Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè

Farmacologia
Farmacologia generale_2
“Recettore”
•Corpora non agunt nisi fixata
“P. Ehrlich”
•Macromolecole presenti sulla cellula (*) o al suo interno
(*) o frammenti cellulari
Il farmaco deve raggiungere il recettore
in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per
un tempo adeguato
Farmaco nella sede di somministrazione
Assorbimento
Farmaco nel plasma
libero
legato
libero
Distribuzione
Escrezione
Metabolismo
Farmaco nei tessuti e nel sito d’azione
libero
legato
Farmaco o metaboliti
nelle urine, feci, ecc.
Vie di somministrazione di un farmaco
•Enterale: orale, sublinguale, rettale
•Parenterale: endovenosa, intramuscolare, subcutanea, intrarteriosa, intracardiaca
•Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche (cutanea), oculare, vaginale….
•Transcutanea: topica regionale o sistemica
Razionale per la scelta della
via di somministrazione
•Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal
fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore),
ect.
•Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni
metaboliche
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle
vie di somministrazione
Orale
• Assorbimento
• Facilità della
irregolare
somministrazione
• “Onset” dell’effetto
• Compliace del
terapeutico variabile e
paziente
distante nel tempo
• Metabolismo epatico
elevato (inattivazione)
prima della
distribuzione
• Inutilizzabile nelle
urgenze
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle
vie di somministrazione
Endovenosa
• Costo e difficoltà della
somministrazione
• Scarsa compliace del
paziente
• Effetti tossici
improvvisi
• Infezioni
• Embolismo
• Dosaggio preciso
• “Onset” dell’effetto
terapeutico rapido
• Possibile in ogni stato
patologico
• Possibile per ogni tipo
e quantità (grandi) di
farmaco
[C] plasmatica ( µ g/ml)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche
di un farmaco con cinetica di ordine 1 in
funzione della via di somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
Tempo (h)
Assorbimento di un farmaco
•L’assorbimento di un farmaco è il suo trasferimento dalla sede di somministrazione al torrente
circolatorio
•Comporta il passaggio di membrane cellulari
Si distingue generalmente in:
Passivo secondo il gradiente di concen-trazione (gran parte dei farmaci)
Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall’ATP
•L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il
farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica
positiva o negativa sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il
suo assorbimento
Acidi e basi
¾Gli acidi deboli sono indissociati a pH acido (più idrofobi) e protonati a pH alcalino (più idrofili)
e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il pH è più alto.
¾Le basi deboli sono protonate a pH acido (più idrofile) e indissociate a pH alcalino (più idrofobe)
e tendono ad accumularsi nei compartimenti dove il pH è più basso.
Influenzano l’assorbimento…..
•Flusso sanguineo nel sito di assorbimento
•Superficie totale disponibile per l’assorbimento
•Tempo di contatto del farmaco con la superficie assorbente
•Caratteristiche della preparazione farmaceutica possono influenzare l’assorbimento di un farmaco
(es. eccipienti, granulazione, etc.)
Variabilità farmacocinetica di 4
preparazioni di digossina
A
B1
B2
C
digossina plasmatica ( µ g/ml)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa)
di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e
B2 erano preparate dalla stessa ditta
Biodisponibilità di un farmaco
• Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco
somministrato che raggiunge il circolo sistemico
[C] plasmatica ( µ g/ml)
Time-course delle concentrazioni plasmatiche
di un farmaco con cinetica di ordine 1 in
funzione della via di somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
Tempo (h)
Distribuzione di un farmaco
•La distribuzione di un farmaco è il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
•E’ influenzata:
•Flusso ematico
•Permeabilità capillare
•Struttura del farmaco
•Legame con le proteine plasmatiche (albumine)
Flusso ematico
Organo
Flusso plasmatico
ml/min
Polmoni
2500
Rene
650
Fegato
650
Cuore
100
Cervello
350
Tess. adiposo
100
Ossa
125
Muscolo a riposo
375
Permeabilità capillare
Struttura del farmaco
Ac. salicilico
15
30
Tempo (minuti)
60
IDROFILIA
Concentrazione nel SNC
Tiopentale
Flusso ematico
Concentrazione tissutale
Rene
Tutti i tessuti
hanno la stessa
avidità per il
farmaco
Cervello
Tess. adiposo
3
Tempo (minuti)
6
Il legame farmaco-proteina
plasmatica
• Il farmaco interagisce con le proteine
plasmatiche con legami deboli (reversibili),
molecole libere di farmaco sono in
equilibrio dinamico con il farmaco legato:
•
P+F
PF
Il legame farmaco-proteine
plasmatiche
• Per alcuni farmaci (dipende dalle
caratteristiche chimiche della molecola) il
legame con le proteine plasmatiche è
molto elevato (fino a 98%). molecole
libere di farmaco sono in equilibrio
dinamico con il farmaco legato:
2%
98%
•
P+F
PF
Conseguenze del legame farmaco- proteine plasmatiche
•La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata
o escreta e reagire con il proprio recettore.
•La quota-parte di farmaco legato può essere considerato un deposito di farmaco
Il legame farmaco-proteine
plasmatiche
• Così come un antagonista competitivo può
spiazzare il farmaco (FA) dal suo recettore, un
altro farmaco (FB) con maggiore affinità (o simile
affinità) può spiazzare il farmacoA dalle
proteine, aumentando la % del farmaco libero :
2%
98%
P+FA
PFA
•
•
P+FA+ FB
4%
PFA+ PFB
96%
Conseguenze dello spiazzamento del farmacoA dalle proteine plasmatiche
•La quota-parte di farmaco libero rappresenta la frazione che può distribuirsi, essere metabolizzata
o escreta e reagire con il proprio recettore.
•Quindi, si può aumentare la tossicità del farmaco (acuta o subacuta), ma se ne diminuisce anche
efficacia terapeutica per aumento del metabolismo
Metabolismo ed eliminazione di un farmaco
•Metabolismo = biotrasformazione del farmaco in altra molecola.
•Avviene essenzialmente nel fegato, ma anche altri organi (intestino, rene, polmone, ect…)
possiedono enzimi biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco
•La molecola sintetizzata può essere ± attiva del farmaco somministrato
•La molecola sintetizzata può essere ± tossica del farmaco somministrato
Fasi del metabolismo di un farmaco
Alcuni farmaci subiscono direttamente
la fase II
Ox,
Rid,
Idrol
Farmaco
Fase 1
Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o più tossico
Prodotti
coniugazione
Fase 2
Il farmaco coniugato
è solitamente inattivo
Fase 1 del metabolismo di un farmaco
•smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o idrolisi
•ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH) sulla molecola
Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450
Citocromi P450
(ossidasi miste)
• Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmatico
liscio del fegato, rene, intestino, polmone
F(RH)+ O2 + NADPH + H+
F(ROH) + H2O + NADP+
NADPH Cyp450 reduttasi
e-
NADPH
O2
Fe 2+ -RH
Fe 2+ -RH
O2
RH
Fe 3+-RH
Fe 3+
H2O
Fe 3+ -RH
ROH
e-
O2 NADH
NADH Citb5 reduttasi
b5
Citocromi P450
•I citocromi P450 (CYPs) sono enzimi inducibili e la induzione avviene quando uno xenobiotico si
lega all’enzima e con una cinetica lenta è metabolizzato
•Si “induce” così la de novo sintesi dell’enzima con un aumentato metabolismo delle molecole che
sono degradate da quell’isoenzima
Xenobiotici interferenti con i
CYP450
• Induttori
Fenobarbital
Rifampicina
Carbamazepina
Desametasone
Fenitoina
• Inibitori
Cimetidina
Isoniazide
Desimipramina
Metadone
Lindano, DDT
Benzo(a)pirene, diossina
Alcool etilico, additivi
alimentari
Altri fattori che possono influenzare il metabolismo dei farmaci
•Sesso, età, genotipo
•Dieta, abitudini alimentari e di vita
•Esposizione ambientale o sul luogo di lavoro a induttori/inibitori
•Patologia
Metabolismo di fase II
•Essenzialmente coniugazione (formazione di legami covalenti) con ac. glucuronico, ac. solforico,
ac. acetico, aminoacidi di gruppi –OH, -NH2, -COOH. La molecola è resa così molto idrofila e
quindi eliminabile
Eliminazione dei farmaci
•Farmaci polari (o metaboliti polari): renale
•Farmaci fortemente carichi e/o a peso molecolare 300-500: epatico (biliare), dopo coniugazione
con ac. taurocolico, glicina, taurina
•Farmaci volatili: polmonare
•Cute, ghiandole salivari, sudoripare e sebacee
•Importante: molti farmaci sono escreti nel latte materno
La clearance di un farmaco
•Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo (l/min)
Negli anziani, nelle patologie renali ed/o epatiche, nei bambini molto piccoli e neonati la clearance
di un farmaco è spesso diminuita.
Va quindi valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio
Il farmaco deve raggiungere il recettore
in dosi adeguate (cioè terapeutiche) e per
un tempo adeguato
Farmaco nella sede di somministrazione
Assorbimento
Farmaco nel plasma
libero
legato
libero
Distribuzione
Escrezione
Metabolismo
Farmaco nei tessuti e nel sito d’azione
libero
legato
Farmaco o metaboliti
nelle urine, feci, ecc.
Emivita di un farmaco
•E’ il tempo necessario affinché la [C] plasmatica si riduca della metà dopo un’unica
somministrazione del farmaco
Emivita di un farmaco con cinetica
di ordine 1
[C] plasmatica (µ g/ml)
EV
100
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Tempo (h)
A cosa serve l’emivita?
Somministrando un farmco a intervalli di una emivita si ottengono
minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella
terapeutica (stady-state)
Emivita
•Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo stady-state
•Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco
¾N.B. in alcuni casi l’effetto farmacologico può durare più a lungo (es. farmaci con meccanismi
irreversibili, farmaci che interferiscono con la sintesi di proteine…..