L 13 Elementi di disegno dello studio clinico randomizzato

Università del Piemonte Orientale
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Corso di Statistica Medica
I modelli di studio
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 1
Modelli di studio
• Sperimentale
• Osservazionale /
Epidemiologico
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 2
Modelli di studio
• Sperimentale
– Lo sperimentatore:
– determina un’esposizione e
ne studia gli effetti
– assegna le ‘unità
sperimentali’ ai diversi
trattamenti.
– definisce modalità e durata
dei trattamenti.
– definisce il numero di unità
sperimentali per ciascun
trattamento.
• Osservazionale
– Il ricercatore:
– osserva gli effetti di
esposizioni/trattamenti
– non può influire
sull’assegnazione dei soggetti
– non può influire sulle modalità di
esposizione
– il numero di soggetti eleggibili
dipende dalla frequenza degli
eventi
– non può aumentare il numero di
soggetti eleggibili
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 3
Modelli di studio
• Sperimentale
– Studi in Laboratorio
– Sperimentazione
clinica
• Osservazionale /
Epidemiologico
– Survey
– Studio trasversale
– Studio prospettico o
di coorte
– Studio retrospettivo o
caso-controllo
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• In questo corso tratteremo essenzialmente
della sperimentazione clinica o studio
clinico controllato (clinical trial)
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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• esperimento condotto per misurare l’efficacia
di un trattamento terapeutico.
Sinonimi:
– Randomized Clinical Trial
– Trial Clinico Randomizzato.
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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• Un clinical trial non è uno studio isolato ma si
inserisce in una sequenza di indagini per
conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un
farmaco o di un trattamento, in modo
comparativo rispetto ad altri farmaci o
trattamenti.
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Obiettivo
Fase
• Definizione della dose somministrabile
I
• Evidenza iniziale di successo del trattamento
II
• Confronto con trattamento standard
III
• Vigilanza sugli effetti indesiderati
IV
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Studi fase 1
Obiettivi:
• Massima Dose somministrabile
• Modalità di somministrazione
• Effetti avversi (tipo, organi, durata, gravità,
probabilità) limitanti la dose
Non sono randomizzati
Non c’è un gruppo di controllo
N. Soggetti < 20
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Studi fase 1
• Disegno generale:
• Somministrazione a pochi soggetti di dosi
progressivamente crescenti di farmaco.
• Ricerca della dose associata ad effetti
tossici.
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Studi fase 1
• Dose e tossicità in oncologia:
• Dose Massima Tollerata (MTD): la dose
massima associata con effetti gravi ma
reversibili in una proporzione rilevante di
soggetti
• Tossicità Dose Limitante (DLT): l’evento
avverso che impedisce un ulteriore
incremento della dose
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Studi fase 1
• Dose minima definita in base a studi
preclinici o precedenti fase 1
• Incremento scalare (serie di Fibonacci
modificata 1- 1 - 2 - 3 - 5 – 8 – 13- 2134….)
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Studi fase 1
1
2
3
4
5
6
7
8
Fibonacci
D
2xD
3xD
5xD
8xD
13 x D
21 x D
34 x D
F. modif.
D
2xD
3,3 x D
5xD
7xD
9xD
12 x D
16 x D
incremento%
100%
67%
50%
40%
29%
30%
30%
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 13
i+1
NO
Livello i
3 pazienti
Si > 1 pz
Osservata DLT?
STOP
o espande i-1
Si 1 pz
+ 3 pazienti
NO
Osservata DLT?
Si >=1
pz
STOP
o espande i-1
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 14
Studi fase 1
Lettura suggerita:
• Orlowski RZ et al. Phase 1 trial of the
proteasome inhibitor PS-341 in patients
with refractory hematologic malignancies. J
Clin Oncol 2002; 20:4420-4427.
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 15
Studi fase 2
Obiettivi:
• Valutazione preliminare di efficacia
(frequenza di successi, effetti avversi,
tossicità)
• Confronto con serie storiche o valori attesi
dalla letteratura.
• Fattibilità di studi successivi
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Studi fase 2
Disegno generale:
• Somministrazione a un gruppo di soggetti del
farmaco alla dose definita con il precedente studio
di fase 1.
• Una sola posologia
• Non sono randomizzati
• Confronto con valori attesi da serie storiche o
trattamento in uso corrente
• N. Soggetti 20 - 100
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Studi fase 2
• La selezione dei pazienti può indurre
ottimismo eccessivo nella valutazione dei
risultati
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 18
Studi fase 2
• Minimizzazione delle dimensioni
• Il trial mira ad indicare se il risultato è
– Così modesto da non meritare studi ulteriori
(π < π0 )
– Sufficientemente buono da giustificare uno
studio di fase 3 (π>π1 )
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Studi fase 2
• Disegno ad uno stadio (Fleming)
• Disegno a due stati (Gehan; Simon)
• Nel disegno a due stadi viene prima valutato
se (π < π0 )
• Quindi vengono reclutati ulteriori soggetti
per valutare se (π>π1 )
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• Studi di famacocinetica
• Fase 1: studio preliminare degli effetti e delle dosi
possibili (pochi volontari)
• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia
(pochi pazienti)
• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in
modo comparativo con trattamenti alternativi
• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità)
• Meta-analisi
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Studi fase 3
Obiettivi:
• Valutazione comparativa della frequenza /
importanza di successi ed effetti avversi
Disegno generale:
• Il nuovo farmaco viene confrontato al trattamento
correntemente in uso in modo da valutare in modo
comparativo efficacia ed effetti collaterali.
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Pazienti in studio
Trattamento base
Risultato osservato
Trattamento innovativo
Risultato osservato
Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati
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Studi fase 3
Disegno generale:
•
•
•
•
Controllati
Randomizzati
In cieco o valutazione indipendente
N. Soggetti > 100
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Tipo di studio
Forza dell’evidenza
Case reports singoli
Minima, un suggerimento
Serie cliniche
Analisi di serie storiche
Studi osservazionali
Trial clinici randomizzati
Replicazioni di RCT
Meta-analisi di RCT
Massima, forte convinzione
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Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Selezione dei pazienti
• Assegnazione ai diversi trattamenti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello studio)
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 26
Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Il quesito non è di competenza dello statistico ma
del clinico cui lo statistico fornisce la metodologia
necessaria e (quando opportuno) uno stimolo
critico.
• Problema e risultati attesi debbono essere
chiaramente specificati nel protocollo dello studio.
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Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.1: la somministrazione di chemioterapia
migliora la sopravvivenza dei paz. già
sottoposti ad intervento chirurgico?
• Es.2 il diverso schema di trattamento
chemioterapico migliora l’efficacia?
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 28
Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
• Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze
di effetto o di tossicità?
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 29
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 30
La somministrazione di chemioterapia migliora la
sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma?
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Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 32
due farmaci hanno la stessa efficacia?
Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del
colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)
Domanda:
“ La somministrazione per os di un
composto che a livello cellulare rilascia 5FU ha la stessa efficacia della
somministrazione di 5-FU endovenosa? “
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 33
Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Selezione dei pazienti
• Assegnazione ai diversi trattamenti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello studio)
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 34
Prerequisiti etici per un CT
Incertezza tra alternative di trattamento
– Relativamente all’efficacia terapeutica
– Relativamente agli effetti collaterali
– Relativamente al costo, sia diretto sia indiretto
(a parità di efficacia ed effetti collaterali)
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Aspetti etici
• Requisiti:
– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
– sufficiente conoscenza dei farmaci
– qualità dello studio
• Strumenti:
– Revisione scientifica
– Comitati etici
– Consenso informato
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Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Selezione dei pazienti
• Assegnazione ai diversi trattamenti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valut. risposta a livello dello studio)
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Selezione dei pazienti
• Rappresentatività dei pazienti inclusi
nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
• Spesso gli studi clinici sono condotti su
sottogruppi selezionati di pazienti
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Rappresentatività dei pazienti inclusi nello
studio rispetto all’universo dei pazienti
della malattia in studio
elenco dei pazienti affetti dalla malattia
– in ciascuno dei centri
– informazioni essenziali
– indicazione dell’inclusione o meno nello studio
(con i motivi)
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Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Selezione dei pazienti
• Assegnazione ai diversi trattamenti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello studio)
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 40
Pazienti in studio
Assegnazione casuale
Trattamento base
Risultato osservato
Trattamento innovativo
Risultato osservato
Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati
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Assegnazione casuale del trattamento Randomizzazione
Metodo:
- Tavole dei numeri casuali
- Estrazione da urna
- Programmi al calcolatore
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 42
Assegnazione casuale del trattamento Randomizzazione
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto
rispetto a tutte le variabili, anche se dimenticate.
Giustificato eticamente dalla equivalenza dei
trattamenti che sono posti a confronto
Requisito per la corretta inferenza statistica
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 43
Verifichiamo se nello studio di van
Cutsem et al. la randomizzazione ha
portato a due gruppi equivalenti per le
loro caratteristiche di base.
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Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 45
Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi
pazienti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello studio)
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Risultati (End-points)
• Riduzione lesione
• Remissione
• Riduzione sintomi
• Sopravvivenza
• Durata dell’intervallo libero da malattia
• Effetti indesiderati del farmaco
• ………………
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Valutazione della risposta a livello individuale
• Cieco (il paziente ignora il trattamento)
• Doppio cieco (il paziente ed il medico ignorano il
trattamento)
• Triplo cieco (il paziente, il medico che segue il
paziente, il medico che valuta il risultato ignorano il
trattamento
• Uso del Placebo
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 48
Valutazione dell’end-point
• Valutazione in cieco
• Metodi obiettivi
• Sopravvivenza da dati anagrafici
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Frequenza di risposta al trattamento
Clinico
CAP
5-FU
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
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Frequenza di risposta al trattamento
confronto tra osservatori
C AP
5-FU
R evisore
esterno
18.9%
14.7-23.8
15.0%
11.1-19.5
C linico
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 51
Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi
pazienti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello studio)
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 52
Frequenza di risposta al trattamento
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 53
Metodi di analisi
• Analisi per dati quantitativi
• Analisi per dati categorici
• Analisi sopravvivenza
•
•
•
•
Analisi univariate
Analisi stratificate
Analisi multivariate
Metodi non-parametrici
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 54
Bibliografia
• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of
randomized clinical trials requiring prolonged observation of each
patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.
• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical
Trials and Observational Studies, Wiley, 1995.
• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical
Trials Springer, 1998
• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley,
1997
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 55
Gli studi con dati appaiati.
• Esperimenti con disegno ‘cross-over’
• Studi con appaiamento individuale
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Esperimenti con disegno ‘cross-over’
Selezione
Randomizzazione
Trattamento
A
Trattamento
B
Wash-out
Trattamento
B
Trattamento
A
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• Se lo studio è appaiato occorre
analizzare i dati adottando le tecniche
appropriate.
• Variabili continue: analisi della
differenza
• Variabili categoriche: tabelle di
corrispondenza
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Dati appaiati
trattamento
placebo
diff
1
19
22
-3
2
11
18
-7
3
14
17
-3
4
17
19
-2
5
23
22
1
6
11
12
-1
7
15
14
1
8
19
11
8
9
11
19
-8
10
8
7
1
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Trattamento A
Trattamento Migliorato
B
Non migl.
Totale
Migliorato
Non migl.
Totale
q
r
q+r
s
t
s+t
q+s
r+t
T
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 60
Gli studi con disegno appaiato
Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica – Disegno dello studio 61
Il disegno dello studio
• Potenza statistica (prossima lezione)
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