Anatomia Patologica Speciale

Anatomia Patologica Speciale
Tumori del Polmone
La classificazione WHO distingue:
9 Ca. broncogeno no a piccole cellule (80-90%)
o Adenocarcinoma:
ƒ Bronchioloalveolare
ƒ Mucinoso (colloide)
ƒ Papillifero
o Ca. squamoso:
ƒ A cellule fusate
ƒ Basaloide
ƒ Altre varietà
o Ca. pleomorfo
o Ca. a grandi cellule
o Ca. misto
9 Ca. neuroendocrino (origina dalle cellule basali del Kultchinsky):
o Ben differenziato (carcinoide)
o Moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
o Scarsamente differenziato:
ƒ A piccole cellule
ƒ Misto
ƒ A grandi cellule
9 Tumori tipo ghiandola salivare: derivano da strutture accessorie delle vie
respiratorie:
o Ca. adenoideo-cistico
o Ca. misto
o Altri – rari
9 Neoplasie bifasiche (epitelio-mesenchimali)
9 Neoplasie mesenchimali
9 Linfomi BALT
9 Tumori da tessuti ectopici
9 Tumori ad istogenesi incerta
9 Tumori benigni:
o Amartoma cartilagineo
o Altri meno frequenti
9 Tumori metastatici
Carcinoma Polmonare
Generalità:
Detto anche broncogeno no
a piccole cellule. E' una
delle principali cause di
mortalità mondiale. Età
media di insorgenza 60-70
anni. Questo tumore è
ca. squamocellulare
adenocarcinoma
small cell carcinoma
ca. bronchioloalveolare
large cell carcinoma
1
fumatori
98%
81%
98,9%
70,6%
93,3%
non fumatori
2%
18,4%
1,1%
29,4%
6,7%
chiaramente associato al fumo di sigaretta/tabacco, ciononostante la genesi è
multifattoriale (multistep carcinogenesis).
E' probabile che l'incidenza abbia già raggiunto il suo picco e sia destinata a
calare grazie alle campagne di prevenzione di fumo.
La terapia di elezione per la maggioranza
ca. bronchioloalveolare 42%
degli istotipi è chirurgica ma la sopravvivenza a 5
squamoso
15%
anni varia in base all'istotipo. Vale il principio
large
cell
11%
tutto o nulla, gli esiti della chirurgia condizionano
small cell
4,6%
la prognosi.
Stadiazione:
La stadiazione è importante perche la chirurgia è indicata solo quando la duagnosi è
precoce:
9 T0: ca. occulto/in situ. Non supera la membrana basale ed è un reperto
accidentale. Loscreening citologico per il ca. in situ è molto poco efficace.
9 T1: la posizione del tumore può essere:
o Centrale: origina in prossimità dell'ilo in uno dei rami bronchiali
principali. Generalmente è un carcinoma squamoso derivante
dall'epitelio metaplastico (per esposizione a irritanti). Sintomatologia:
ostruzione e atelettasia dei segmenti a valle – polmonite ostruttiva
(golden pneumonia).
o Intermedia: fra l'ilo e la pleura.
o Periferica: a collocazione subpleurica. Spesso adenocarcinooma detto
scar cancer perche insorge spesso da cicatrici esiti di fenomeni
fibrotici. Raramente sintomatici se di piccole diomensioni. Masse
grandi possono cavitarsi, posssono svuotarsi in un bronco, possono
interessare la pleura con versamento per colonizzazione (pleurite
emorragica) o per irritazione (pleurite sierofibrinosa).
Il tumore può invadere le strutture mediastiniche determinando un quadro particolare:
9 Sd. di Pancoast
9 Sd. mediastinica
9 Sd. di Bernard-Horner
In posizione subpleurica/pleurica insorgono problemi di diagnosi diferenziale con
metastasi adenocarcinomatose
adenoca.
mesotelioma
risolte spesso e volentieri da
citocheratina AE 1/3
+/+
immunpoistochimica:
CK 5,6
+
La diffusione metastatica è
principalmente per via
linfatica:
9 Linfonodi extratoracici
tramite le catene ilari
E per via ematogena a:
9 SNC
9 Fegato
9 Osso
9 Midollo osseo
9 Surrene
9 Tessuti molli
calretinina
trombomodulina
CEA
CD15
Ber EP4
TTF
2
+
+
+
+
+
+
-
Stadiazione/progressione:
9 Ca. squamoso: la stadiazione ha una significativa influenza sulla
sopravvivenza – più avanzato lo stadio più bassa la sopravvivenza.
9 Ca. a piccole cellule: sopravvivenza povera indipendentemente dallo stadio
percui la stadiazione è poco rilevante ed è stata proposta una suddivisione
grossolana del ca. a picole cellule in:
o Malattia limitata (30%)
o Malattia diffusa (70%)
Istotipi:
Adenocarcinoma:
Tumore a differenziazione ghiandolare, più spesso a collocazione periferica. Lo
grading distingue 3 gradi:
9 Ben differenziato
9 Moderatamentre differenziato
9 Scarsamente differenziato (cellule ad anello con castone)
Fenotipo caratteristico della tabella precedente (CK a basso peso molecolare, CEA,
CD15, TTF).
Ultrastruttura (ME): microvilli, lumi.
Varietà (sottotipi) dell'adenocarcinoma:
9 Bronchioloalveolare: crescita peculiare omogenea – il tumore riveste i setti
alveolari senza infiltrare l'interstizio. Può essere una lesione singola,
multifocale o diffusa. L'entità dell'adenoca. Broncholoalveolare comprende 2
sottotipi:
o Mucinoso: cellule colonnari muco-secernenti
o Non-mucinoso: cellule derivanti dalle cellule di Clara che riproducono
normalmente pneumociti di tipo II, quindi cellule cucoidali.
9 Mucinoso (colloide): il tumore è costituito da laghi di muco e ammassi di
cellule neoplastiche muco-secernenti.
9 Papillifero: cellule neoplastiche rivestono assi vasculostromali che aggettano
negli spazi respiratori. Spesso pone problemi di d.d. con metastasi.
Ca. squamoso:
Macro: di solito è centrale, talora endobronchiale.
Questa neoplasia ha due markers fenotipici:
9 Tendenza cheratopoietica
9 Tendenza di produrre ponti cellulari
Queste caratteristiche sono variamente presenti nei vari gradi della neoplasia:
9 Ben differenziato (BD): ampie perle cornee, evidenti ponti cellulari.
9 Moderatamente differenziato (MD): perle cornee meno sviluppate.
9 Scarsamente differenziato (SD): perle cornee assenti.
ME: tonofilamenti, desmosomi
Il carcinoma squamoso ha alcune varietà istologiche:
9 A cellule fusate: detto anche carcinoma sarcomatoide per la similitudine
morfolgica a un sarcoma, la d.d. è fatta con lo studio delle citocheratine.
Prognosi favorevole.
9 Basaloide: cellule grandi disposte in nidi in uno stroma fibroso. Disposizione
periferica delle cellule a palizzata (come nel ca. basaloide della cute). Il
decorso clinico è meno favorevole.
3
9 Papillare: il tumore si accresce nel lume bronchiale con una modesta tendenza
all'infiltrazione. Il pattern di crescita è papillare.
9 A piccole cellule: ha rilevanza nella d.d. con il ca. a piccole cellule (small-cell
carcinoma) che è un tumore neuroendocrino molto aggressivo. Nella varietà a
piccole cellule del ca. squamoso sono presenti:
o Abbondante citoplasma
o Residui di differenziazione cheratinica
o Assenza di marcatori neuroendocrini all'immunoistochimica (IIC)
9 Simil-linfoepitelioma e varietà a cellule chiare: la prima va differenziata dai
linfomi, insorge più frequentemente a livello del rinofaringe, presenta
un'importante reazione infiammatoria e ha forti associazioni con l'EBV che si
presenta integrato nelle cellule tumorali. La varietà a cellule chiare entra in
d.d. con adenocarcinomi a differenza dei quali è PAS-.
Ca. pleomorfo:
Il ca. broncogeno pleomorfo è un tumore raro, composto da cellule
notevolmente pleomorfe (giganti, multinucleate, ecc.), presenta abbondanti fenomeni
necrotici in virtù della sua alta attività proliferativa. La diagnosi è facilitata dalla
positività alle citocheratine all'IIC.
Ca. a grandi cellule:
Raro. Frequentemente si presenta come cancro-ascesso con estesi fenomeni
necrotici e con un'imponente infiltrazione granulocitaria. E' un istotipo molto
aggressivo in cui sono assenti i segni di differenziazione ghiandolare/squamosa. La
diagnosi è posta all'IIC.
Forme miste:
Le frome miste non sono rare e si riferiscono alla coesistenza nell'ambito della
stessa massa tumorale di diverse differenziazioni cellulari, più comunemente sono
forme miste adeno-squamose. Per catalogare un tumore come misto almeno il 5-10%
della massa deve essere rappresentata da una delle componenti. Il decorso clinico è
più aggressivo rispetto alle forme pure.
Carcinoma Neuroendocrino
Nell'ambito dei ca. neuroendocrini si distinguono in base alla differenziazione i
seguenti sottotipi:
9 Ben differenziato (carcinoide)
9 Moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
9 Scarsamente differenziato:
o A piccole cellule (small-cell)
o Misto
o A grandi cellule
Questi tumori traggono origine dalle cellule neuroendocrine (di Kultchinsky, di
Feyter, cellule APUD) che si trovano negli strati basali della mucosa bronchiale e
sono maggiormente presenti nelle vie aeree maggiori.
Tutti i carcinomi neuroendocrini hanno delle caratteristiche comuni:
9 Crescita "organoide": in nidi circondati da stroma vascolare
9 Presenza di granuli di neurosecreto
4
9 Positività si marcatori neuroendocrini: CHR, SYN, ormoni peptidici (ACTH,
serotonina, bombesina, ecc.)
Carcinoide (ben differenziato):
Costituisce l'1-2% dei tumori polmonari primitivi, colpisce tutte le età.
Caratteristicamente ci sono granuli di neurosecreto nel citoplasma che appare
quindi granuloso. Accumulandosi questi granuli spingono il nucleo alla periferia della
cellula. La cromatina ha aspetto "a sale e pepe" – cromatina a zolle.
L'attività mitotica è generalmente assente o molto bassa, assenti le aree di
necrosi. Il ca. neuroendocrino ben differenziato può avere un pattern di crescita detto
spindle-like (a cellule fusate) o un pattern trabecolare, comunque nell'ambito di
architettura organoide.
Nel 10-15% dei casi può dare metastasi ai linfonodi regionali, ma anche senza
di esse può provocare la sd. da carcinoide dovuta all'effetto del neurosereto che va in
circolo sistemico bypassando l'effetto detossificante del fegato (a differenza dei
carcinoidi intestinali).
Vengono distinte due localizzazioni del carcinoide:
9 Forma centrale: crecsita nel lume bronchiale con occlusione e polmonite
ostruttiva (golden pneumonia) a valle.
9 Forma periferica: localizzazione subpleurica, di solito è un reperto casuale a
meno che non insorga la sd. da carcinoide.
Carcinoide atipico (moderatamente differenziato):
A differenza della forma ben differenziata il carcinoide atipico presenta:
9 Una più alta attività mitotica
9 Maggiore atipia cellulare
9 Presenza di focolai di necrosi
9 Maggiore tendenza alla metastatizzazione: 70% di metastasi linfonodali
La terapia è sostanzialmente simile a quella del carcinoide.
Ca. neuroendocrino scarsamente differenziato:
Il decorso clinico di questa forma è particolarmente aggressivo e la
metastatizzazione è molto precoce (mediastino, SNC, fegato, surrene, ossa). La
sintomatologia è spesso sostenuta dalle metastasi.
Questo tipo di tumore è strettamente correlato al fumo di sigareta e occorre in
età avanzata. Ha alcune varietà istologiche che non hanno però valenza clinica:
9 A piccole cellule (microcitoma)
9 A cellule intermedie
9 A grandi cellule
9 Forme miste
Le cellule tumorali perdono l'espressione delle caratteristiche immunoistochimiche
tipiche del ca. neuroendocrino.
Il carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato è molto sensibile alla
chemioterapia (in virtù dell'alto indice mitotico) ma nel 95% dei casi recidiva con
resistenza alla chemioterapia. Non ci sono approcci chirurgici per questa forma
tumorale.
Tumori di tipo Ghiandole Salivari
5
Ci sono moltissime varietà dei tumori delle ghiandole salivari e alcune
neoplasie polmonari hanno significative somiglianze istologiche con queste. Queste
neoplasie polmonari traggono origine dalle ghiandole sottomucose bronchiali. Le
forme più comuni sono:
9 Ca. adenoideo cistico: tende ad accrescersi nel lume bronchiale e a invadere
le strutture circostanti. Inoltre tende alla diffusione perineurale – fatto che
rende conto dell'alta probabilità di recidive. Clinicamente è pittosto aggressivo
e la prognosi dipende dallo stadio.
9 Tumore misto (adenoma pleomorfo): popolazione cellulare bifasica
epiteliale e connettivale a basso grado di aggressività percui la chirurgia è
risolutiva. Tumori misti biologicamente aggressivi sono una rarità.
Amartoma Cartilagineo
E' il tumore benogno più frequente a livello polmonare. Il
tumore è composto da tessuti presenti normalmente nel polmone ma
architetturalme
nte disordinati e
con prevalenza
cartilaginea.
Normalmente è
una lesione
unica e piccola,
di solito a localizzazione
periferica. La massa tumorale è
ben delimitata, solida, con
fessure rivestite da epitelio. E'
importante perche entra in d.d.
con metastasi di tumori
germinali.
Timoma
I timomi rappresentano il 30% delle neoplasie del mediatino anteriore. Sono
neoplasie epiteliali primitive del timo con variabile componente linfocitaria che non
fa parte della popolazione neoplastica.
L'età media di insorgenza è di 50 anni, il 50% dei timomi è asintomatico. In
base all'invasività (la tendenza ad infiltrare le strutture limitrofe) vengono distiniti in:
9 Non invasivo (65%): 2-4% di recidive
9 Localmente invasivo (35%): 20% di recidive dopo exeresi chirurgica
La mortalità è del 15% e può essere legata al tumore stesso o alle complicanze come
la miastenia gravis (MG – 35% dei timomi) o i disordini ematologici associati. Altre
patologie (oltr la MG) associate al timoma sono:
9 Aplasia della serie rossa
9 Ipo-γ-globulinemia aquisita
9 LES
9 Altro
Perciò la prognosi del timoma dipende da:
9 Istotipo
6
9 Patologie associate
9 Invasività
Classificazione WHO:
Questa classificazione prevede 3 tipi di
timoma – A, B, C (carcinoma):
9 Tipo A: 7% dei timomi, biologicamente
molto favorevole con sopravvivenza del
100% a 5 anni (90-95% a 20 anni).
Generalmente non è invasivo e non si
associa ad altre patologie. E' composto
solo dalla componente epiteliale di
aspetto fusato (come nella midollare del
timo). 85% è di stadio I all'esordio.
9 Tipo AB: 28%, sono forme miste con una componente di tipo A e una
componente di tipo B. Associato nel 15% dei casi a MG, nel 10-15% è
invasivo. Prognosi: 70% a 5 anni, 60% a 20 anni.
9 Tipo B: comprende tre varietà B1, B2 e B3:
o B1: 16%, spesso causa di errori diagnostici (linfoma linfoblastico)
perche la componente neoplastica epiteliale è oscurata dall'abbondanza
di linfociti di accompagnamento. La componente epiteliale è di tipo
corticale (reticolare). La diagnosi è facilitata dall'IIC: positività alle
citocheratine con architettura reticolare. 55% associazione con MG.
o B2: 18%, aumentata componente epiteliale e ridotta componente
linfocitaria, accresciute invasività e associazione con MG. Prognosi:
52% a 5 anni. Frequenti formazioni cistiche nell'ambito del tumore.
o B3: componente epiteliale abbondante con franche atipie,
frequentemente invasivo e frequentemente associato alla miastenia
gravis.
9 A cellule chiare: d.d. (IIC) con seminoma, LGCB del mediastino.
9 Tipo C (carcinoma timico): elevato grado di atipie, alta attività mitotica,
aspetti focali di differenziazione neuroendocrina.
Neoplasie del Rene
La classificazione WHO dei tumori renali distingue:
9 Tumori epiteliali renali:
o Benigni:
ƒ Adenoma
ƒ Oncocitoma
o Maligni:
ƒ Ca. a cellule chiare
ƒ Ca. a cellule granulose
ƒ Ca. cromofobo
ƒ Ca. papillare
ƒ Ca. sarcomatoide (l'equivalente del carcinoide)
ƒ Ca. dei dotti collettori
9 Tumori epiteliali della pelvi renale:
7
o Benigno: papilloma uroteliale (transizionale)
o Maligno: ca. uroteliale (transizionale) papillifero
9 Tumori nefroblastici (pediatrici):
o T. di Wilms (fino all'adolescenza)
o Nefroma mesoblastico (prenatale/neonatale)
9 Tumori neuroectodermici (pediatrici):
o Nefroblastoma
o Sarcoma di Ewing/PNET
9 Tumori mesenchimali:
o Benigno: angiomiolipoma (piuttosto frequente)
o Maligni:
ƒ Liposarcoma
ƒ Rabdomiosarcoma (pediatrico)
9 Tumori miscellanei:
o Linfomi
o Tumori neuroendocrini
9 Tumori metastatici: le più frequenti origini di metastasi sono
ƒ Ca. tiroideo
ƒ Ca. polmonare (sopratutto microcitoma)
ƒ Ca. gastrico
ƒ HCC al rene dx (per contiguità)
ƒ Ca. della coda del pancreas al rene sx (per contiguità)
ƒ Melanoma
La classificazione ha dei risvolti prognostici.
Carcinoma Renale
Il carcinoma epiteliale renale ha alcuni istotipi che hanno prognosi differente:
Ca. a cellule chiare:
E' l'istotipo più frequente. La massa ha colore giallo per l'alto contenuto di lipidi, la
stessa ragione per cui le cellule appaiono chiare e otticamente vuote. Questo istotipo
ha la prognosi peggiore di tutti gli istotipi principali (i primi 3). Uno dei criteri
prognostici più forti è il grado secondo Furman (1-4) che si basa esclusivamente sulle
atipie nucleari – più sono marcate più alto è il grado e peggiore è la prognosi. Il grado
in questo caso correla con lo stadio.
Ca. papillare:
Macroscopicamente è biancastro. Ha prognosi intermedia tra l'istotipo a cellule chiare
e l'istotipo cromofobo. Microscopicamente è composto da papille provviste da un asse
vasculo-stromale. E' spesso multifocale, tendenzialmente bilaterale. Sovente viene
diagnosticato precocemente in quanto ha una biologia molto lenta, la faccia negativa
di questa caratteristica è la possibilità di emergenza di metastasi 10-20 anni dopo
l'exeresi del tumore primitivo. Le metastasi più frequentemente sono localizza te al
retroperitoneo.
Ca. cromofobo:
La sua prognosi è la migliore tra i tre istotipi più frequenti. Il ca. cromofobo fa parte
dei tumori bruni del rene (avendo un colore brunastro) assieme al ca. a cellule
granulose e all'oncocitoma. Questi neoplasie costituiscono uno spettro di malignità dal
8
benigno oncocitoma, passando per il ca. cromofobo di malignità intermedia e finendo
con l'aggressivo ca. a cellule granulose.
Ca. a cellule granulose:
Non è un istotipo distinto di ca. renale – molte cellule di istotipi diversi possono
presentare un citoplasma granuloso. Biologicamente è molto aggressivo essendo
caratterizzato da elementi altamente anaplastici. Più spesso viene diagnosticato in
stadio avanzato. Il ca. a cellule granulose ha una spiccata tendenza di infiltrare la vena
renale.
Carcinoma Vescicale (Transizionale)
La localizzazione vescicale è la
localizzazione più frequente del tumore
transizionale che origina dall'urotelio e
può interessare quindi, oltre alla vescica,
la pelvi renale, gli ureteri, l'uretra. La
prevalenza della localizzazione vescicale
può essere spiegata dal maggior tempo di
contatto dei cancerogeni con la mucosa di
questo organo. Il carcinoma vescicale è un
tumore ambientale e/o professionale in
quanto non sono note predisposizioni
genetiche.
I cancerogeni coinvolti sono
cancerogeni la cui via d'escrezione è
urinaria, tra questi:
9 Ammine aromatiche contenute nel
fumo di sigaretta: i fumatori hanno
un RR di 4.
9 Esposizione professionale a
solventi/coloranti (anilina e altre
ammine aromatiche)
In genere il carcinoma vescicale compare dopo i 50 anni anche se ultimamente l'età di
insorgenza appare essere in diminuzione e si annullata la differenza tra i due sessi.
Tutte le considerazioni sul ca. vescicale sono applicabili alle altre
localizzazioni del ca. uroteliale, incluso il sintomo principale che è macro/microematuria.
I carcinomi transizionali sono suddivisi in due grandi gruppi in base al tipo di
crescita e questa suddivisione è
giustificata dal punto di vista pratico:
9 Lesioni papillari (vegetanti,
esofitiche)
9 Lesioni piatte
Entrambi i tipi possono presentare forme
benigne e forme maligne.
Le lesioni piatte sono
difficilmente visibili alla cistoscopia,
danno ematuria tardivamente. La loro
evoluzione è peculiare in quanto
9
nascono do alto grado anche se non infiltranti (intraepitreliali, cioé ca. in situ – CIS),
sono fin dall'inizio G3-G4.
Le lesioni vegetanti invece facilmente si rompono e danno ematuria, sono
facilmente visibili alla cistoscopia, nascono a basso grado ed evolvono in gradi più
alti lentamente. Le lesioni papillari possono essere di qualsiasi grado a parità di stadio
anche se nascono sempre di basso grado. Recidivano spesso dopo resezione.
Stadiazione:
Per le lesioni piatte è previsto
lo stadio di CIS che equivale al
TA della variante papillare.
Entrambi i termini indicano che
la neoplasia non oltrepassa la
membrana basale. La
stadiazione successiva è
identica per entrambi:
ƒ T1: infiltrazione del
corion (sottomucosa)
ƒ T2: infiltrazione della
muscolare
ƒ T3: infiltrazione della
sottosierosa
La stadiazione ha importanti
ripercussioni sulla strategia terapeutica, infatti sono candidati alla cistectomia casi di
CIS multifocale, T2. Per stadi avanzati la prognosi è infausta.
Varianti di carcinoma vescicale possono originare da un epitelio vescicale
displastico, non sono varianti molto frequenti:
ƒ Adenoca. colico: reazione metaplastica dell'epitelio ai cambiamenti di pH
(secondo il ricordo embriologico e l'origine comune della vescica e del retto
dalla cloaca) percui l'urotelio è sostituito da epitelio colico assorbente
facilitando ancora di più la cancerogenesi.
ƒ Squamoso: reazione a danni cronici, frequente in zone endemiche di infezione
da Schistosoma.
ƒ Indifferenziato neuroendocrino: simile al microcitoma polmonare, deriva dalle
cellule neuroendocrine della parete vescicale. Prognosi infausta.
Neoplasie della Tiroide
I tumori maligni della tiroide non sono frequenti e sono spesso correlati a
radiazioni (Chernobyl ad esempio). I tumori primitivi possono originare dalle cellule
follicolari o dalle cellule C (parafollicolari) secernenti calcitonina. La maggioranza
delle neoplasie tiroidee è benigna (adenomi) e solo una piccola parte è maligna.
Quest'ultima parte è influenzata da fattori come radiazioni e dalla predisposizione
genetica (MEN2A, MEN2B). Dal punto di vista molecolare spesso e volentieri si
riscontrano mutazioni del gene Ret (TyrK-R, protooncogene che diventa
costutivamente attivo).
Classificazione dei tumori maligni:
9 Differenziati:
10
o Adenocarcinoma papillare:
ƒ Puro
ƒ Misto (diverse varianti)
o Adenocarcinoma follicolare (diverse varianti)
9 Carcinoma midollare
9 Indifferenziati: small-cell, giant-cell, carcinosarcoma
9 Miscellanei
Ca. Papillifero
Come tutta la patologia tiroidea predilige il sesso femminile, più spesso in età
riproduttiva. Tumori ooculti (asintomatici) si riscontrano nel 6% di autopsie. 46%
sono multicentrici, 14% diagnosticati con metastasi linfonodali.
Il ca. papillare costituisce l'80-90% dei tumori maligni della tiroide. Ha
prognosi favorevole. Fattori di rischio:
9 Ambientali: dietta ricca di iodio
9 Radiazioni
9 Malattie autoimmuni
9 Sindromi genetiche: sd. do Gardner, sd. di Cowden (associazioni di tumori in
vari tessuti
Macro: 2-3cm, invasivo, di consistenza dura, biancastro, può essere capsulato o meno,
spesso presenta calcificazioni (non distrofiche ma derivanti da episodi flogistici
seguiti da sclerosi calcifica). Sono rari i fenomeni necrotici (solo in tumori ad alto
grado).
Micro: proliferazione papillare con assi vasculostromali. Sono caratteristici gli aspetti
nucleari: nuclei convoluti, omogenei "a fondo di vetro" (nuclei dell'Orphan Ann) con
nucleolo prominente, pseudoinclusioni nucleari (citoplasma sul piano di taglio di un
nucleo convoluto). Mitosi scarse, calcificazioni psammomatose lamellari. Nel 50%
dei casi ci sono metastasi linfonodali che non incidono però sulla prognosi.
IIC: positività a:
9 Tireoglobulina
9 CAM5.2
9 AE-1/3: citocheratine a basso peso molecolare (negli epiteli più differenziati le
citocheratine espresse sono di alto peso molecolare) che permettono la d.d.
con iperplasia follicolare/papillare
Prognosi: in genere buona, i fattori sfavorevoli includono:
9 Età >40 anni, sesso maschile
9 Invasione locale, metastasi a distanza (osso, polmone), dimensioni della massa
9 Varinti: tall-cell, colonnare e sclerosante diffusa
9 Esposizione a radiazioni
Nel 5-20% dei casi ci sono recidive locali, le metastasi a distanza sono documentate
nel 10-15% (ossa, polmoni, SNC)
Varianti istologiche:
Microcarcinoma papillare: dimensioni <1cm (minute <5mm, tiny 5-10mm). Di
solito sono silenti sul piano clinico. Dà facilmente metastasi linfonodali. Istologia
simile al ca. papillifero classico – tipici nuclei convoluti, nonostante l'architettura può
essere follicolare o papillare.
11
Follicolare: pone problemi di d.d. con il ca. follicolare. Architerrura micro- o
macrofollicolare con nuclei tipici del ca. papillare (convoluti, chiari , con
pseudoinclusioni).
Tall-cell: 10%. Più aggressivo, insorge in età più avanzata. Spesso di dimensioni
>6cm. Le papille sono formate da cellule molto alte con tipici nuclei convoluti, il
citoplasma è particolarmente eosinofilo. Tende all'invasione e alla diffusione linfatica.
Può essere associato alla tiroidite linfocitaria.
Colonnare: variante rara (<10%). E' particolarmente aggressiva, predilige i maschi.
Sovente di dimensioni maggiori di 6cm. Il pattern di crescita e papillare e
microfollicolare. E' una variante del ca. papillifero nonostante non ci siano i tipici
nuclei chiari.
Sclerosi diffusa: variante rarissima, tipicamente colpisce le femmine in età giovanile.
Questo istotipo è molto aggressivo e può presentarsi bilateralmente con gozzo. Il
pattern di crescita è papillare con aree solide, con aspetti di metaplasia squamosa, con
sclerosi densa e corpi psammomatosi. I nuclei sono tipici nuclei chiari convoluti.
Carcinoma Follicolare
Costituisce il 5% delle neoplasie maligne della tiroide, predilige le femmine.
A differenza del ca. papillare l'età media di insorgenza è più alta. I fattori di rischio
sono gli stessi come per il ca. papillare.
Si distinguono due sottotipi di carcinoma follicolare: minimamente invasivo
ed estesamente invasivo con ovvie ripercussioni prognostiche. Il pattern di crescita è
follicolare nel tentativo di riprodurre i normali folicoli tiroidei, scarse mitosi. A
differenza del ca. papillare che tende alla disseminazione linfatica il ca. follicolare
predilige la via ematogena. Tende inoltre ad invadere la capsula.
Micro: nuclei rotondi od ovalari diversi dai nuclei tipici del ca. papillare.
IIC: simile all'adenoma – vim+, CK a basso peso molecolare, tireoglobulina+.
Prognosi: in genere buona. Può dare metastasi a distanza per via ematica (polmone,
ossa, SNC, fegato). Fattori prognostici negativi includono età >50 anni, dimensioni
della massa, angioinvasione, presenza di metastasi a distanza, presenza di aree
anaplastiche, estensione extracapsulare.
Genetica: nel 40% dei casi ci sono riarrangiamenti PAX8-PPAR, i tumori con questi
riarrangiaamenti tendono ad essere francamente invasivi.
Lesioni a cellule di Hurtle:
Le cellule di Hurtle sono cellule oncocitarie (ripiene di mitocondri) percui la
lesione appare di colore marrone brunastro. Spesso queste lesioni sono associate ad
aree infartuate o ischemiche. Le lesioni oncocitarie possono essere benigne o maligne
(oncocitoma/oncocarcinoma).
Il pattern di crescita è follicolare. L'abbondanza di mitocondri rende il
citoplasma particolarmente eosinofilo.
Carcinoma Midollare
Deriva dalle cellule C (parafollicolari), è raro (<10%) ma molto aggressivo.
Ne esistono delle forme sporadiche (80%) e delle forme famigliari (20%) nell'ambito
di MEN2A e MEN2B. Le forme famigliari sono precedute da una fase di iperplasia
delle cellule C, sono spesso multicentrici e bilaterali e sono associate a mutazioni
12
dell'oncogene Ret. Le forme sporadiche si presentano spesso con sindromi
paraneoplastiche dovute a secrezione ormnale inappropriata da parte del tumore (non
solo di calcitonina ma anche di VIP, sostanza P, ACTH).
Macro: non capsulato, di consistenza soffice
Micro: grande varietà istologica – può essere solido, trabecolare, papillare o
follicolare. La popolazione cellulare è caratterizzata da forma rotonda, nuclei "a sale e
pepe", sono possibili gocciole di mucina nel citoplasma. A volte ci sono fenomeni di
necrosi ed emorragia. Nello stroma si rileva la sostanza amiloide composta da
calcitonina e precursori secreti dal tumore.
IIC: calcitonina+, CEA, ACTH, HCG, sostanza P, VIP, glucagone, gastrina. Inoltre si
ha positività all'enolasi neurono-specifica (NSE), cromogranina (CHR) e sinaptofisina
(SYN).
Prognosi: fattori prognostici positivi sono l'età giovane, la forma famigliare, il
microcarcinoma. Tra i fattori prognostici negativi si annoverano l'età avanzata, il
sesso maschile, la forma sporadica, elevata attività mitotica e la variante a piccole
cellule.
Carcinoma Insulare
E' un carcinoma scarsamente differenziato che deriva da cellule follicolari e ha
caratteristiche intermedie tra il ca. follicolare ben differenziato e quello anaplastico. E'
molto aggressivo e insorge tipicamente in età avanzata.
La capsulaè assente e ci sono aspetti di necrosi multifocale. Questo tipo di
carcinoma è sia invasivo localmente che tende alla metastatizzazione fuori della
tiroide. Microscopicamente è costituito da cordoni solidi che formano le
caratteristiche insule. E' composto da elementi cellulari di piccola taglia percui entra
in d.d. con il ca. midollare. La metastatizzazione è sia ematica che linfatica.
Carcinoma Anaplastico
E' composto da elementi cellulari indifferenziati; la sopravvivenza media è di
3 mesi. Insorge prevalentemente nell'anziano e predilige le femmine. Si pensa che
derivi da un carcinoma a basso grado. La crescita è rapida con aspetti di necrosi ed
emorragia. La metastatizzazione è perlopiù linfonodale.
Microscopicamente risulta composto da cellule fusate chiare e atipiche e
cellule giganti (osteoclast-like di origine stromale o istiocitica). Il tessuto neoplastico
invade i tessuti circostanti con aspetti di angioinvasione e necrosi a palizzata.
All'IIC, che è importante ai fini di diagnosi differenziale tra metastasi e
sarcomi, c'è positività a citocheratine di alto e basso peso molecolare e ci può essere
positività alla tireoglobulina..
Patologia della Laringe
La mucosa laringea è costituita da due tipi epiteliali – squamoso e cilindrico
cigliato – connessi da zone di transizione. E' utile la suddivisione della laringe in 3
porzioni anatomiche:
9 Supraglottica: dall'epiglottide alle corde false, deriva dalla 3a-4a tasca
branchiale.
9 Glottica: tra le corde false e le corde vere, deriva dalla 6a tasca branchiale
13
9 Sottoglottica: sotto le corde
vere, deriva dalla 6a tasca
branchiale.
La zona glottica comprendente il
sacculo e il ventricolo è la zona di
maggior interesse anatomopatologica
per l'elevata prevalenza come sede di
patologie neoplastiche e non.
L'epitelio di rivestimento
delle corde false è cilindrico cigliato
con ghiandole mucinose o sieromucinose, quello delle corde vere è squamoso. Perciò
la zona di congiunzione – la zona glottica è ricoperta da epitelio di transizione tra i
due tipi con un graduale appiattimento delle cellule procedendo verso le corde vocali
vere. A livello delle corde vocali la mucosa è separata dal cono elastico tramite lo
spazio di Reinke che è avascolare non contenendo vasi ematici o linfatici. La presenza
dello spazio di Reinke ostacola in maniera sensibile la diffusione e la metastatizzaione
neoplastica.
Patologie Benigne
Cisti:
Le cisti a livello della laringe
possono essere di diverso tipo:
9 Cisti duttale: dilatazione dei
dotti delle ghiandole
sieromucinose. Si trovano
tipicamente vicino alle corde
vere o all'epiglottide. Esiste
una variante oncocitaria delle
cisti che tende a recidivare
localmente.
9 Cisti sacculari: distensione del
sacculo laringeo. Contengono
in genere mucina.
Laringocele:
Dilatazione sacculare del ventricolo laringeo. A differenza dalle cisti non
contiene mucina ma aria. I laringoceli possono essere interni e protrudere nel lume
laringeo oppure esterni esercitando compressione su strutture circostanti
Forme infiammatorie:
9 Laringite acuta: prevalentemente vitale, autolimitante
9 Laringite cronica: i fattori di rischio sono l'abuso di voce.
Microscopicamente presenta ipertrofia epiteliale reattiva, infiltrato cronico di
LY e PLA.
9 Epiglottidite acuta: prevalentemente infantile, 85% da Haemophilus
influenzae B. Caratterizzata da infiltrato flogistico acuto ed edema importante.
9 Tubercolosi: granulomi con/senza necrosi caseosa, entra in d.d. con il ca.
squamoso.
14
9 Granuloma laringeo: granulomi reattivi da contatto/da corpo estraneo
(teflonomi).
9 Artrosi delle articolazioni: cricotiroidea, cricoaritenoidea.
Nodulo (polipo) laringeo:
Il polipo può essere sessile o peduncolato. E'
una peculiare lesione non infiammatoria non
neoplastica. E' associato ad un abbondante uso di
voce. Istologicamente si ha edema, proliferazione di
fibroblasti seguita da dilatazione vascolare e
degenerazione ialinosa dello stroma.
Ulcera da contatto:
E' un'ilcera granulomatosa della commissura posteriore dovuta ad un
abbondante tessuto di granulazione che si ulcera. L'epitelio è iperplastico e può avere
aspetti pseudoepiteliomatosi ma senza displasia.
Lesioni Simil-Neoplastiche
Papillomatosi laringea:
Insorge in giovani (età media attorno ai 20
anni), ha forti correlazioni con HPV-11,6 (nelle
forme adulte non c'è la correlazione con i virus).
Microscopicamente si osserva crescita papillare
con ipercheratosi molto estesa (acantosi) con
cellule ben differenziate. Le papillomatosi
possono essere più aggressive se associate ad
HPV-16,18.
Verruca volgare:
Rara. Proliferazione squamosa benigna virus-correlata caratterizzata da
ipercheratosi, acantosi, aspetti papillomatosi, coilocitosi, granuli cheratoialini (dovuti
all'iperproduzione di cheratina).
Cheratosi ordinaria:
Origina da irritazione, predilige le corde vocali, predispone alla carcinogenesi.
La leione è costituita da abnorme orto- o paracheratosi (mantenuto nucleo negli strati
superficiali) senza però che ci sia una proliferazione cellulare.
Iperplasia verrucosa:
Ipercheratosi papillare con aspetto di una placca biancastra sessile simile al ca.
verruciforme.
Iperplasia pseudoepiteliomatosa:
Entra in d.d. con il carcinoma. Consiste in proliferazione reattiva in cordoni
nello stroma sottostante. Questa patologia si associa a flogosi croniche come tbc,
funghi, ulcere croniche e a particolari neoplasie (granular-cell tumor).
Lesioni Preneoplastiche
15
Displasia:
Le lesioni preneoplastiche sono caratterizzate fondamentalmente dalla
displasia che può essere di tre tipi: lieve (coinvolge solo il 1/3 basale), moderata (2/3
basali) o severa (a tutto spessore, in effetti è un carcinoma in situ).
La prognosi della displasia è influenzata da:
9 Indice mitotico
9 Figure mitotiche abnormi
9 Livello di maturazione
9 Pleomorfismo nucleare
Ca. in situ (CIS):
In realtà corrisponde a displasia severa con perdita di maturazione che non
oltrepassa però la membrana basale. CIS non trattato può trasformarsi in un
carcinoma invasivo. Aree di ca. in situ si riscontrano spesso alla periferia delle lesioni
invasive.
Carcinoma Squamocellulare
La sede preferenziale è quella glottica (65%) a
questa seguono supraglottica (35%) e sottoglottica
(5%).
La sede supraglottica ha maggiore aggressività
in quanto tende ad invadere il ventricolo. In sede
glottica il ca. tende a rimanere localizzato mentre in
sede sottoglottica non è infrequente l'invasione della
cartilagine cricoide.
La modalità di crescita è esofitica a placca, a
volte verrucosa e ulcerata. Di solito si associa a
displasia ma può essere formato de novo (carcinoma
drop-down). In base alla differenziazione è distinto in BD, MD e SD.
Caratteristicamente il carcinoma squamoso esprime EGFR e p53.
Metastatizzazione linfonodale e polmonare.
Varianti:
9 Verrucoso: sovente HPV+
9 Small-cell: più aggressivo
9 Basaloide
9 Adenocarcinoma: con associata
componente ghiandolare
9 Ca. sarcomatoide
Alla diagnosi:
9 Glottico:
o 50% è T1, <10% T4
o Mtx 2% in T1, 65% in T4
9 Sopraglottico: 25% mtx alla
presentazione
9 Sottoglottico: 20% mtx alla presentazione
La frequenza di metastasi è associata alle dimensioni della massa tumorale: 14% in
tumori minori di 2cm, 40% in masse superiori ai 2cm.
I fattori prognostici sono:
9 Grado di differenziazione
16
9
9
9
9
9
9
9
Pleomorfismo nucleare
Indice mitotico
Sede
Invasione vascolare
Reazione flogistica
Stadio di infiltrazione
Margini di resezione: margini più ampi correlano con una prognosi migliore.
Carcinoma del Colo Retto
La cancerogenesi del carcinoma passa
verosimilmente per una fase adenomatosa, cioé polipi che
diventano commissionati a diventare cancro. I polipi
possono essere:
• Protrudenti: peduncolati, semipeduncolati o sessili
• Non protrudenti – flat adenomas: rilevati (granulari
o non granulari) o depressi. Queste lesioni piatte
correlano con una più rapida progressione della
displasia. Le lesioni piatte presentano difficoltà
diagnostiche sia al clisma opaco che
all'endoscopia.
Famigliarità:
Ci sono delle forme famigliari del CCR:
• FAP: delezione 5q (gene APC). Si presenta con poliposi multipla del colon,
polipi in altri distretti – tenue, duodeno, stomaco.
• HNPCC: caratterizzato da instabilità microsatellitare e deficit di MMR
(Mismatch Repair)
In presenza di famigliarità il rischio di sviluppare CCR aumenta rispetto ai 4% della
popolazione generale. Nelle forme famigliari spesso si associano neoplasie
dell'endometrio e dell'ovaio.
Fattori di rischio:
• Dieta ricca di grassi saturi
• Fumo
Fattori protettivi:
• Uso costante di FANS
• Estrogeni
Definizione anatomopatologica:
I criteri forniti dall'anatomopatologo sono:
• Percentuale della componenete neoplastica della lesione
• Distanza della massima infiltrazione dal margine della resezione
• Angioinvasione e invasione linfatica
• Metastasi linfonodali
Neoplasie limitate alla mucosa (non oltrepassano la muscolaris mucosae) non danno
metastasi linfonodali. Lesioni infiltranti la sottomucosa: peduncolate danno raramente
17
metastasi linfonodali (<1%), sessili tendono all'angioinvasione e spesso presentano
linfangite carcinomatosa per invasione dei vasi linfatici.
Le lesioni sessili presentano spesso (per la loro conformazione) una massiva
invasione con 2-4% metastasi linfonodali. Le lesioni flathanno un ampio fronte di
invasione, frequente permeazione linfatica e frequenti metastasi linfonodali.
Prognosi:
La soppravvivenza dipende sopratutto dallo stadio della neoplasia:
• Stadio I: 93%
• Stadio IV: 8%
Istotipi non convenzionali:
Queste sono varianti molto aggressive:
• A cellule ad anello con castone: colpisce più spesso i giovani, può complicare
una RCU, accrescimento per infiltrazione delle strutture contigue con
frequenti fistole neoplastiche.
• Invasivo micropapillare: micropapille neoplastiche con elevato tropismo
vascolare e infiltrazione per contiguità
Caratterizzazione bioistologica:
Si riferisce alla espressione di particolari prodotti cellulari:
• Indice proliferativo: Mib-1
• Iperespressione p53
• Espressione di target terapeutici: EGFR (trattamento con Iressa – Ac contro il
recettore), c-erb-B2.
18