidina iperattività
Guanfacina iperattività
Bumetamide
Agomelatina
Arbaclofen in X fragile
Bertelli, Rossi, Keller, Lassi
Update on psychopharmacology for ASD
Advances in Mental Health and Intellectual Disabilities
2016
Il farmaco può
essere utile solo se
inserito in una
gestione corretta
di un intervento
complesso
Va potenziato
l’intervento
psicoeducativo in
modo da ridurre e
se possibile
sospendere il
farmaco
Conclusioni
L’AUTISMO NON SI CURA CON I FARMACI
NO AL RIDUZIONISMO BIOLOGICO
SI’ ALLA SAFETY NEL GUIDARE LA SCELTA
PUO’ AIUTARE UNA RIDUZIONE DI SINTOMI
COMPORTAMENTALI GRAVI E PERMETTERE
UN INTERVENTO PSICOEDUCATIVO
VA ESTREMAMENTE PERSONALIZZATO
PUO’ AIUTARE A GESTIRE COMORBIDITA’ GRAVI
Diapositive relative al corso Scuola di Autismo
condotto da ASL TO2 e Autismo e società
Approfondimenti presenti sul libro:
Roberto Keller (a cura di)
Disturbi dello spettro autistico in adolescenza e età
adulta
Ed Erickson maggio 2016