sindrome iperferritinemia-cataratta (congenita)

A.O. SAN CAMILLO - FORLANINI
Laboratorio di Genetica Medica
Medico responsabile: Silvia Majore - tel. 06 58704355 / 4622 - [email protected]
Circ.ne Gianicolense, 87 Roma
FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Ematologia
Medico responsabile: Valerio De Stefano - tel. 06 30154344 - 06 758203 - [email protected]
Largo A. Gemelli, 8 Roma
ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI DI ROMA (SAN GALLICANO)
Centro Porfirie e Malattie rare
Medico responsabile: Giovanni Leone - tel. 06 52662817 / 5982 / 6928 - [email protected]
Via Elio Chianesi, 53 Roma
POLICLINICO UMBERTO I
Centro Malattie Rare Ematologiche - Ematologia
Medico responsabile: Stefania Trasarti - tel. 06 49974716 / 717 - [email protected]
Via Benevento, 6 Roma
SINDROME IPERFERRITINEMIA-CATARATTA (CONGENITA)
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE
(elaborato nel mese di maggio 2016 - a cura dei Centri di: AO San Camillo-Forlanini, Fondazione Policlinico
Universitario Agostino Gemelli, Istituti Fisioterapici Ospitalieri di Roma, Policlinico Umberto I)
1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………….…...…
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2. Strumenti per la diagnosi …………………………..…………………………………….………………..……....…
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3. Terapia ………………………………………………………………………………………………………...…….……
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4. Controlli di salute…………………………………………………..…………………..……….………..………..……
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5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ………………………………………………..……………..……
4
6. Collaborazioni del Centro con altri Centri nazionali e internazionali…………………………………………
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7. Rapporti con le Associazioni…………………………………………………………………………………………
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8. Bibliografia………………………………………………………………..……….……………………………….……
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9. Allegato…………………………………………………………………………………..…………………………………
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
1. Inquadramento della malattia
La sindrome iperferritinemia-cataratta (OMIM:#600866) è una condizione mendeliana, a trasmissione autosomica
dominante (AD), caratterizzata dalla comparsa di cataratta precoce, generalmente bilaterale, e dalla presenza di elevati
livelli plasmatici di ferritina, in assenza di sovraccarico di ferro. La malattia è associata a mutazioni eterozigoti
dell’elemento IRE localizzato nella regione 5’ non tradotta del gene L-ferritina (FTL). Tali mutazioni determinano, a causa
di un alterato controllo post-trascrizionale della traduzione, l'espressione costitutiva e ferro-indipendente della sub-unità
“L” della proteina ferritina (multimero costituito da 24 subunità di L- e H-ferritina). Come conseguenza di ciò, i pazienti
con sindrome iperferritinemia-cataratta mostrano livelli elevati di ferritina plasmatica ma valori della sideremia e
dell’indice di saturazione della transferrina contenuti nei limiti della normalità, in assenza di accumulo sistemico di ferro.
A sua volta, la L-ferritina prodotta in eccesso si deposita nel cristallino e provoca lo sviluppo di cataratta bilaterale. La
cataratta, ritenuta fino a qualche tempo fa di tipo congenito, si sviluppa verosimilmente in epoca postnatale, rendendosi
manifesta ad un’età molto variabile, e comunque prima dei 50 anni di vita. Tale manifestazione mostra inoltre un
carattere evolutivo e delle caratteristiche peculiari (“pulverulenta”). Gli individui con sindrome iperferritinemia-cataratta
non vanno incontro, per quanto attualmente noto, ad ulteriori complicanze.
La sindrome iperferritinemia-cataratta è una malattia rara, a frequenza non nota, ma probabilmente sottostimata
(secondo Orphanet la sua prevalenza e <1/1.000.000 individui). Si tratta, cionondimeno, di una condizione che dovrebbe
essere considerata in tutti i casi con iperferritinemia e percentuale di saturazione della transferrina normale
apparentemente “sine-causa”.
I principali stati patologici in cui viene evidenziata iperferritinemia in presenza di valori normali dell’indice di saturazione
della transferrina, quindi non riconducibili, almeno in prima ipotesi, ad una emocromatosi ereditaria, sono sintetizzati
nella figura 1.
Figura 1. Principali cause di iperferritinemia isolata. [Da Regione Lombardia, PDTA relativo a: Emocromatosi Ereditaria]. IST= Indice di ST
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
2. Strumenti per la diagnosi
Il sospetto di sindrome iperferritinemia-cataratta dovrebbe essere prontamente posto in presenza di cataratta bilaterale
precoce, di tipo pulverulento, e di incremento persistente, generalmente significativo, dei livelli della ferritina plasmatica (i
valori normali della ferritinemia per sesso ed età sono indicati in tabella 1) non accompagnato da un concomitante
aumento dell’indice di saturazione della transferrina. E’ degno di nota che in questa condizione la ferritina plasmatica è
generalmente bene al di sopra dei limiti superiori della norma sin dall’età pediatrica e che non sempre la cataratta
appare sintomatica o di facile riscontro all’esame oftalmologico. Quest’ultimo approfondimento dovrebbe essere pertanto
eseguito con l’ausilio della lampada a fessura. Un’anamnesi familiare positiva per cataratta precoce a trasmissione
verticale rappresenta un dato aggiuntivo a forte sostegno per la diagnosi. La sindrome iperferritinemia-cataratta si
trasmette, infatti, con modalità autosomica dominante e, quindi, nella maggior parte dei casi viene ereditata da un
genitore affetto. Fanno eccezione a ciò quella minorità dei casi con mutazione de novo insorta nella gametogenesi di un
genitore, che sono quindi sporadici (ma passibili di trasmettere loro stessi la malattia mediamente al 50% dei figli,
indipendentemente dal sesso).
L’indagine di sequenza della regione IRE del gene FTL è comunque in grado di confermare la diagnosi in sostanza nella
totalità dei soggetti, identificando mutazioni eterozigoti non codificanti nell’intero ambito della struttura regolatrice
coinvolta.
Tabella 1. Valori limite di normalità della ferritina sierica.
ETA’
Neonati fino a 6 mesi
MASCHI
fino a 40g/L
FEMMINE
fino a 40g/L
Lattanti fino ad 1 anno
fino a 80g/L
fino a 80g/L
Bambini <10 anni
fino a 55g/L
fino a 55g/L
Ragazzi di età compresa tra 10-19 anni
fino a 100 g/L
fino a 40g/L
Adulti <50 anni
fino a 300 g/L
fino a 100 g/L
Adulti >50 anni
fino a 300 g/L
fino a 200 g/L
Da Associazione per lo studio dell’Emocromatosi e delle Malattie da Sovraccarico di Ferro; Linee Guida Diagnostiche e Terapeutiche
nell’emocromatosi ereditaria.
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
3. Terapia
L’unico intervento terapeutico che può rendersi necessario è la correzione chirurgica della cataratta, nel momento in cui
questa determina deficit dell’acuità visiva.
4. Controlli di salute
Sono indicati solo controlli periodici oculistici per il monitoraggio della cataratta. I livelli plasmatici della ferritina non
necessitano di essere determinati nel tempo.
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti
A causa del fatto che è spesso misconosciuta, accade soventemente che la malattia venga confusa con altre Alterazioni
Congenite del Metabolismo del Ferro e, in particolare, che il paziente venga inviato al Centro con sospetto clinico di
emocromatosi ereditaria. E’ importante invece di tener conto che nei pazienti con sindrome iperferritinemia-cataratta
l’indice di saturazione della transferrina, a differenza di quanto avviene nella maggior parte dei casi con emocromatosi
ereditaria, non è alterato. In considerazione dell’esistenza di numerose condizioni morbose che conducono ad aumento
della ferritina plasmatica, è possibile che in alcuni casi sia necessario valutare eventuali diagnosi alternative (vedi
appendice), tenendo conto che esistono alcuni pazienti con sindrome iperferritinemia-cataratta che non sono a
conoscenza di essere portatori di cataratta oppure che non l’hanno ancora sviluppata (in taluni tale complicanza non si
manifesta per nulla).
I pazienti per i quali sussiste sospetto di sindrome iperferritinemia-cataratta o nei quali sia stata posta diagnosi di
malattia hanno diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo per le prestazioni di assistenza sanitaria necessarie alla
diagnosi, al trattamento, al monitoraggio e alla prevenzione degli ulteriori aggravamenti della specifica malattia rara.
L’esenzione viene inizialmente garantita mediante l’utilizzo del codice R99, comune a tutte le malattie rare, previsto per
la fase diagnostica. Dopo l’accertamento diagnostico avviene il rilascio, ad opera di uno specialista dello specifico
Centro riconosciuto dalla Regione Lazio, dell’apposita scheda di malattia per la quale, per quanto riguarda la sindrome
iperferritinemia-cataratta e le altre alterazioni congenite del metabolismo del ferro, è prevista l’applicazione del codice
RCG100. Il codice di esenzione R99 viene anche utilizzato per gli accertamenti di malattia rara sui familiari a rischio.
Nel caso di sindrome iperferritinemia-cataratta l’esenzione RCG100 deve essere utilizzata unicamente per i controlli
periodici oculistici.
5.1 A.O. San Camillo-Forlanini
La valutazione dei pazienti e la definizione diagnostica di malattia vengono effettuate presso il Centro per
l’emocromatosi ereditaria e le altre Alterazioni Congenite del metabolismo del ferro. La fase diagnostica vede spesso
coinvolto lo specialista oculista e rende necessaria l’esecuzione, almeno nel caso indice, del sequenziamento diretto
della regione IRE di FTL. Lo stesso esame può essere superfluo in quei parenti stretti del caso indice nei quali
coesistono elevati livelli di ferritina plasmatica e cataratta precoce.
Gli appuntamenti possono essere prenotati, dal lunedì al venerdì, dalle ore 10.00 alle ore 12.30, recandosi direttamente
allo sportello situato presso l’UOC Laboratorio di Genetica Medica, UOS di Genetica Clinica-Padiglione Morgagni-I piano
dell'Ospedale San Camillo, oppure mediante prenotazione telefonica (vedi Tab.2).
Il paziente è indirizzato all’Ambulatorio dedicato da un medico del territorio o da altro specialista. Nel corso della prima
valutazione, dopo l’inquadramento del caso, si procede all’eventuale richiesta di un videat oculistico, condotto dal
professionista referente della rete, oppure l’utente è direttamente sottoposto al test genetico. Al termine del Percorso
Diagnostico viene sempre rilasciata una relazione scritta. In questa sono riassunti i riscontri nel paziente, le principali
caratteristiche della malattia, la storia naturale della stessa ed è inoltre commentato l’esito dell’esame genetico. In
seguito, lo specialista oculista referente prende in carico il paziente, qualora quest’ultimo non sia già seguito per la
cataratta da un suo oculista di fiducia.
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
Tabella 2. Informazioni utili e contatti del Centro dell’A.O. San Camillo-Forlanini
Gruppo di Malattia
Patologie
Indirizzo
Medici referenti
GRUPPO DELLE ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DEL FERRO
Emocromatosi ereditaria, sindrome iperferritinemia-cataratta (e altre alterazioni del metabolismo del
ferro)
Adulti e bambini
RCG100
U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica, Presidio Regione Lazio per le Alterazioni del Metabolismo del
Ferro, Dipartimento di Medicina Molecolare, Sapienza Università di Roma, A.O. San CamilloForlanini, Roma
Padiglione Morgagni I Piano, Circonvallazione Gianicolense n.87, 00152 Roma
Silvia Majore, Marco Castori
Telefono
Modalità di contatto
06-5870-4355/4622, dal lunedì al venerdì dalle ore 10.00 alle ore 12.30
Diretta o telefonica
Sito web
e-mail
www.genetica-medica.it
[email protected]; [email protected]
Fax
06-5870-4647/4657
Popolazione
Codice esenzione
Presidio di Riferimento
5.2. Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
Tabella 3. Informazioni utili e contatti dell’Ambulatorio/Servizio di Ematologia; Fondazione Policlinico Universitario
Agostino Gemelli
Gruppo di Malattia
Patologie
Popolazione
Codice esenzione
Presidio di Riferimento
GRUPPO DELLE ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DEL FERRO
Emocromatosi Primitive e Secondarie. Sindrome iperferritinemia-cataratta
Indirizzo
Medici referenti
Adulti ed eccezionalmente bambini (solo per l’approccio diagnostico)
RCG100
Ambulatorio/Servizio di Ematologia: Istituto di Ematologia-Fondazione Policlinico Universitario Agostino
Gemelli; VI piano, ala E
Largo A. Gemelli 1 00168 Roma
Bianca Maria Ricerca
Telefono
Modalità di contatto
06-30154344, dal lunedì al venerdì dalle ore 10.30 alle ore 13.30
Diretta o telefonica
Sito web
e-mail
www.policlinicogemelli.it
[email protected]
Fax
06-30156648
5.3 Istituto S. Gallicano I.F.O.
Presso il Centro Porfirie e Malattie Rare, Istituto San Gallicano - IRCCS IFO, Roma è possibile prenotare appuntamenti
dal lunedì al venerdì, dalle ore 8.00 alle ore 13,00 recandosi direttamente al Centro per le Porfirie e Malattie Rare (Via
Elio Chianesi, 53, Roma), oppure mediante prenotazione telefonica contattando i numeri 06-5266-6928, 2024, 2968, ed
infine, per informazioni ci si può rivolgere scrivendo ai seguenti indirizzi di posta elettronica: [email protected];
[email protected]; [email protected] (vedi Tab.4).
Durante la prima visita il paziente viene valutato e, se necessario, invitato ad eseguire una visita oculistica prima di
essere sottoposto al test genetico. L’analisi eseguita consiste nel sequenziamento diretto della regione IRE di FTL. Il
percorso diagnostico si conclude con il rilascio del referto e l’eventuale indicazione al controllo genetico dei familiari.
Tabella 4. Informazioni utili e contatti del Centro per le Porfirie e Malattie Rare, Istituto San Gallicano - IRCCS IFO, Roma
Gruppo di Malattia
Patologie
Popolazione
Codice esenzione
Presidio di Riferimento
Indirizzo
GRUPPO DELLE ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DEL FERRO
Emocromatosi ereditaria, sindrome iperferritinemia-cataratta, •Iperferritinemia benigna da mutazioni
del gene L-ferritina
Adulti e bambini
RCG100
U.O.S.D. Centro per le Porfirie e Malattie Rare, Istituto San Gallicano - IRCCS IFO, Roma
Via Elio Chianesi, 53, Roma
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
Medici referenti
Giovanni Leone, Luca Barbieri
Telefono
Modalità di contatto
06-5266-6928, 2024, 2968, dal lunedì al venerdì dalle ore 8.00 alle ore 13.00
Diretta, telefonica, e-mail
Sito web
e-mail
http://www.ifo.it/index/attivita-cliniche/centri-di-eccellenza-e-riferimento/Porfirie.html
[email protected]; [email protected]; [email protected]
Fax
06-52665020
5.4 U.O.C. Ematologia Policlinico Umberto I
Tabella 5. Informazioni utili e contatti del Centro Az. Osp. Policlinico Umberto I, Roma
Gruppo di malattia
Patologie
Popolazione
Codice esenzione
Presidio di Riferimento
Indirizzo
Medici referenti
Telefono
Modalità di contatto
E-mail
Fax
GRUPPO DELLE ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DEL FERRO
Emocromatosi ereditaria, sindrome iperferritinemia-cataratta (e altre alterazioni del metabolismo del
ferro proposte nell'introduzione del presente PDTA)
Adulti e bambini
RCG100
U.O.C. Azienda Ospedaliera Policlinico Umberto 1, Roma
Via Benevento 6, 00161 Roma
Stefania Trasarti, Luisa Quattrocchi
-Sportello Malattie Rare 06 49976914
-Ambulatorio Prime Visite Adulti, 06 49974716/717 , dal lunedì al venerdì dalle ore 12:00 alle ore
14:00
Diretta o telefonica
[email protected]; [email protected]
06 44241984
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
6. Collaborazioni del Centro con altri centri nazionali ed internazionali
I 4 Centri della rete riconosciuti dalla Regione Lazio collaborano attivamente tra di loro e forniscono supporto ai
professionisti delle strutture extraregionali che inviano i pazienti per la valutazione e la gestione di una iperferritinemia
persistente.
7. Rapporti con le Associazioni
Verosimilmente in relazione al fatto che la condizione è relativamente benigna, non esistono associazioni nazionali od
internazionali che riuniscano i malati di sindrome iperferritinemia-cataratta.
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
Bibliografia
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Associazione per lo studio dell’Emocromatosi e delle Malattie da Sovraccarico di Ferro. Linee Guida Diagnostiche e Terapeutiche
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Regione Lombardia. Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a: SINDROME IPERFERRITINEMIACATARATTA (malattia afferente al gruppo delle alterazioni congenite del metabolismo del ferro).
Codice esenzione RCG100,
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PDTA Sindrome iperferritinemia-cataratta ____ AO S. Camillo-Forlanini, Fond. Pol. Univ. A. Gemelli, IFO, Pol. Umberto I
Allegato
*I valori di ferritinemia al di sopra dei quali è opportuno procedere ad ulteriori approfondimenti sono stati proposti sulla base dell’esperienza clinica per cui
necessitano di validazione.
**I genotipi p.C282Y/p.H63D, p.H63D/p.H63D ed alcune condizioni di eterozigosi composta tra mutazioni comuni e mutazioni lievi rare (es.p.S65C) possono
determinare un quadro bioumorale caratterizzato da iperferritinemia e normale percentuale di ST.
Da Regione Lombardia, PDTA relativo a: Emocromatosi Ereditaria.
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