Ipersensibilità

Ipersensibilità
e
Autoimmunità
Gli effetti delle risposte
immunitarie
  Effetti fisiologici (Benefici)
-  Attivazione dell’immunità specifica per eliminare i
patogeni infettanti (batteri, virus e tossine) senza
conseguenze per l’individuo
  Effetti patologici (Danni)
-  Danno da risposte eccessive o incontrollate =
Ipersensibilità
-  Danno da risposte contro i propri tessuti =
Autoimmunità
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Le cause delle malattie da
ipersensibilità
 Reazioni antimicrobiche eccessive
  Persistenza a lungo del patogeno
  Reazioni anomale verso antigeni ambientali
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Le caratteristiche delle
malattie da ipersensibilità
  Anticorpi e Linfociti T
-  Il danno e’ causato dai normali meccanismi di
difesa contro i patogeni
  Infiammazione
-  Le ipersensibiltà tendono a cronicizzare
-  Difficile eliminare la causa
-  Amplificazione del sistema immunitario
  Malattie infiammatorie immuno-mediate
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Classificazione delle ipersensibilità
Tipo I: Ipersensibilità immediata (allergie, asma, eczema)
Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica
del neonato, anemia emolitica da farmaci)
Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero:
vasculiti, nefriti e artriti)
Tipo IV: Ipersensibilità ritardata (ipersensibilità da
contatto, dermatite)
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Classificazione delle ipersensibilità
Ipersensibilità
Meccanismi patologici
Tipo I
Anticorpi IgE
Degranulazione dei mastociti
(istamina, prostaglandine, etc.)
Tipo II
Anticorpi IgM e IgG contro
antigeni cellulari
Opsonizzazione e fagocitosi.
Attivazione del complemento
Tipo III
Immunocomplessi formati da
IgM e IgG con antigeni in
circolo
Attivazione dei leucociti da
parte del complemento
1)  Linfociti T CD4+ (ritardata)
Tipo IV
2)  Linfociti T CD8+ (citolisi)
Meccanismi di danno dei
tessuti
1)  Attivazione macrofagi e
citochine infiammatorie
2)  Uccisione cellula infetta e
citochine infiammatorie
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Caratteristiche delle reazioni di
ipersensibilità immediata
•  Attivazione linfociti CD4+ TH2 e produzione IgE
1. Prima esposizione all’Ag (Sensibilizzazione)
2. Attivazione TH2 e produzione IL-4 e IL-13
3. Scambio isotipico e produzione IgE
4. Legame IgE ai recettori Fc dei mastociti
•  Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori
5. Seconda esposizione all’Ag
6. Legame dell’Ag al complesso IgE – FcR sui mastociti
7. Rilascio delle amine vasoattive e mediatori lipidici
(Degranulazione)
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Prima
esposizione
all’allergene
Attivazione dei
linfociti TH2 e
scambio di
classe IgE nei
linfociti B
Produzione
delle IgE
Legame delle
IgE al recettore
Fc dei mastociti
Seconda
esposizione
all’allergene
Attivazione dei
mastociti:
rilascio dei
mediatori
Istamina,
prostaglandina, etc.
Citochine:IL-3,
-4,-5 e TNF
Reazione
immediata
(minuti dopo
l’esposizione
all’allergene)
Reazione tardiva
(2-4 ore dopo
l’esposizione
all’allergene)
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La produzione delle IgE
  L’ipersensibilità di tipo I è associata alla predisposizione genetica
  In presenza di antigeni ambientali:
- Gli individui normali producono IgM e IgG (poche IgE)
- Gli individui atopici (allergici) producono elevati livelli di IgE
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Natura degli allergeni
  Gli antigeni che provocano ipersensibiltà immediata sono
comuni proteine ambientali e sostanze chimiche:
Proteine esogene o molecole che legano proteine endogene
  Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie
 Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc.
 Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca,
Latte, Uova, etc.
  Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.
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Ingresso ed effetti degli allergeni
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Ruolo dei mastociti
nell’ipersensibilità tipo I
•  L’attivazione dei mastociti si
verifica dopo il legame degli
allergeni alle IgE fissate al FcR
•  L’attivazione genera 3 tipi di
risposte:
a. Secrezione dei granuli
mediante esocitosi
b. Sintesi e secrezione di
mediatori lipidici
c. Sintesi e secrezione di
citochine
Mastocita quiescente
rivestito di IgE
Mastocita attivato
dall’allergene
Istamina e mediatori
lipidici
Risposta
vascolare e
della
muscolatura
liscia
(Immediata)
Citochine
Infiammazione(
Reazione
Tardiva)
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I mediatori dell’ipersensibilità
tipo I
Amine vasoattive:
Istamina
Mediatori lipidici:
Prostaglandine
Leucotrieni
Fattore attivante le
piastrine
Citochine: TNF
Mediatori lipidici:
Prostaglandine
Leucotrieni
Fattore attivante le
piastrine
Enzimi:
Proteasi neutre
Proteasi acide
Aumento
permeabilità
vascolare
Broncocostrizione
Aumento
peristalsi
intestinale
Infiammazione
Danno ai
tessuti
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Un esempio di ipersensibilità tipo
I: Reazione pomfoide cutanea
Ingresso dell’antigene

Attivazione mastociti del derma

Rilascio Istamina
(mastociti)

Rilascio Prostaglandine e PAF
(Cellule endoteliali)

Vasodilatazione e fuoriuscita di fluidi
e proteine plasmatiche
Arrossamento
Pomfo
Arrossamento
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Reazione pomfoide cutanea:
Risposta Immediata e Tardiva
Reazione Immediata
Reazione Tardiva
L’istamina e i mediatori lipidici
causano arrossamento e
tumefazione locale
Il TNF causa infiammazione ed
edema esteso per l’infiltrazione
di neutrofili, eosinofili e basofili
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Caratteristiche delle reazioni di
ipersensibilità tipo II
•  Reazioni provocate da anticorpi IgG o IgM
•  Bersagli:
- proteine sulla superficie delle cellule
- proteine della matrice extracellulare
•  Attivazione del sistema del complemento
•  Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio:
- Eritrociti, Piastrine, Granulociti
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Alcune reazioni di
ipersensibilità tipo II
•  Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile
•  Anemia emolitica del neonato (incompatibilità Rh)
•  Anemie emolitiche indotte da farmaci
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Incompatibilità del sistema AB0
  Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM:
- Le IgM del ricevente si legano agli eritrociti trasfusi
- Attivazione del complemento
- Lisi degli eritrociti trasfusi
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Anemia emolitica del neonato
  Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+
1)
Durante
la
prima
gravidanza, al momento del
parto una piccola parte di
globuli rossi fetali Rh+ passa
nel circolo sanguigno materno:
inizia la produzione di anticorpi
IgG anti-Rh.
2) Dopo la gravidanza, con il
processo di immunizzazione la
madre acquisisce e conserva
la
capacità
di
produrre
anticorpi IgG contro il fattore
Rh in grado di lisare i globuli
rossi Rh+.
3) Nel caso di una nuova
gravidanza con feto Rh+, le
IgG anti-Rh della madre
attraversano la placenta e
attaccano i globuli rossi fetali:
si sviluppa un’anemia emolitica
fetale.
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Caratteristiche delle reazioni di
ipersensibilità tipo III
•  Reazioni provocate da immunocomplessi formati da anticorpi IgG
o IgM e antigeni solubili
•  Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei
glomeruli renali e delle articolazioni
•  Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione
mediata da neutrofili, macrofagi e complemento
•  Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti
- Reazione di Arthus
- Malattia da siero
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Il danno causato dagli
immunocomplessi
  I grandi complessi antigene-anticorpo si generano normalmente
durante la risposta immunitaria e vengono eliminati per fagocitosi
  In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non
vengono fagocitati efficientemente e si depositano
  In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una
forte interazione con le membrane basali (carica negativa)
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Un esempio di ipersensibilità tipo
III: Reazione di Arthus
Individuo con IgG contro l’antigene  Ingresso dell’antigene 
Formazione immunocomplessi  Attivazione del complemento 
Attivazione mastociti e neutrofili  Rilascio enzimi litici &
Eritema ed edema
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Caratteristiche delle reazioni di
ipersensibilità tipo IV
•  Reazioni provocate da linfociti T CD4+ o CD8+
•  Linfociti TH1  Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH)
Linfociti CTL  Lisi cellulare
•  Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica
mediata dall’attivazione dei macrofagi che producono TNF
•  Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi)
- Ipersensibiltà da contatto (Dermatiti)
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Meccanismi dell’ipersensibilità
tipo IV
Ipersensibilità ritardata
Infiammazione
Danno tissutale
Citolisi mediata dai linfociti T
Lisi cellulare e
danno tissutale
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Gli antigeni delle reazioni tipo IV
•  Proteine dei microbi intracellulari persistenti (M.tubercolosis, HBV)
•  Apteni che si legano a proteine dell’ospite:
a) Sostanze chimiche
b) Sostanze vegetali
c) Metalli pesanti
Sindrome
Antigene
Conseguenze
Ipersensibilità
ritardata
Proteine:
Veleno di insetti
Tubercolina
Edema cutaneo:
Eritema
Indurimento
Infiltrato cellulare
Dermatite
Ipersensibilità da
contatto
Apteni:
Veleno di edera
Clorulo di picrile
Nichel
Sali di cromo
Reazione epidermica:
Eritema
Infiltrato cellulare
Vescicole
Ascessi intraepidermici
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Autoimmunità
•  Autoimmunità = Reazione immunitaria contro antigeni self
•  L’autoimmunità deriva dalla mancanza o dall’alterazione della
tolleranza immunologica
•  Cellule responsabili: - Linfociti B
- Linfociti T (CD4+ e/o CD8+)
•  Fattori determinanti: - Predisposizione genetica
- Fattori ambientali (infezioni)
•  A seconda dell’autoantigene, le malattie autoimmuni possono essere
sistemiche oppure organo-specifiche
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Meccanismi dell’autoimmunità
Suscettibilità genetica
Geni della
suscettibilità
Difetto della
tolleranza
Infezione, infiammazione
Infezioni,
infiammazioni
del tessuto
Attivazione
delle APC
Afflusso dei
linfociti
autoreattivi
Attivazione
dei linfociti
autoreattivi
Danno tissutale:
malattia autoimmune
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La componente genetica
nell’autoimmunità
•  La maggior parte delle malattie autoimmuni ha un contributo
poligenico che determina la predisposizione
•  L’associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza
LES = lupus eritematoso sistemico
RA = artrite reumatoide
AITD = malattia autoimmune tiroide
T1D = diabete tipo 1
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Ruolo delle infezioni
nell’autoimmunità
Tolleranza
al self
Tolleranza
•  Infezioni virali e
batteriche possono
favorire l’autoimmunità:
Attivazione
APC
Autoimmunità
- Attivazione delle APC
- Mimetismo molecolare
Mimetismo
molecolare
Autoimmunità
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Ruolo dei linfociti B e T
nell’autoimmunità
•  Linfociti T CD4+: attivazione dei macrofagi
•  Linfociti T CD8+: citolisi
•  Linfociti B: autoanticorpi
Malattia
Linfociti T
Linfociti B
Anticorpi
Lupus eritematoso
sistemico
Patogenici;
Aiutano la risposta
anticorpale
Secrezione anticorpi
Patogenici
Presentano l’antigene
ai linfociti T
Presenti;
Ruolo non chiaro
Diabete tipo 1
Patogenici
Miastenia grave
Aiutano la risposta
anticorpale
Secrezione anticorpi
Patogenici
Sclerosi multipla
Patogenici
Presentano l’antigene
ai linfociti T
Presenti;
Ruolo non chiaro
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Meccanismi delle malattie
da autoanticorpi
Opsonizzazione e fagocitosi
Fagocitosi
Infiammazione da complemento e recettore Fc
Infiammazione e
danno tissutale
Fisiologia alterata senza danno cellulare/tissutale
L’anticorpo attiva il recettore al
posto del ligando
L’anticorpo impedisce il
legame del ligando al recettore
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Sclerosi multipla
•  Linfociti CD4+ TH1 autoreattivi
•  Antigeni self: proteine della mielina
•  Attivazione dei macrofagi e distruzione della guaina mielinica
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Diabete mellito tipo 1
(insulino-dipendente)
•  Linfociti CD4+ TH1 e
CD8+ CTL autoreattivi
•  Antigeni self: proteine
della isole pancreatiche
(insulina, glutammico
decarbossilasi, etc.)
•  Citolisi delle cellule βpancreatiche (CD8+) e
infiammazione da TNF e
IL-1 (CD4+)
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Morbo di Graves
•  Autoanticorpi contro
cellule epiteliali della
tiroide
•  Antigeni self:
recettore dell’ormone
stimolante la tiroide
(TSH)
•  Risposta fisiologica
alterata: produzione
incontrollata degli
ormoni tiroidei
(ipertiroidismo)
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Miastenia grave
•  Autoanticorpi contro cellule muscolari
•  Antigeni self: recettore dell’acetilcolina
•  Risposta fisiologica alterata: inibizione della
neurotrasmissione a livello delle giunzioni neuro-muscolari
(debolezza, paralisi)
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