[Numero 14 - Articolo 2. Maggio 2007] Effetti della

[Numero 14 - Articolo 2. Maggio 2007] Effetti della
Rosuvastatina sulla progressione dello spessore intima-media
della carotide in soggetti a basso rischio con aterosclerosi
subclinica. Risultati dello studio METEOR
Titolo originale: "Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk
Individuals With Subclinical Atherosclerosis. The METEOR Trial"
Autori: John R. Crouse III, MD; Joel S. Raichlen, MD; Ward A. Riley, PhD; Gregory W. Evans, MA;
Mike K. Palmer, PhD; Daniel H. O’Leary, MD; Diederick E. Grobbee, MD, PhD; Michiel L. Bots, MD, PhD;
for the METEOR Study Group.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1344-53
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio, Area Cardiovascolare SIMG
Indirizzo dell'articolo: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/297/12/1344
Razionale
Le statine hanno ampiamente dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di eventi
cardiovascolari sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria. E’ inoltre
documentato che questi farmaci sono in grado di rallentare la progressione o anche di far
regredire le lesioni aterosclerotiche. Nella maggior parte dei casi tali risultati sono stati ottenuti
in soggetti ad alto rischio, con elevati livelli dei lipidi plasmatici o affetti da patologie
cardiovascolari. In uno studio precedente la Rosuvastatina ha dimostrato di essere in grado di
produrre una regressione delle lesioni aterosclerotiche, valutate mediante ecografia
intravascolare. Il presente studio è stato condotto allo scopo di verificare se una dose di 40
mg/die di rosuvastatina, somministrata per 2 anni in soggetti di età media, rischio
cardiovascolare basso (< 10%) ed aterosclerosi subclinica, è in grado di modificare
positivamente il decorso delle lesioni aterosclerotiche, in confronto con il placebo.
Metodo
In 61 centri distribuiti sia in Europa che negli Stati Uniti sono stati selezionati soggetti con
livelli moderatamente elevati di colesterolo e a basso rischio cardiovascolare (0-1 fattori di
rischio o rischio stimato secondo l’algoritmo di Framingam < 10% a 10 anni in assenza di
malattia cardiovascolare documentata). I pazienti elegibili sono stati randomizzati a ricevere,
in doppio cieco, placebo o 40 mg di rosuvastatina per due anni. Una valutazione ecodoppler dei
vasi carotidei é stata eseguita in condizioni basali ed ogni sei mesi fino al termine del followup. L’end-point primario dello studio è stato definito come la velocità di cambiamento, su base
annua, dello spessore intima-media massimo valutato su tutti i segmenti carotidei esaminati.
Criteri di inclusione
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Età 45 - 70 anni (uomini) e 55 – 70 anni (donne)
LDL colesterolo tra 120 e 190 mg/dl per i soggetti con 1 solo fattore di rischio, fino a
160 mg/dl per i soggetti con più di un fattore di rischio e rischio CV stimato < 10 %
Colesterolo HDL <60 mg/dl
Trigliceridi < 500 mg/dl
Spessore Intima-media carotideo 1.2-3.5 mm
Criteri di esclusione
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Trattamento ipolipemizzante negli ultimi 12 mesi
Evidenza clinica di vasculopatia coronarica o periferica
Pregressa procedura di rivascolarizzazione
Rischio CV stimato > 10% a 10 anni
Diabete mellito
Ipertensione non controllata
Ipercolesterolemia familiare
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Creatinina sierica > 2 mg/dl
Risultati
Nel periodo tra agosto 2002 e marzo 2004 sono stati randomizzati 984 pazienti (702 al gruppo
rosuvastatina, 282 al gruppo placebo). Nel gruppo di trattamento si è osservato un importante
miglioramento del quadro lipidemico: colesterolo LDL -49%, colesterolo totale -34%, HDL
+8%, trigliceridi -16%. Nel gruppo trattato con placebo si è osservato, rispetto alla valutazione
basale, un incremento dello spessore intima-media di 0.0014 mm/anno [IC 95% da -0.0041 a
0.0014 mm/anno]. Nel gruppo trattato con rosuvastatina, invece, si è osservata una riduzione
di -0.0041 mm/anno [IC 95% da 0.0087 a 0.0174 mm/anno]. La differenza tra i due
trattamenti è risultata statisticamente significativa (p < 0.001) mentre la riduzione dello
spessore osservato nel gruppo placebo non è risultata significativamente diversa da zero,
nonostante che lo studio fosse stato dimensionato per osservare una regressione della
alterazione della parete vascolare. La frequenza degli eventi avversi è risultata simile nei due
gruppi. Sei pazienti, tutti nel gruppo trattato con il farmaco attivo, hanno presentato eventi
cardiovascolari maggiori.
Conclusioni
Gli autori concludono che la rosuvastatina, alla dose di 40 mg/die, è in grado di rallentare la
progressione delle lesioni aterosclerotiche iniziali in soggetti di età media a basso rischio
cardiovascolare, senza provocare significativi effetti collaterali. Riconoscono che sono necessari
ulteriori studi per determinare le implicazioni cliniche di questo risultato.
Rilevanza per la pratica della Medicina Generale
La prevenzione degli eventi cardio- e cerebro-vascolari rappresenta uno dei compiti di
maggiore rilievo del Medico di Medicina Generale. Per questo, l’attenzione nei confronti dei
farmaci capaci di modificare l’evoluzione della malattia aterosclerotica non può che essere
molto alta. Lo studio METEOR, inoltre, documenta l’efficacia di una statina in soggetti a basso
rischio cardiovascolare ovvero in una popolazione che é costantemente presente all’attenzione
del Medico di Medicina Generale. Lo studio, quindi, riveste un interesse elevato dal punto di
vista teorico ma, al momento, é privo di conseguenze pratiche. Infatti, non potendo
documentare una efficacia su outcome clinici rilevanti (incidenza degli eventi cardio-vascolari
maggiori e mortalità), l’intervento farmacologico valutato dallo studio non può essere proposto
per l’implementazione nella pratica clinica quotidiana.
Limiti dello Studio
Il limite principale dello studio è quello di esaminare un end-point surrogato, lo spessore
intima-media, che, per quanto correlato con il rischio cardiovascolare, non consente di
estrapolare i risultati ottenuti agli esiti clinici e, quindi, di trarre indicazioni utili per migliorare
le strategie di prevenzione primaria cardiovascolare.
Considerazioni del revisore
Anche se privo di conseguenze pratiche sull’approccio del Medico di Medicina Generale alla
prevenzione primaria cardiovascolare, lo studio METEOR solleva alcune importanti questioni. Lo
studio documenta che anche in pazienti considerati a basso rischio può essere presente un
danno aterosclerotico iniziale e che è possibile modificare favorevolmente la progressione della
aterosclerosi mediante la somministrazione di rosuvastatina. Da queste osservazioni scaturisce
la necessità di effettuare uno screening ecografico sistematico anche nei soggetti a basso
rischio cardiovascolare? Attualmente questo tipo di valutazione è particolarmente
raccomandata nei soggetti a rischio intermedio (10-20% a 10 anni) nei quali il riscontro di
alterazioni vascolari può modificare in modo significativo la stratificazione del rischio e,
conseguentemente, l’approccio terapeutico . L’estensione della indicazione ai pazienti a basso
rischio avrebbe un impatto estremamente rilevante sia di tipo organizzativo che economico.
L’eventuale successiva indicazione a trattare con statine a dosaggio elevato i pazienti risultati
positivi al test avrebbe delle implicazioni altrettanto rilevanti che scaturiscono dalla necessità di
esporre cronicamente ad una terapia farmacologica non priva di effetti indesiderati soggetti a
bassissimo rischio di incorrere in eventi cardiovascolari. Un’altra importante questione é se un
end-point surrogato, come lo spessore intima-media, possa essere ragionevolmente utilizzato
per ricavare evidenze a sostegno di un intervento di tipo preventivo. Questo tipo di operazione
é considerata generalmente non ammissibile in considerazione del fatto che, come è già
accaduto in diverse circostanze, ad un risultato favorevole sull’end point surrogato potrebbe
corrispondere un’efficacia nulla o addirittura un effetto sfavorevole sull’end-point clinico
principale. Nel nostro caso, in particolare, mentre é documentata la correlazione
epidemiologica tra aumento dello spessore mio-intimale ed eventi cardiovascolari, del tutto
insufficienti sono le prove che la riduzione dello spessore ottenuta mediante la
somministrazione di statine si traduca in un reale beneficio clinico. Attualmente si ritiene che il
sottogruppo di soggetti a basso rischio in base al calcolo del rischio CV globale, ma con segni
sublicinici di patologia atersclerotica (es aumentato spessore mio-intimale) siano in realtà a
rischio maggiore. Nonostante ciò, in assenza di studi che dimostrino un favorevole rapporto
rischio/ efficacia e costo/efficacia in questo sottogruppo di pazienti, non è possibile ipotizzare
alcun trattamento farmacologico, come per altro chiaramente indicato dagli autori Pertanto,
anche dopo lo studio METEOR lo screening ecografico sistematico delle lesioni aterosclerotiche
ed il conseguente possibile trattamento con statine restano assolutamente non indicati nei
soggetti a basso rischio cardiovascolare. Rimane inoltre irrisolto il problema della terapia
ottimale nei soggetti valutati a basso rischio che, per i motivi più vari, eseguono uno studio
delle carotidi che evidenzia aumento dello spessore intima-media.
1. NissenSE et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary
atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006 Apr 5;295(13):1556-65
2. GreenlandP et al. Improving Coronary Heart Disease Risk Assessment in Asymptomatic
People Role of Traditional Risk Factors and Noninvasive Cardiovascular Tests.
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