Danno e riparazione del DNA

Danno e riparazione del DNA
Mutazioni sul DNA: la cellula possiede sistemi di riparazione per limitare danni e allo
stesso tempo garantire una certa variabilità genetica
•Le mutazioni su cellule germinali saranno trasmesse a progenie
•Quelle su cellule somatiche possono dare neoplasie e/o invecchiamento cellulare
Mutazioni spontanee
Errori di duplicazione
Cambiamenti chimici spontanei
Mutazioni indotte da agenti fisici e chimici
Radiazioni ionizzanti rompono il
DNA
Radiazioni UV formano dimeri di
timina
Agenti chimici alterano le basi e la struttura del DNA
Riparazione diretta dei dimeri di pirimidina
Enzima DNA-fotoliasi (attivato da luce) riconosce dimeri di pirimidina indotti da
UV e taglia anello ciclobutanico tra pirimidine adiacenti
Riparazione diretta di basi alterate
L’enzima trasferisce gruppo alchilico dalla base
alchilata su un proprio residuo di Cys
Riparazione per excisione di basi
Riparazione mediata da glicosilasi:
taglia via base anomalaà
si crea sito AP riconosciuto come anomalo e
tagliato da AP endonucleasi à
colmato poi da DNA polimerasi
Riparazione per excisione di nucleotidi
Incisione del DNA a monte e a valle del
dimeroà interruzione poi colmata da DNA
pol I e ligasi
Rilevanza clinica
Difetti genetici nel sistema di riparazione per
excisione di nucleotidià xeroderma
pigmentoso
àlesioni cutanee dovute a danni sul DNA
provocati dall’ esposizione a radiazioni solari
(UV)
àalto tasso di sviluppo di tumori cutanei
àTerapia: creme contenenti enzimi di
riparazione del DNA
Zone attivamente trascritte sono
ripararate meglio perchè la RNA
polimerasi si blocca e richiama sistemi
riparatori su zone alterate
Come fanno i sistemi di riparazione a
riconoscere il filamento neosintetizzato
(dove è avvenuto errore) rispetto a quello
parentale?
In base allo stato di metilazione
Rotture a doppio filamento sul DNA (DSB) (causate da radiazioni ionizzanti, agenti
chemioterapici e radicali liberi prodotti dal metabolismo cellulare) riparate da sistema
specifico (NHEJ) che risalda le estremità
Lesioni al DNA innescano complesse
vie di trasduzione del segnale che
portano tra l’altro all’attivazione dei
sistemi di riparazione e all’uscita della
cellula dal ciclo cellulare
Check point su stato del DNA prima e
dopo fase S