Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 173-186
CARDIOlogia pediatrica
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
Maria Cristina Digilio, Lucia Martina Silvestri*, Bruno Dallapiccola, Bruno Marino*
Genetica Medica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
*
Dipartimento di Pediatria, Università La Sapienza, Roma
Riassunto
I fattori genetici sono sicuramente importanti nell’eziologia delle cardiopatie congenite (CC). La maggior parte delle CC (il 70% circa) si manifesta come
malformazione isolata, mentre il 30% dei soggetti affetti ha anomalie extracardiache associate. Le sindromi con CC possono essere legate ad anomalie
cromosomiche, a microanomalie cromosomiche (sindromi genomiche) e a mutazioni geniche. L’eziologia delle CC è complessa e eterogenea. Una stessa
malformazione cardiaca può essere causata da fattori genetici diversi, così come singole anomalie cromosomiche o geniche possono essere associate a
malformazioni cardiache diverse. Esiste però un collegamento tra specifici fenotipi anatomici delle CC e alcune sindromi genetiche o mutazioni di geni. Di
conseguenza, la diagnosi di un preciso difetto anatomico del cuore può orientare il clinico verso il sospetto di una particolare sindrome o per una specifica
indagine genetica. D’altra parte, la diagnosi di una particolare sindrome in un bambino può guidare il cardiologo alla ricerca di una specifica CC potenzialmente associata. Sono state identificate differenze nella prognosi cardiochirurgica in sindromi differenti e in bambini non-sindromici. La conoscenza
di fattori di rischio cardiologici e extracardiologici specifici per sindrome diagnosticata consente di predisporre protocolli di monitoraggio multisciplinari.
Il progredire delle tecniche molecolari negli ultimi anni ha portato all’identificazione delle basi molecolari di un gran numero di sindromi con CC, mentre è
ancora poco nota l’eziologia delle CC non-sindromiche, in quanto è stato possibile caratterizzare molecolarmente soprattutto casi per i quali la CC segregava in famiglia in più soggetti, mentre per la maggior parte dei casi sporadici la causa e le basi genetiche sono ancora sconosciute. Nel prossimo futuro
potranno essere utilizzate le nuove tecniche molecolari di Next Generation Sequencing per migliore comprensione diagnostica e associazioni di patologie.
Summary
Genetic factors are important in the etiology of congenital heart defects (CHDs). The majority of CHDs (70%) present as an isolated malformation, while
30% have also associated extracardiac malformations. Syndromes with CHD can be due to chromosomal anomalies, microchromosomal rearrangements
(genomic disorders) and monogenic mutations. The etiology of CHDs is complex and heterogeneous. The same malformation can be due to different genetic
causes, as single chromosomal or monogenic syndromes can be associated with different CHDs. Nevertheless, a link can be identified between specific
anatomic types of CHD and some genetic syndromes or genes. For this reason, the diagnosis of a specific anatomic defect of the heart can lead the clinician
to suspect a particular syndrome or can suggest a specific genetic testing. On the other hand, the diagnosis of a specific syndrome in a patient can guide
the cardiologist to the detection of the CHD which is more often associated. Different surgical prognoses have been found in patients with CHD and some
genetic syndromes, as in patients with non-syndromic CHDs. Multidisciplinary protocols and guidelines can be developed accordingly to the knowledge of
cardiac and extracardiac risk factors for specific syndromes. The advances in molecular testing in the last years have led to the identification of molecular
basis of a great number of syndromes with CHD, while the etiology of the majority of non-syndromic CHDs remain still less known. In fact, up to now it
was easier to characterize genes responsible for familial CHDs segregating in several relatives, while the underlying genetic mechanism of the majority of
sporadic cases of CHDs is at present unknown: In the near future, the new molecular techniques of Next Generation Sequencing will be useful to elucidate
genetic causes of an increasing number of CHDs.
Abbreviazioni:
CC: cardiopatia congenita
CHD: congenital heart defect
CNV: copy number variant
Metodologia della ricerca bibliografica
La ricerca degli articoli rilevanti negli ultimi 10 anni è stata effettuata
tramite la banca bibliografica PubMed, utlizzando come parole chiave: “Congenital heart defect AND genetics, Congenital heart defect
AND syndrome, Congenital heart defect AND recurrence, Congenital
heart defect AND gene, congenital heart defect AND copy number
variation”. Sono state considerate anche altre pubblicazioni rilevanti
degli anni precedenti conosciute dagli autori.
Introduzione
Le cardiopatie congenite (CC) costituiscono difetti congeniti frequenti nell’uomo, con una prevalenza stimata tra 5-10/1.000 nati
vivi (0,8%), e sono incluse tra le cause più importanti di mortalità
infantile. Studi epidemiologici, clinici e molecolari hanno dimostrato
che i fattori genetici sono sicuramente importanti nella patogenesi
delle CC. L’eziologia delle CC è complessa e eterogenea, in quanto
una stessa malformazione cardiaca può essere causata da fattori
genetici diversi, così come singole anomalie cromosomiche o geniche possono essere associate a malformazioni cardiache diverse.
La maggior parte delle CC (il 70% circa) si manifesta come malformazione isolata, mentre il 30% dei soggetti con CC ha anomalie extracardiache associate (Ferencz et al., 1993). Le sindromi con CC possono
essere legate ad anomalie cromosomiche o mutazioni geniche.
Il miglioramento delle conoscenze cliniche e l’aumento di disponibilità di tecniche molecolari hanno contribuito al progresso scientifico sulle basi genetiche delle CC. La possibilità di diagnosticare
anomalie e microanomalie cromosomiche ha ampliato lo spettro di
regioni cromosomiche associate a CC sindromica e quelle nelle quali
173
M.C. Digilio et al.
Tabella I.
Prevalenza di anomalie extracardiache nei diversi tipi anatomici di
cardiopatia congenita.
Cardiopatia congenita
%
Canale atrioventricolare
70-80
Interruzione arco aortico
40-50
Truncus arterioso
40-45
Ventricolo destro a doppia uscita
35-40
Difetto interatriale
30-40
Tetralogia di Fallot
30-35
Coartazione aortica
23-25
Ritorno venoso polmonare anomalo
20-23
Difetto interventricolare
18-25
Anomalia Ebstein
18-23
Stenosi polmonare
15-25
Stenosi aortica
15-20
Cuore sinistro ipoplasico
15-20
Atresia tricuspide
12-18
Trasposizione grandi arterie
10-12
Atresia polmonare a setto integro
8-12
mappano geni candidati per malformazioni cardiache (Erdogan et
al., 2008; Breckpot et al., 2010; Lalani e Belmont, 2014). Più difficile e lenta l’evoluzione delle conoscenze delle basi biologiche delle
CC non-sindromiche a causa della enorme eterogeneità genetica e
della multifattorialità (Wessels e Willems, 2010). La difficoltà è prevalente nei casi di CC non-sindromica sporadica, mentre risulta più
alta la possibilità di identificare il gene causante nelle famiglie con
segregazione della CC in più soggetti.
Alcuni tipi anatomici di CC si associano più frequentemente a anomalie extracardiache, altre sono più spesso isolate (Ferencz et al.,
2003; Pradat et al., 2003) (Tab. I). Pazienti con sindromi genetiche
specifiche hanno spesso CC correlabili tra loro attraverso le basi
patogenetiche. La classificazione morfogenetica proposta in passato
da Edward Clark (1986, 1996), che suddivide i difetti cardiaci in 6
gruppi, appare particolarmente utile in questo senso, creando un
collegamento tra causa, meccanismo patogenetico e malformazione
(Marino e Digilio, 2000) (Tab. II).
Sindromi associate a cardiopatie congenite
Sindromi cromosomiche
Il 10-15% dei pazienti affetti da CC ha una sindrome cromosomica
diagnosticabile con tecnica citogenetica tradizionale, cioè ad una
risoluzione uguale o superiore alle 10 Mb (Pierpont et al., 2007).
Le sindromi diagnosticate più frequentemente sono la sindrome di
Down (trisomia 21), la sindrome di Edwards (trisomia 18), la sindrome di Patau (trisomia 13), la sindrome di Turner (monosomia X), la
delezione della regione telomerica del braccio corto del cromosoma
8 (del 8p23), la sindrome cat-eye (tetrasomia 22), la delezione del
braccio corto del cromosoma 5 (del 5p14-15 o sindrome “cri-duchat”), la delezione del braccio corto del cromosoma 4 (del 4p16.3
o sindrome di Wolf) (Pierpont et al., 2007). I tipi anatomici di CC
associati alle diverse sindromi cromosomiche sono riassunti nella
174
Tabella III. Sono note associazioni preferenziali tra malformazioni
cardiache e alcune sindromi cromosomiche. Ad esempio il canale
atrioventricolare è la CC riscontrata più spesso nella sindrome di
Down (De Biase et al., 1986; Marino et al., 1990,1996) e nella delezione telomerica 8p23 (Digilio et al., 1998a), oppure l’associazione tra difetti cardiaci ostruttivi sinistri (coartazione aortica, stenosi
aortica, cuore sinistro ipoplasico, aorta bicuspide) e la sindrome di
Turner (Mazzanti e Cacciari, 1998).
Sindromi da microanomalia cromosomica
Le sindromi da microanomalia cromosomica sono quelle identificabili con tecniche citogenetico-molecolari per riarrangiamenti cromosomici di estensione inferiore alle 10 Mb. La caratterizzazione di
queste sindromi sta aumentando negli ultimi anni grazie all’evoluzione delle tecniche molecolari, per cui i dati di prevalenza dovranno
essere riaggiornati nel tempo. Sono in corso studi che analizzano la
prevalenza e i tipi di microanomalie cromosomiche e CC (Thienpont
et al., 2007; Erdogan et al., 2008; Richards et al., 2008; Greenway et
al., 2009; Rauch et al., 2010; Tomita-Mitchell et al., 2012) e si stima
che microriarrangiamenti patogenetici siano riscontrabili in circa il
20% dei pazienti con CC sindromica (Breckpot et al., 2010, 2011).
Storicamente, le prime sindromi da microanomalia cromosomica
identificate sono state quelle diagnosticate con tecnica FISH (Fluorescent in situ hybridization) nei primi anni ‘90, quali la sindrome da
delezione cromosomica 22q11.2 (sindrome DiGeorge/velo-cardiofacciale) e la sindrome di Williams (microdelezione 7q11.23, lucus
ELN-elastina). Molto più recentemente le tecniche MLPA (multiplex
ligation-dependent probe amplification) e l’array-CGH (ibridazione
comparativa genomica basata sugli array) hanno significativamente elevato il livello della risoluzione, consentendo di riconoscere
riarrangiamenti anche dell’ordine delle 100 kb o meno. Si stanno
caratterizzando quindi una serie di “nuove” sindromi definite “genomiche”.
Tra le sindromi genomiche più frequentemente associate a CC si
possono ricordare la delezione 22q11.2 distale alla regione DG/VCF
(Ben-Shachar et al., 2008), la duplicazione della regione DG/VCF
(dup 22q11.2) (Ensenauer et al., 2003), la delezione e la duplicazione 1q21.2 (Soemedi et al., 2012), la delezione 1p36 (Battaglia et
al., 2008). Queste sindromi si associano spesso a specifiche CC, in
quanto la regione cromosomica “critica” contiene geni la cui delezione/duplicazione è implicata nell’eziologia della CC. È noto, infatti,
che mutazioni di questi geni possono causare lo stesso tipo di CC in
soggetti non-sindromici. Si possono citare gli esempi del gene TBX1
che mappa in 22q11.2 per le cardiopatie troncoconali (Griffin et al.,
2010), del gene elastina (ELN) che mappa in 7q11.23 per stenosi
aortica sopravalvolare e stenosi periferiche delle arterie polmonari
(Micale et al., 2010), del gene GATA4 che mappa in 8p23 (Garg et
al., 2003; Sarkozy et al., 2003) per canale atrioventricolare e stenosi
polmonare (Garg et al., 2003), del gene GJA5 che mappa in 1q21.2
(Gu et al., 2003) per difetti settali e tetralogia di Fallot, e del gene
MIB1 che mappa in 1p36.33 per la cardiomiopatia da persistenza
del miocardio fetale (Luxan et al., 2013). La Tabella III riassume le
sindromi cromosomiche e genomiche più frequentmente asociate a
CC, con la descrizione dei tipi anatomici di malformazione cardiaca
più caratteristici.
Studi epidemiologici mirati alle macro e micro anomalie cromosomiche (copy number variants - CNVs di entità superiore a 100 kb)
hanno rilevato che i tipi anatomici di CC che si diagnosticano più
frequentemente sono: canale atrioventricolare (isolato o associato
con tetralogia di Fallot), stenosi aortica valvolare, tetralogia di Fallot
e truncus arterioso (Tomita-Mitchell et al., 2012).
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
Tabella II.
Classificazione morfogenetica proposta da Edward Clark (1986, 1996)
Gruppo morfogenetico
Meccanismo patogenetico
Cardiopatie congenite
Anomalie della migrazione del
tessuto ectomesenchimale
Migrazione anomala della componente anteriore del “secondo
campo cardiaco”, che fornisce il tessuto per la formazione del
segmento troncoconale e del ventricolo destro
Difetto interventricolare sottoaortico, tipo I
(infundibolare)
Ventricolo destro a doppia uscita
Tetralogia di Fallot
Atresia polmonare con difetto interventricolare
Finestra aorto-polmonare
Tronco arterioso comune
Interruzione dell’arco aortico tipo B
Doppio arco aortico
Arco aortico destro
Anomalie del flusso ematico
intracardiaco
Modificazione del volume e/o del flusso ematico embrionale
e fetale con anomalia del modellamento del cuore durante
lo sviluppo come causa di difetti del setto o malformazioni
ostruttive del cuore destro o sinistro.
Difetto interventricolare perimembranoso
Difetti del cuore sinistro (valvola aortica
bicuspide, stenosi aortica valvolare, coartazione
aortica, interruzione arco aortico tipo A, sindrome
del cuore sinistro ipoplasico, atresia aortica,
atresia mitralica)
Difetti del cuore destro (valvola polmonare
bicuspide, difetto interatriale ostium secundum,
stenosi polmonare valvolare, atresia polmonare
con setto interventricolare intatto)
Anomalie della morte cellulare
Alterazione del processo di apoptosi che contribuisce a
determinare il compattamento e il rimodellamento del setto
interventricolare muscolare e l’escavazione delle cavità
ventricolari
Difetto interventricolare muscolare
Anomalia di Ebstein della valvola tricuspide
Anomalie della matrice
extracellulare
Anomalie della matrice extracellulare che si accumula nei
cuscinetti atrioventricolari e compartecipa alla fusione settale e
alla formazione delle valvole atrioventricolari.
Difetto interatriale ostium primum
Difetto interventricolare, tipo III (posteriore
tipo”canale atrioventricolare”)
Canale atrioventricolare
Valvola aortica o polmonare displasica
Anomalie della crescita
“direzionata”
Alterazione dell’interazione selettiva chemiotattica che regola il
processo di incorporazione del seno venoso polmonare nell’atrio
sinistro.
Ritorno venoso polmonare anomalo parziale
Ritorno venoso polmonare anomalo totale
Cor triatriatum
Difetto interatriale tipo seno venoso
Anomalie del situs e dell’ansa
Anomalie del processo della assegnazione della lateralizzazione
asimmetrica destra-sinistra e della direzione dell’ansa cardiaca
che determina la posizione destra-sinistra dei ventricoli.
Eterotassia
L-loop
Sindromi monogeniche
Le sindromi monogeniche sono causate dalla mutazione di un singolo gene e vengono diagnosticate nel 15-20% dei pazienti con CC
(Tab. IV).
Tra le più frequenti le RASopatie, che comprendono la sindrome di Noonan e le sindromi correlate (LEOPARD, Cardio-FacioCutanea, Costello), che si associano alle CC nel 50% dei casi.
Le CC caratteristicamente associate a queste condizioni sono
la stenosi polmonare valvolare (con lembi valvolari displasici),
la cardiomiopatia ipertrofica (interessante prevalentemente il
ventricolo sinistro), il canale atrioventricolare (parziale, associato a volte a lesioni ostruttive sinistre) e il difetto interatriale tipo ostium secundum (Digilio et al., 2009; Tartaglia et al.
2010).
La sindrome Kabuki si associa a difetti settali e, prevalentemente nel
soggetti di sesso maschile, a coartazione aortica e altre ostruzioni
sinistre (Digilio et al.,2001).
La sindrome CHARGE è una patologia plurimalformativa con CC
troncoconali e/o canale atrioventricolare e pervietà del dotto arterioso (Wyse et al., 1993; Corsten-Janssen et al., 2013).
La sindrome di Alagille è una patologia epatica-cardiaca, caratteristicamente associata alle stenosi periferiche delle arterie polmonari
o alla tetralogia di Fallot (Emerick et al., 1999).
Infine, le sindromi cardio-scheletriche includono quadri clinici che associano sindromi con polidattilia delle mani e dei piedi (sindromi OroFacio-Digitali, Ellis-van Creveld, Bardet-Biedl e Smith-Lemli-Opitz) e
le sindromi con difetti in riduzione degli arti superiori (sindrome di
Holt-Oram e altre sindromi cuore-mano). Nelle sindromi con polidattilia la cardiopatia è simile a quella dell’eterotassia, in quanto consiste
spesso in un canale atrioventricolare parziale con atrio unico, a volte
con persistenza della vena cava superiore sinistra (Digilio et al., 1997,
1999, 2003, 2006). È da notare che l’eterotassia e le sindromi con
polidattilia hanno basi patogenetiche comuni, in quanto i geni-malattia
sono implicati nella funzione ciliare (le cui mutazioni causano le cosiddette “ciliopatie”) (Supp et al., 1997; Ansley et al., 2003; Ferrante et
al., 2006; Ruiz Perez et al., 2007, 2009; D’Asdia et al., 2013).
175
M.C. Digilio et al.
Tabella III.
Sindromi cromosomiche e genomiche con cardiopatia congenita.
Sindrome
Down
Difetto
genetico
Trisomia 21
Cardiopatie
congenite
Sottotipo
cardiaco
Geni candidati
per cardiopatia
Canale atrioventricolare
completo
DSCAM
Difetto interventricolare
posteriore
collagen type VI
con cleft mitralico
DSCR1
Tetralogia di Fallot con canale
atrioventricolare
Edwards
Trisomia 18
Difetto interventricolare
-
Difetto interatriale
Tetralogia di Fallot
Anomalie polivalvolari
Patau
Trisomia 13
Difetto interventricolare
-
Difetto interatriale
Tetralogia di Fallot
Ostruzioni sinistre
DiGeorge/ Velo-CardioFacciale
Delezione 22q11.2
Tetralogia di Fallot classica
con arco aortico destro
TBX1
con arco aortico cervicale
CRKL
ipoplasia setto infundibolare
assenza valvola polmonare
discontinuità arterie polmonari
Atresia polmonare con difetto
interventricolare
collaterali aorto-polmonari
Interruzione arco aortico
tipo B
Truncus arterioso
tipo A3
discontinuità arterie polmonari
con anomalie arco aortico
con displasia valvola truncale
Difetto interventricolare
sottoaortico
con arco aortico destro
con arco aortico cervicale
con arteria succlavia aberrante
Turner
Monosomia X
Coartazione aortica
-
Stenosi aortica
Aorta bicuspide
Cuore sinistro ipoplasico
Williams
Delezione 7q11.23
Stenosi aortica sopravalvolare
ELN
(regione gene elastina) Stenosi periferiche arterie polmonari
Delezione 8p23
Delezione 8p23
Canale atrioventricolare
completo con stenosi polmonare
GATA4
Stenosi polmonare
Tetralogia Fallot
Cat-eye
Tetrasomia 22
Tetralogia di Fallot
-
Ritorno venoso polmonare anomalo
Cri du chat
Delezione 5p14-15
Difetto interventricolare
Dotto arterioso pervio
Wolf
Delezione 4p16.3
Jacobsen
Delezione 11q
Difetto interatriale
con stenosi polmonare
-
Difetto interventricolare
Ta
176
Cuore sinistro ipoplasico
JAM-3
ETS-1
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
Tabella III. (continua)
Sindromi cromosomiche e genomiche con cardiopatia congenita.
Sindrome
Microdelezione 1q21.2
Difetto
genetico
Cardiopatie
congenite
Sottotipo
cardiaco
Ostruzioni sinistre
Geni candidati
per cardiopatia
GJA5
Truncus arterioso
Difetto interventricolare
Difetto interatriale
Microduplicazione
1q21.2
Tetralogia di Fallot
GJA5
Microduplicazione
22q11.2
Difetto interventricolare
Microdelezione
22q11.2 distale
Difetto interventricolare
MAPK1
Difetto interatriale
CRKL
Stenosi polmonare
TBX1
Tetralogia di Fallot
Tetralogia di Fallot
Truncus arterioso
Persistenza miocardio fetale
Associazioni malformative
Le associazioni definiscono alcune malformazioni che si presentano
insieme con maggiore frequenza rispetto a quello che sarebbe previsto casualmente. In questi casi, però, non è identificable una spiegazione che accomuni la concomitanza delle patologie, come avviene per le sequenze o le sindromi. Tra le associazioni malformative
con CC si possono citare l’Associazione VACTERL (Vertebral defects,
Anal atresia, Cardiac defect, Tracheo-Esophageal fistula/esophageal
atresia, Renal anomalies, Limb malformations) e lo spettro OculoAuricolo-Vertebrale (microtia, microsomia emifacciale con ipoplasia
mandibolare, dermoide bulbare, malformazioni cervicali). La probabile eterogeneità genetica di queste associazioni spiega probabilmente il fatto che le CC sono di vario tipo (troncoconali, difetti settali
e ritorno venoso polmonare anomalo) (Kumar et al., 1993; Botto et
al., 1997; Digilio et al., 2008) (Tabella IV).
Tipi anatomici di cardiopatie congenite e sindromi
associate
Anomalie della migrazione del tessuto ectomesenchimale
Le CC troncoconali incluse in questo gruppo, quali tetralogia di Fallot,
interruzione dell’arco aortico tipo B, truncus arterioso e difetto interventricolare sottoaortico, si associano a varie patologie cromosomiche e sindromi monogeniche (Tab. V). L’associazione con la sindrome
da microdelezione cromosomica 22q11.2 è particolarmente nota e i
difetti anatomici cardiaci in questa sindrome manifestano delle peculiarità. Infatti, la tetralogia di Fallot (con e senza atresia polmonare)
presenta spesso difetti cardiaci aggiuntivi, quali arco aortico destro o
cervicale, arteria succlavia sinistra aberrante, ipoplasia o assenza del
setto infundibolare, assenza della valvola polmonare, discontinuità o
ipoplasia delle arterie polmonari (Momma et al., 1995; Johnson et al.,
1995; Marino et al., 1996 e 2001, Chessa et al., 1998).
Le stesse anomalie cardiache aggiuntive sono descritte frequentemente anche in associazione con l’interruzione dell’arco aortico tipo
B dei soggetti con delezione 22q11.2 (Lewin et al., 1997; Rauch et
al., 1998; Marino et al., 1999a).
Per quanto riguarda il truncus arteriosus, i tipi anatomici A1 e A2 di
con dilatazione aortica
Van Praagh sono prevalenti in questi pazienti, mentre il tipo A3, il più
raro tra i tre, con discontinuità delle arterie polmonari e anomalie
dell’arco aortico, è il più specifico per la sindrome. Displasia e stenosi della valvola truncale sono segni clinici caratteristici aggiuntivi
(Momma et al., 1997; Marino et al., 1998).
La tetralogia di Fallot nella sindrome CHARGE si può associare a
canale atrioventricolare (Vergara et al., 2006; Corsten-Janssen et
al., 2013).
Anomalie del flusso ematico intracardiaco
Difetto interventricolare (perimembranoso)
I difetti interventricolari perimembranosi si associano ad anomalie
extracardiache nel 20% dei casi (Ferencz et al., 1993). L’ampiezza
del difetto sembra essere direttamente proporzionata alla percentuale di associazione con sindrome, in quanto i difetti di ampiezza
moderata o ampia sono più spesso sindromici (Lewis et al., 1996).
Sono numerose le sindromi cromosomiche e monogeniche diagnosticabili in pazienti con questa cardiopatia (Tab. VI).
Difetti ostruttivi del cuore sinistro (valvola aortica bicuspide,
stenosi aortica valvolare, coartazione aortica, interruzione
arco aortico tipo A, sindrome del cuore sinistro ipoplasico,
atresia aortica, atresia mitralica)
La sindrome di Turner (monosomia X) è la patologia cromosomica
nota per essere associata alle CC incluse nello spettro dei difetti
ostruttivi sinistri (Gotzsche et al., 1994; Mazzanti e Cacciari, 1998).
È nota anche l’associazione tra cuore sinistro ipoplasico e delezione
cromosomica distale 11q (sindrome di Jacobsen) (Grossfeld et al.,
2004; Phillips et al., 2002). JAM3, che mappa in 11q23-25 ed è
espresso in corso di cardiogenesi, è stato il primo gene candidato
per la CC (Phillips et al., 2002), anche se studi sperimentali successivi hanno posto in dubbio il coinvolgimento di JAM3 ed hanno
ipotizzato altri geni nella regione (Ye et al., 2009).
Tra le sindromi monogeniche, la sindrome di Noonan puo’ presentarsi
con coartazione aortica (Digilio et al., 1998b), mentre vari difetti ostruttivi
del cuore sinistro sono descritti nella sindrome Kabuki, specialmente
in pazienti di sesso maschile e con quella manifestazione cardiologica
177
M.C. Digilio et al.
Tabella IV.
Sindromi monogeniche e associazioni malformative con cardiopatia congenita.
Sindrome
Gene causante
Cardiopatia congenita
• Sindrome di Noonan
PTPN11, RAF1,SOS1,
SHOC2, NRAS, CBL
Stenosi polmonare valvolare
Cardiomiopatia ipertrofica
Canale atrioventricolare
Difetto interatriale
• Sindrome LEOPARD
PTPN11, RAF1, BRAF
Cardiomiopatia ipertrofica
• Sindrome
Cardio- Facio-Cutanea
BRAF, MEK1, MEK2
Aritmia
Stenosi polmonare valvolare
Sottotipo cardiaco
RASopatie
Difetto interatriale
Cardiomiopatia ipertrofica
• Sindrome di Costello
HRAS
Sindrome Kabuki
MLL2, KDM6A
Sindrome CHARGE
Sindrome di Alagille
CHD7
JAG1, Notch2
Stenosi polmonare valvolare
Cardiomiopatia ipertrofica
Aritmie
Difetto interatriale
Difetto interventricolare
Coartazione aortica
Cuore sinistro ipoplastico
Tetralogia Fallot
Tetralogia di Fallot
Canale atrioventricolare
Pervietà dotto arterioso
Stenosi periferiche arterie polmonari
Tetralogia Fallot
con displasia valvolare
del ventricolo sinistro
anomalie valvola mitralica
parziale, con ostruzioni sinistre, stenosi
polmonare o cardiomiopatia ipertrofica
con stenosi polmonare
del ventricolo sinistro
anomalie valvola mitralica
con displasia valvolare
del ventricolo sinistro
anomalie valvola mitralica
con displasia valvolare
del ventricolo sinistro
anomalie valvola mitralica
con ipoplasia mitralica (Shone)
con tetralogia di Fallot
con stenosi periferiche arterie polmonari
Sindromi con polidattilia
• Sindrome di Ellis-van Creveld
EVC, EVC2
Canale atrioventricolare
• Sindromi Oro-Facio- Digitali
OFD1
Altri geni sconosciuti
BBS1-14
Canale atrioventricolare
Eterotassia
Canale atrioventricolare
Destrocardia
Canale atrioventricolare
• Sindrome di Bardet-Biedl
• Sindrome di Smith- Lemli-Opitz DHCR7
Sindrome di Holt-Oram
TBX5
Associazione VACTERL
non noti
Sindrome di Goldenhar
non noti
178
Difetti settali
Difetto interventricolare
Difetto interatriale
Canale atrioventricolare
Tetralogia Fallot
Ventricolo destro a doppia uscita
Eterotassia
Canale atrioventricolare
Tetralogia di Fallot
Difetto interventricolare
Difetto interatriale
Ritorno venoso polmonare anomalo
parziale
con atrio comune
con persistenza vena cava superiore sinistra
parziale, con atrio comune
con atrio comune
parziale
parziale
con ritorno venoso
polmonare anomalo
muscolare
parziale
parziale
sottoaortico
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
Tabella V.
Sindromi genetiche associate a cardiopatie troncoconali da anomalia della migrazione del tessuto ectomesenchimale (Gruppo I di Clark).
Cardiopatia congenita
Difetto interventricolare sottoaortico
Sindromi associate
Trisomia 18
Sindrome di DiGeorge/velo-cardio-facciale
Sindrome Kabuki
Ventricolo destro a doppia uscita
Trisomia 18
Sindrome di DiGeorge/velo-cardio-facciale
Associazione VACTERL
Tetralogia di Fallot
Sindrome di Down
Trisomia 18
Trisomia 13
Delezione 8p23
Sindrome di DiGeorge/velo-cardio-facciale
Microdelezione 1q21.1
Sindrome CHARGE
Sindrome di Alagille
Associazione VACTERL
Spettro Oculo-Auricolo-Vertebrale (Goldenhar)
Atresia polmonare con difetto interventricolare
Sindrome di DiGeorge/velo-cardio-facciale
Sindrome CHARGE
Finestra aorto-polmonare
Associazione VACTERL
Sindrome CHARGE
Truncus arterioso
Sindrome di DiGeorge/velo-cardio-facciale
Duplicazione 8q interstiziale
Delezione 22q11.2 distale
Sindrome CHARGE
Tabella VI.
Sindromi genetiche associate ad anomalie del flusso ematico intracardiaco (Gruppo II di Clark).
Cardiopatia congenita
Difetto interventricolare perimembranoso
Sindromi associate
Trisomia 13
Trisomia 18
Difetti del cuore sinistro
(valvola aortica bicuspide, stenosi aortica valvolare,
coartazione aortica, interruzione arco aortico tipo A,
sindrome del cuore sinistro ipoplasico,
atresia aortica, atresia mitralica)
Sindrome di Turner
Delezione 11q (sindrome di Jacobsen)
Sindrome Williams
Sindrome di Noonan/RASopatie
Sindrome Kabuki
Difetti del cuore destro
Difetto interatriale ostium secundum
Sindrome di Down
Trisomia 18
Trisomia 13
Delezione 4p (Sindrome di Wolf Hirschhorn)
Sindrome di Holt-Oram
Sindrome di Noonan/RASopatie
Sindrome Kabuki
Stenosi polmonare valvolare
Delezione 4p (Sindrome di Wolf- Hirschhorn)
Sindrome di Noonan/RASopatie
Sindrome di Williams
179
M.C. Digilio et al.
caratterizzata da ostruzioni sinistre multiple e denominata dai cardiologi
“sindrome di Shone” (Digilio et al., 2001 e 2010) (Tab. VI).
Difetto interatriale (ostium secundum)
Il difetto interatriale presenta anomalie extracardiache associate nel
25% dei casi (Ferencz et al., 1993). Oltre alle numerose patologie
cromosomiche sono da sottolineare alcune sindromi monogeniche,
quali la sindrome Holt-Oram da mutazione del gene TBX5 (Basson et
al., 1997; Bruneau et al., 1999) e la sindrome Noonan da mutazione
dei geni PTPN11 e SOS1 (Sarkozy et al., 2003; Tartaglia et al., 2007;
Digilio et al., 2009, Lepri et al., 2011) (Tab. VI).
Stenosi polmonare valvolare
Questa CC si associa a sindromi genetiche nel 9% dei casi (Ferencz et al., 1993). La delezione terminale 4p (sindrome di WolfHirschhorn) (Battaglia et al., 1999) e la delezione terminale 18q (van
Trier et al., 2013) sono le patologie cromosomiche diagnosticate
più frequentemente. In ambito di sindromi monogeniche, invece, la
stenosi polmonare valvolare costituisce la CC caratteristicamente riscontrata nei pazienti con sindrome di Noonan e altre RASopatie (Van
der Hauwaert et al., 1978; Burch et al., 1993; Marino et al., 1999b;
Sarkozy et al., 2003; Digilio et al., 2009) (Tab. VI). Nelle RASopatie
la stenosi polmonare presenta caratteristiche anatomiche peculiari,
in quanto la valvola è generalmente displastica con ispessimento
fibrotico dell’anulus e dei lembi, spesso con restringimento anche
sopravalvolare. A causa della particolarità anatomica della valvola,
in questi soggetti il trattamento con valvuloplastica mediante cateterismo interventistico spesso non risulta risolutivo ed è necessario
intervenire chirurgicamente.
Anomalie della morte cellulare
Difetto interventricolare muscolare
Questa cardiopatia è diagnosticata in patologie cromosomiche, quali
trisomia 18 e trisomia 13 (Ferencz et al., 1993), e nella sindrome di HoltOram, a volte con blocco atrioventricolare (Kumar et al., 1994) (Tab. VII).
Anomalia di Ebstein della valvola tricuspide
Numerose sindromi cromosomiche e monogeniche sono diagnosticate nel 20% dei casi. Le sindromi riscontrate più caratteristicamente sono la sindrome genomica da microdelezione 1p36 (Battaglia et
al., 2008; Digilio et al., 2011) e la delezione terminale 8p23.1 (Digilio
et al., 2011; Paez et al., 2008) (Tabella VII).
Anomalie della matrice extracellulare
Anomalie extracardiache sono presenti nei 2/3 dei pazienti con canale
atrioventricolare. Nel 45% dei casi si tratta della sindrome di Down,
nel 15% di eterotassia e nel 15% di altre sindromi genetiche (Digilio
et al., 1999). L’associazione con la sindrome di Down è quella più conosciuta. Le caratteristiche anatomiche del canale atrioventricolare in
questa sindrome sono peculiari, in quanto il canale è prevalentemente
di tipo completo ed è raro riscontrare difetti ostruttivi sinistri, a differenza di quanto si evidenzia in pazienti senza la sindrome di Down (De
Biase et al., 1986; Marino et al., 1990,1996, 2000).
Le altre anomalie cromosomiche diagnosticate più spesso nei pazienti con canale atrioventricolare coinvolgono regioni cromosomiche nelle quali mappano geni che, quando mutati, possono essere
patogeneticamente correlati con canale atrioventricolare non-sindromico. Costituiscono un esempio la delezione terminale 8p23
(Digilio et al., 1998a) con canale atrioventricolare completo, a volte
associato a stenosi polmonare valvolare, e la delezione 3p25 (Green
et al., 2000). I geni candidati sono GATA4 nella regione 8p23.1 (Devriendt et al., 1999; Giglio et al., 2000) and CRELD1 in 3p25 (Rupp et
al., 2002; Robinson et al., 2003).
Tra le sindromi monogeniche con canale atrioventricolare possiamo
citare la sindrome di Noonan e altre RASopatie, prevalentemente
in associazione con mutazioni nei geni PTPN11 e RAF1 (Marino et
al., 1999b; Digilio et al., 2013), la sindrome CHARGE con mutazioni nel gene CHD7 (Vergara et al., 2006; Corsten-Janssen et al.,
2013) e le sindromi con polidattilia (Ellis-van Creveld, Bardet-Biedl,
Smith-Lemli Opitz, Oro-Facio-Digitali) con mutazioni in geni correlati
a ciliopatie (Digilio et al., 1999, 1997, 2003, 2006; Ruiz-Perez et
al., 2003; Ansley et al., 2003; Ferrante et al., 2006) (Tab. VIII). Nelle
sindromi con polidattilia il canale atrioventricolare è generalmente
parziale con atrio comune, persistenza della vena cava superiore
sinistra e “unroofed coronary sinus”. Le caratteristiche anatomiche
cardiache di questi pazienti sono simili a quelle della sindrome eterotassica con isomerismo sinistro (Digilio et al., 1999).
Anomalie della crescita “direzionata”
Ritorno venoso polmonare anomalo
Le patologie cromosomiche associate a ritorno venoso polmonare
anomalo sono la tetrasomia 22 (cat-eye syndrome), la trisomia 22
e la sindrome di Turner (Ferencz et al., 1993; Van Wassenaer et al.,
1988; Belien et al., 2008). Le sindromi monogeniche, invece, sono
costituite dalle sindromi di Holt-Oram, Townes-Brocks, lo spettro
Oculo-Auricolo-Vertebrale (sindrome di Goldenhar) e l’associazione
VACTERL (Ferencz et al., 1993; Digilio et al., 2001) (Tab. IX).
Anomalie del situs e della loop cardiaca
Le anomalie del situs costituiscono un gruppo complesso di malformazioni cardiache ed extracardiache in ambito di difetti della
lateralità, quali la sindrome polisplenica (o isomerismo sinistro) e
la sindrome asplenica (o isomerismo destro). Le CC associate consistono in anomalie delle vene sistemiche e polmonari, della setta-
Tabella VII.
Sindromi genetiche associate ad anomalie della morte cellulare (Gruppo III di Clark).
Cardiopatia congenita
Difetto interventricolare muscolare
Sindromi associate
Sindrome di Holt-Oram
Trisomia 18
Trisomia 13
Anomalia di Ebstein della valvola tricuspide
Microdelezione 1p36
Delezione 8p23
Delezione terminale 18q
180
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
Tabella VIII.
Sindromi genetiche associate ad anomalie della matrice extracellulare della morte cellulare (Gruppo IV di Clark).
Cardiopatia congenita
Sindromi associate
Difetto interatriale ostium primum
Sindrome di Down
Difetto interventricolare, tipo III
(posteriore tipo”canale atrioventricolare”)
Delezione 8p23
Canale atrioventricolare
Sindrome di Noonan
Valvola aortica o polmonare displasica
Sindrome di Ellis-van Creveld
Delezione 3p25
Sindromi Oro-Facio-Digitali
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Sindrome CHARGE
Tabella IX.
Sindromi genetiche associate ad anomalie della crescita “direzionata” (Gruppo V di Clark).
Cardiopatia congenita
Sindromi associate
Ritorno venoso polmonare anomalo parziale
Tetrasomia 22 (cat-eye syndrome)
Ritorno venoso polmonare anomalo totale
Trisomia 22
Cor triatriatum
Sindrome di Turner
Difetto interatriale tipo seno venoso
Sindrome di Holt-Oram
Sindrome di Townes-Brocks
Spettro Oculo-Auricolo-Vertebrale (Goldenhar)
Associazione VACTERL
zione atriale o ventricolare, canale atrioventricolare e difetti della
regione troncoconale. A livello addominale questi pazienti possono
presentare un fegato mediano o posizionato a sinistra, polisplenia o
asplenia, difetti della lateralità intestinale.
Nei modelli animali sono stati identificati un centinaio di geni associati a difetti di lateralità e alcuni di questi possono essere responsabili di anomalie del situs e dell’ansa anche nell’uomo (Levin, 2005).
Tra questi ultimi citiamo mutazioni nei geni ZIC3 (Gebbia et al.,
1997), ACVR2B (Kosaki et al., 1999a), LEFTYA (Kosaki et al., 1999b),
CFC1 (Bamford et al., 2000), GDF1 (Karkera et al., 2007) e NODAL
(Mohapatra et al., 2009). È noto che tutti questi geni sono correlati
funzionalmente con la via patogenetica di NODAL.
Approccio diagnostico alle cardiopatie congenite
sindromiche
La valutazione diagnostica dei pazienti con CC prevede il tentativo
di inquadramento della malformazione all’interno di una sindrome
specifica o, in alternativa, la caratterizzazione come difetto isolato.
Si inizia con una accurata anamnesi familiare e con la ricostruzione
dell’albero genealogico, con la raccolta delle informazioni relative
alle malattie nei consanguinei di primo e secondo grado, l’esame
della documentazione clinica del paziente, delle indagini strumentali, degli esami di laboratorio, compresi quelli genetici. Successivamente, si effettua un accurato esame obiettivo del paziente, si ricercano eventuali dismorfismi e anomalie fenotipiche, anche minori. In
questa fase può essere necessario richiedere specifici accertamenti
clinici, strumentali e di laboratorio (genetici e non) integrativi (Hennekam, 2007).
Approccio di monitoraggio multidisciplinare alle
cardiopatie congenite sindromiche
Il miglioramento della conoscenza delle diverse e variabili problematiche cliniche correlate alle sindromi con CC, che necessitano spesso del coinvolgimento di numerosi specialisti in branche mediche diverse, ha portato alla definizione di protocolli clinici di monitoraggio
specifici per patologia e per età del paziente. Inizialmente il cardiologo pediatra e il cardiochirurgo forniscono informazioni ai genitori
di un bambino affetto da CC riguardo alle caratteristiche cliniche
della patologia, al programma diagnostico e terapeutico, agli interventi necessari e all’eventuale follow-up post-operatorio. Un team
multidisciplinare di specialisti interviene per affrontare le problematiche cliniche extracardiache caratteristiche delle varie sindromi.
Per molte delle sindromi genetiche con CC si può fare riferimento
a linee guida e protocolli di follow-up condivisi, quali quelli per la
sindrome di Down (American Academy of Pediatrics, 2001a), la microdelezione 22q11.2 (Bassett et al., 2011), la sindrome di Noonan
(Sarkozy et al., 2006; Romano et al., 2010; Roberts et al., 2013), la
sindrome di Williams (American Academy of Pediatrics, 2001b) e la
sindrome Kabuki (Kabuki Syndrome Guideline Development Group,
www.dyscerne.org).
Prognosi chirurgica
Lo studio di fattori di rischio cardiologici specifici per patologia consente di predisporre protocolli diagnostici e perioperatori mirati alla
riduzione della mortalità e della morbilità delle malformazioni.
Per la sindrome di Down è accertato che i risultati chirurgici per
la correzione del canale atrioventricolare completo e parziale non
mostrano un rischio aumentato di mortalità chirurgica e postopera-
181
M.C. Digilio et al.
toria, se si eccettua il rischio maggiore per ipertensione polmonare
(Formigari et al., 2004, 2009).
Anche la microdelezione 22q11.2 non costituisce un fattore di rischio
aggiuntivo nei pazienti affetti da CC. Infatti la sopravvivenza a lungo
termine dei pazienti con cardiopatia troncoconale e delezione 22 è
simile a quella dei pazienti non-sindromici con lo stesso tipo di cardiopatia (Michielon et al., 2006, 2009; Formigari et al., 2009). Una
mortalità chirurgica più elevata è stata segnalata solo per pazienti con
atresia polmonare e difetto interventricolare, probabilmente legata alla
complessità anatomica delle arterie polmonari (Michielon et al., 2009).
Un decorso postoperatorio più complicato è descritto inoltre per i pazienti con truncus arterioso e interruzione dell’arco aortico (O’Byrne et
al., 2014). Altre sindromi malformative complesse possono avere un
forte impatto negativo sulla prognosi chirurgica delle CC, e tra queste
l’Associazione VACTERL (Michielon et al., 2009).
Cardiopatie congenite non-sindromiche
Le CC non-sindromiche sono considerate secondarie a meccanismi
multifattoriali. Sono causate cioè dalla concomitanza di fattori genetici di suscettibilità, che agiscono con un meccanismo additivo, e
di fattori ambientali. Ancora oggi il calcolo del rischio riproduttivo in
consulenza genetica si basa su dati empirici, in considerazione del
tipo anatomico del difetto e dei relativi dati epidemiologici.
Nelle famiglie nelle quali è presente una persona con CC il rischio
di ricorrenza del difetto è più elevato e varia in rapporto al numero
delle persone affette nella famiglia e al grado di consanguineità tra
probando e le altre persone affette. Il rischio empirico di ricorrenza
per le CC, calcolato per una coppia di genitori che ha avuto un figlio affetto, è circa 3%, per ogni concepimento, indipendentemente
dal sesso del nascituro (Burn et al., 1998; Peyvandi et al., 2014). In
una minoranza di nuclei familiari la CC segrega in più soggetti e la
trasmissione è compatibile con un meccanismo autosomico dominante o autosomico recessivo. Dagli studi di trasmissione verticale
emerge che le madri affette sembrano avere un rischio più elevato
di trasmettere alcuni tipi di CC, rispetto ai padri affetti.
La consulenza genetica può essere richiesta anche nel corso della
vita fetale, per una coppia di genitori ai quali, mediante ecografia o
ecocardiografia prenatale, è stata effettuata una diagnosi di CC per
la gravidanza in corso. In questi casi è indicato un counseling genetico che coinvolga anche il cardiologo e il cardiochirurgo pediatra
per illustrare alla coppia le possibilità offerte dalla cardiochirurgia
post-natale e consentire una scelta riproduttiva consapevole.
Lo studio di ampie casistiche e in particolare di casi familiari di CC ha
permesso di identificare una serie di mutazioni, in singoli geni, in associazione con alcuni tipi di difetto, come la tetralogia di Fallot (Eldadah
et al., 2001; Goldmuntz et al., 2001; Pizzuti et al., 2003; McElhinney et
al., 2003; Sperling Dunkel et al., 2005; Roessler et al., 2008; Griffin et
al., 2010; Rauch et al., 2010; Bauer et al., 2010; De Luca et al., 2011;
Guida et al., 2011,2013; Soemedi et al., 2012), il canale atrioventricolare
(Wilson et al., 1993; Sheffield et al., 1997; Robinson et al., 2003; Garg et
al., 2003; Zatika et al., 2005; Weismann et al., 2005; Al Turki et al. 2014),
il difetto interatriale (Schott et al., 1998; Sarkozy et al., 2005; Ching et
al., 2005), il cuore sinistro ipoplasico e altre anomalie ostruttive sinistre
(Dasgupta et al., 2001; Elliott et al. 2003; Ware et al., 2004; Garg et al.,
2005; McElhinney et al., 2005; Stevens et al., 2010; Iascone et al., 2012;
Lalani et al., 2013; Freylikhman et al., 2014) (Tab. X).
Tabella X.
Principali mutazioni patogenetiche nelle cardiopatie congenite non-sindromiche.
Cardiopatia congenita
Tetralogia di Fallot
Canale atrioventricolare
Ostruzioni sinistre
Trasposizione grandi arterie
Difetto interatriale
182
Gene
% positività
NKX2.5
JAG1
FOG2
CITED2
Nodal
FOXA2
GJA5
FOXC1
HAND2
CRELD1
GATA4
PTPN11
NOTCH1
NKX2.5
GJA1
ZIC3
ISL1
MCTP2
ZIC3
CFC1
Prosit 240
NKX2.5
GATA4
MHC6
1-4 %
3%
1-4 %
6%
12 %
4%
1%
1%
1%
casi singoli
casi singoli
caso singolo
casi singoli
2%
casi singoli
casi singoli
casi singoli
0.7%
singole famiglie
2%
3%
casi familiari
casi familiari
casi familiari
Sottotipo cardiaco
parziale
completo con stenosi polmonare
completo
con blocco atrioventricolare
con stenosi polmonare
Le basi genetiche delle cardiopatie congenite
È da considerare, però, che ognuno dei geni implicati risulta
mutato solo in una piccola percentuale dei casi. In più, in alcune famiglie sono state riscontrate mutazioni in geni-malattia
anche in familiari con cuore sano. Questo implica la possibilità di
coinvolgimento di un difetto di penetranza o comunque l’effetto
additivo di altri fattori di rischio, in accordo con quanto atteso nel
modello multifattoriale.
Recentemente stanno emergendo dati riguardo alla frequenza di
Copy Number Variations nelle CC non-sindromiche. La frequenza è
inferiore rispetto alle CC sindromiche (3.6% versus 19%) (Erdogan
et al., 2008), ma in alcuni studi la percentuale ha raggiunto addirittura il 10% (Greenway et al., 2009).
Conclusioni
Studi epidemiologici, clinici e molecolari hanno progressivamente
consentito di migliorare le conoscenze sulle basi genetiche delle CC.
Studi di correlazione genotipo-fenotipo continuano a evidenziare l’esistenza di un collegamento tra specifici fenotipi anatomici delle CC e
alcune sindromi genetiche. Tali dati sono di ausilio diagnostico e per il
follow-up dei pazienti. È ancora poco nota l’eziologia delle CC non-sindromiche, in quanto è stato possibile caratterizzare molecolarmente
soprattutto casi per i quali la CC segregava in famiglia in più soggetti,
mentre per la maggior parte dei casi sporadici la causa e le basi genetiche sono ancora sconosciute. Nel prossimo futuro potranno essere
utilizzate le nuove tecniche molecolari di Next Generation Sequencing
per migliore comprensione diagnostica e associazioni di patologie.
Box di orientamento
Che cosa sapevamo prima
Da tempo studi epidemiologici e clinici avevano rilevato che fattori genetici sono importanti nell’eziologia delle CC. I meccanismi alla base delle CC
sono però complessi e eterogenei. Una stessa malformazione cardiaca può essere causata da fattori genetici diversi, così come singole anomalie cromosomiche o geniche possono essere associate a malformazioni cardiache diverse. Patologie cromosomiche e mutazioni geniche sono alla base di CC
sindromiche, mentre meccanismi multifattoriali causano le CC non-sindromiche.
Che cosa sappiamo adesso
Esiste un collegamento tra specifici fenotipi anatomici delle CC e alcune sindromi genetiche o mutazioni di geni. La diagnosi di un preciso difetto anatomico del cuore può orientare il clinico verso il sospetto di una particolare sindrome o per una specifica indagine genetica. La diagnosi di una particolare
sindrome in un bambino può guidare il cardiologo alla ricerca di una specifica CC potenzialmente associata. Sono state identificate differenze nella
prognosi cardiochirurgica in sindromi differenti e in bambini non-sindromici. La conoscenza di fattori di rischio cardiologici e extracardiologici specifici
per sindrome diagnosticata consente di predisporre protocolli di monitoraggio multisciplinari. Il progredire delle tecniche molecolari negli ultimi anni ha
portato all’identificazione delle basi molecolari di un gran numero di sindromi con CC, e sta iniziando a caratterizzare molecolarmente anche il gruppo
molto eterogeneo delle CC non-sindromiche.
Per la pratica clinica
La migliore definizione delle caratteristiche cliniche e molecolari e la possibilità di utilizzare marcatori fenotipici diagnostici e nuove tecniche molecolari
consentono una diagnosi precoce delle sindromi genetiche associate a CC con i relativi fattori di rischio. Il monitoraggio delle problematiche cardiologiche ed extracardiache è effettuato attraverso linee guida e protocolli di follow-up condivisi. Attraverso le nuove conoscenze è possibile fornire alla
famiglia una consulenza genetica più precisa.
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Corrispondenza
Maria Cristina Digilio, Genetica Medica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS, Roma, Italy.
E-mail: [email protected]
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