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ACCERTAMENTI INFETTIVOLOGICI PER PAZIENTI
IN ATTESA DI TRAPIANTO RENALE
Dr.ssa David Paola
S.C.O Nefrologia e Dialisi
AOU Maggiore della Carità-Novara
Il benessere (da ben – essere = "stare bene" o "esistere bene") è uno stato che coinvolge tutti
gli aspetti dell'essere umano.
L'accezione antica che faceva coincidere il benessere con la salute (per lo più fisica)
riconducibile approssimativamente ad una condizione di assenza di patologie, ha assunto, nel
tempo un'accezione più ampia, arrivando a coinvolgere tutti gli aspetti dell'essere (fisico,
mentale e sociale). Il concetto di una necessaria implicazione nel benessere globale non solo
di aspetti psico-fisici, bensì anche di aspetti sociali, oltre che trovare una radice nel pensiero
filosofico sia orientale, sia occidentale, trova recenti conferme anche in campo medico scientifico.
Anche nel rapporto della Commissione Salute dell'Osservatorio europeo su sistemi e politiche
per la salute (a cui partecipa il distaccamento europeo dell'OMS) è stata proposta la
definizione di benessere come "lo stato emotivo, mentale, fisico, sociale e spirituale di
ben-essere che consente alle persone di raggiungere e mantenere il loro
potenziale personale nella società". Come si legge nel Rapporto, tutti e cinque gli aspetti
sono importanti, ma ancora più importante è che questi siano tra loro equilibrati per
consentire agli individui di migliorare il loro benessere.
INTRODUZIONE
Le infezioni nel post trapianto giocano un ruolo
fondamentale e pertanto necessitano di particolare
approfondimento nel periodo pretrapianto
Tra queste in particolare, degne di attenzione per l’alto rischio
di recidiva o associazione ad eventi neoplastici sono i virus quali
il Citomegalovirus (CMV), l’Epstein Barr virus (EBV), la VaricellaZoster (VZV) e il papilloma virus (HPV).
La conoscenza dell’assetto infettivologico pre-trapianto puo’
indirizzare gli operatori ad effettuare un’adeguata profilassi ed
un attento monitoraggio post-trapianto
INFEZIONI
ATTIVE
HIV-HBV-HCV-LUE
MANTOUX-QUANTIFERON
RX TORACE –RX OPT
UROCULTURA
HPV-CMV-EBV-VZV
RICERCA H.P.
NO TX
•TBC LATENTE
• INFEZIONE DA PAPILLOMA VIRUS
TUBERCOLOSI: MALATTIA EMERGENTE?
Le malattie emergenti hanno catturato
l’immaginazione del pubblico e l’attenzione della
comunità scientifica
•NUOVA MALATTIA CLINICAMENTE DISTINTA
•MALATTIA GIA’ CONOSCIUTA LA CUI INCIDENZA E’ IN AUMENTO
IN UN DETERMINATO LUOGO ED IN UNA DETERMINATA
POPOLAZIONE
Epidemiologia
Una malattia persistente
Rappuoli R. Nat Med 2004
STORIA DELLA TBC
Le prime osservazioni della malattia tubercolare provengono
dall’antichità  paleopatologi hanno identificato alterazioni
ossee caratteristiche nella fauna del periodo paleolitico e
neolitico; nella letteratura hindu (3000 AC) è documentata
come “wasting fever” degli elefanti.
Evidenze di tubercolosi umana risalgono alla Valle del
Nilo in era predinastica (prima del 3000 AC) e al Perù
pre-colombiano; mummie di numerosi siti egizi hanno
rivelato alterazioni scheletriche tipiche del morbo di
Pott; alcuni documenti sembrano dimostrare che dei
sanatori per le vittime della tisi fossero presenti in Egitto
già nel 1000 DC.
I greci chiamavano la malattia phtisis (consunzione) sottolineando
l’importante deperimento generale dei casi cronici non trattati
(Ipporcrate); Aristotele aveva ipotizzato il contagio attraverso l’aria
respirata dal soggetto sano vicino al malato.
La tubercolosi non esisteva in forma epidemica prima del
1870: il presupposto è l’ aggregazione sociale
1870: RIVOLUZIONE INDUSTRIALE
MODELLO EPIDEMIOLOGICO
la TB si diffonde rapidamente in questi condizioni:
turni lavorativi eccessivi, ambienti piccoli e bui, sovraffollamento,
malnutrizione, clima umido.
XIX secolo  EUROPA OCCIDENTALE
XX secolo  EUROPA ORIENTALE, AMERICA (soprattutto NORD)
Diffusione parallela all’aumento della densità di popolazione
La tubercolosi in questi secoli è stata la più importante causa di morte
XXI secolo  AFRICA, ASIA
2003: highest estimated TB rates per
A livello globale
capita were in Africa
esistono grandi
per 100 000 pop
< 10
10 - 24
25 - 49
50 - 99
100 - 299
300 or more
No estimate
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Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.
White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.
© WHO 2004
Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004.331
differenze
nell’incidenza di
tubercolosi. Si va
infatti da aree con
un’incidenza
stimata superiore a
100/100.000 ( gran
parte dell’Asia e
dell’Africa), ad aree
con incidenza
<25/100.000 (i
Paesi
industrializzati). In
Europa i valori di
incidenza più bassi
si osservano nei
Paesi Occidentali ,
mentre si
raggiungono valori
superiori a 100.000
negli stati dell’ex
Unione Sovietica.
In Italia ca 610/100000
www.worldmapper.org
I principali fattori che hanno avuto un
impatto sulle dinamiche epidemiche
della tubercolosi in Italia negli anni
più recenti sono stati l’immigrazione
da Paesi ad alta endemia tubercolare
e la diffusione dell’infezione da HIV
La proporzione di persone nate fuori
dal nostro Paese sul totale dei malati
di tubercolosi è andata aumentando
nell’ultimo decennio, ed è ormai
prossima al 50%. Una tendenza
simile si è osservata praticamente in
tutti i paesi dell’Europa occidentale.
N° stranieri che hanno iniziato la Dialisi in Piemonte dal 1992 al 2008
La situazione epidemiologica della tubercolosi oggi in Italia è caratterizzata da
una bassa incidenza nella popolazione generale e dalla concentrazione della
maggior parte dei casi in gruppi a rischio e in alcune classi di età (anziani,
immunodepressi e stranieri).I pazienti con ESRD in dialisi sono a rischio
aumentato di sviluppare TB. Diagnosticare la tubercolosi latente è pertanto
essenziale prima del trapianto.
INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE (ITL)
Condizione nella quale M. tuberculosis si è insediato
nell’organismo:
senza sintomi clinici
senza anomalie radiografiche compatibili con TB attiva
con reperti batteriologici negativi
DIAGNOSI DI ITL
•TST (Mantoux)
•Test basati sul Rilascio di Interferon γ
IFN-γ
Mantoux
Sensibilità
89%
65,7%
Specificità
98,2%
35,4%
Mori et al Am.J. Respir. Crit.Care Med 2004
TEST BASATI SUL RILASCIO DI IFNγ
QuantiFERON TB Gold In Tube
I linfociti T del pz vengono posti
in contatto con:
Ag BK-specifici (ESAT6 e CFP10)
controllo negativo privo di Ag
controllo positivo (mitogeno)
Vantaggi
Dosaggio IFN-γ dopo incubazione e
interpretazione test:
Assenza IFN-γ = assenza infezione
Presenza IFN-γ = infezione
Presenza di IFN-γ nel controllo neg = test
non valido
Assenza di IFN-γ nel controllo pos = deficit
immunitario
Test in vitro (no effetto booster)
Specificità elevata (non influenzati da BCG e NTM)
Praticità (non necessario rivedere il soggetto)
Interpretazione oggettiva
TRATTAMENTO STANDARD DELLA
INFEZIONE TUBERCOLARE
LATENTE
TRATTAMENTO STANDARD CON ISONIAZIDE
• L’isoniazide è il farmaco prescelto per il
trattamento preventivo
• bambini (<15 anni ) 10mg/kg fino ad un massimo
di 300 mg al giorno per 6-9 mesi
• adulti: 5mg/kg fino ad un massimo di 300 mg al
giorno per 6 mesi
• Sieropositivi all’ HIV, altra immunodepressione o
RX torace anormale per lesioni parenchimali stabili
relativi ad una precedente TB guarita: 12 mesi
SCOPO DELLO STUDIO
effettuare un’indagine epidemiologica sull’incidenza della ITL e TB attiva in dialisi
MATERIALI E METODI
78 pazienti sono stati valutati per immissione in lista d’attesa per trapianto renale
dal 2007 al 2010 (età media 54 ±15 aa).
A tutti è stato effettuato un prelievo ematico QFT-G.
I pazienti QFT positivi sono stati sottoposti a RX torace e visita pneumologica:
quelli con TB attiva sono stati trattati con triplice terapia (Rifater 6 cp/die) per 6
mesi fino a TB stabilizzata, quelli con TL sono stati posti in profilassi con isoniazide
(INI) 300 mg/die per 6 mesi prima del trapianto. Il trattamento farmacologico è
stato associato a controllo degli enzimi epatici ogni 15 gg/1 mese.
RISULTATI
78 pz studiati (età dialitica: 78 ± 95 mesi).
MASCHI
FEMMINE
ITALIANI
EXTRACOMUNITARI
50
28
67
11
Abbiamo riscontrato 22 pazienti positivi al QFT (28%): 16 maschi e 6
femmine.
Di queste 22 positività 1 corrispondeva a TB attiva e 21 a ITL
QFT +
QFT/TOT
ETA’
MEDIA(aa)
ITALIANI
16
24 %
57±17
EXTRACOMUNITARI
6
54,5%
47±18
RISULTATI
I casi incidenti sono stati nel 2007 l’11%
nel 2008 il 31% , nel 2009 il 36%, nel
2010 il 41%. Tutti i pazienti hanno
terminato il ciclo di terapia senza
complicanze.
50
40
30
20
10
0
2007
2008
2009
2010
CONCLUSIONI
L’incidenza dell’ITL nella nostra dialisi è medioelevata e in progressivo aumento nei 3 anni
presi in considerazione. La diagnosi con Mantoux
è inadeguata per l’anergia cutanea e la cross
reattività con la vaccinazione Bacille-CalmetteGuèrin. Riteniamo quindi che il QFT G sia il gold
standard per la diagnosi di ITL. La
chemioprofilassi con INI è ben tollerata ed è
auspicabile effettuarla pre trapianto.
•PAPILLOMA VIRUS
Famiglia papovaviridie
Virus epiteliotropo a DNA: capside senza involucro
esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono
Genoma circolare a doppia elica di DNA (7.000–8.000
paia di basi)
Oltre 200 genotipi differenti, di cui 80 infettano l’uomo
Syrjänen and Syrjänen
.
2000, Chichester:11–46.
Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons
HPV CHE INFETTANO LA CERVICE UTERINA
• Sono stati suddivisi in HPV:
• “a basso rischio” (6, 11, 42, 43, 44 ecc.) quasi mai
•
•
associati a carcinomi invasivi della cervice
“a medio rischio” (35, 39, 51, 56, 59 ecc.) associati,
ma non di frequente, con il carcinoma della cervice
“ad alto rischio” (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 ecc.)
frequentemente associati ai carcinomi della cervice.
• Fonte: IARC 2003
Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo
dell’utero, per tipo di HPV in Europa
HPV type prevalence in Cervical carcinomas* in Europe (% of all HPV+ cases treated)
1616
58,1
1818
3333
3131
4545
3535
5858
5656
5252
7373
66
6868
1111
5151
3939
6666
5959
7070
8282
15,7
4,4
4,0
2,9
1,6
1,2
1,0
0,6
58.1%
73.8%
78.2%
82.2%
85.1%
86.7%
87.9%
88.9%
0,6
0,3
0,3
0,3
0,2
0,2
0,2
8 tipi di HPV sono responsabili
del
0,1
0,0
90% dei cancri del collo dell’utero
0,0
0
20
40
60
Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%)
80
100
Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer
2007;121:621-32
L’INFEZIONE DA HPV
E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la
trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto
nell’area genitale.
Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV . L’80% circa delle
infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono
spontaneamente.
La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata
dall’equilibrio che si instaura fra ospite e agente infettante:
l’infezione può regredire, persistere o progredire.
Il DNA dell’HPV è presente nel 99,7% dei carcinomi cervicali.
Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624;
Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92;
Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313;
PREVALENZA DELLE INFEZIONI DA HPV
Popolazione normale o Pap Test negativo (79 studi) = 6-12%
In lesioni LSIL (51 studi)
= 22%
In lesioni HSIL + (94 studi) = 75%
(Health of Technology Assessment : a sistematic review of the
role of
HPV testing
within a cervical screening
programme,1999)
Popolazione immunodepressa : (pochi studi)
- trapianto renale = 22%;
- dialisi = 20% (NDT 1994; 9(4): 416-20)
- Tx renale – Tx fegato – Tx rene/pancreas = 15,2%
(Transplantation Proceedings; 40, 1877-1888 ; 2008)
E’ noto come l’incidenza di neoplasie, in
particolare quelle correlate alla presenza
di virus oncogeni, sia aumentata in
pazienti con insufficienza renale cronica
terminale e sottoposti a trattamento
dialitico.
SCOPO DELLO STUDIO
VALUTARE NELLE PAZIENTI DIALIZZATE:
• PREVALENZA
• DISTRIBUZIONE GENOTIPICA DELL’HPV
• CORRELAZIONE CON LA NEOPLASIA INTRAEPITELIALE
CERVICALE (CIN)
MATERIALI E METODI
Abbiamo distribuito una lettera informativa riguardante lo
studio in corso a tutte le donne dializzate afferenti al nostro
Centro da Gennaio 2009 a Gennaio 2010 (N° 73 pz; età
anagrafica media: 62±94 aa).
29 pz sono state escluse dallo studio:
9 per rifiuto personale e 20 per motivi clinici.
E’ stata quindi effettuata la ricerca, mediante spatolato
esocervicale e brushing endocervicale, dell’HPV in
associazione al PAP test in 44 pazienti
- età anagrafica media: 62± 15 aa
- età dialitica media: 60±83 mesi
L’acido nucleico dei campioni è stato estratto con Easy Mag (BioMerieux), amplificato in PCR e rivelato mediante microchip Clart
Human Papillomavirus 2 (Genomica) che permette la
differenziazione di 35 genotipi di HPV.
Il costo del test è di circa 70 euro.
RISULTATI
Caratteristiche
della popolazione
Pz <35 aa n°
Pz 35-65 aa n°
Pz > 65 aa n°
Pazienti totali
3
20
21
Fumo
0
4
3
Partner sessuali
multipli
1
2
2
Stato socioeconomico basso
2
2
4
Precedente trapianto
2
2
0
Tab. 1 Caratteristiche della popolazione studiata
RISULTATI
Precedenti ginecologici
delle pazienti
N° pz
Positività HPV
attuale
Nessuno
28
4
Conizzazione per CIN
3
0
Isterectomia per CIN
3
1
Isterectomia per Ca endometrio
1
0
Isterectomia per adenoCa cervice
1
1
Isterectomia per patologia benigna
8
0
Tab.2 precedenti ginecologici delle pazienti studiate
RISULTATI
• Abbiamo riscontrato 6 positività per HPV (prevalenza 13,6%)
Pz
N°
Età
(aa)
Genotipo
HPV
Pap test
Colpo + biopsia
1
19
58+59+66
CIN 1
Si
1
69
62
NEG
Si
1
71
62
NEG
NO
1
72
33
NEG
NO
1
73
59
Indice
cariopicnotico
elevato
SI
1
76
62
NEG
NO
CONCLUSIONI
La prevalenza dell’infezione da HPV nelle nostre pazienti
dializzate è risultata del 13,6% con distribuzione nelle 2 fasce
d’età a rischio maggiore (<19 aa e >65 aa).
Genotipo 62 più frequente.
L’incidenza di tumori del tratto genitale nelle nostre
pazienti in dialisi è risultata del 13,6% (6/44) con tempo
medio di insorgenza dall’avvio della dialisi di 68,1 mesi
(5,6 aa). Di questi l’83,3% è risultato HPV correlato
Non esistono molti studi sulla prevalenza dell’infezione da HPV
in popolazione immunodepressa non selezionata in precedenza
per citologia positiva. In considerazione del
costo
relativamente contenuto del test, della maggior incidenza di
neoplasie
nei pazienti dializzati e della correlazione tra
infezione da HPV e CIN, riteniamo possa essere utile inserire lo
screening nelle candidate all’ immissione in lista trapianto e/o
con fattori di rischio noti
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Linee-guida SIN
DIAGNOSI INFEZIONE
CURA
PREVENZIONE
BENESSERE PAZIENTE
GRAZIE PER L’ATTENZIONE