Nuove tecnologie applicate allo
sviluppo e confezionamento di forme
solide orali.
Un granulato per la preparazione di
solidi orali orodispersibili
Simposio AFI 2012 - Rimini
Riccardo Catalano
E-Pharma Trento S.p.A.
1
g
Le forme orodispersibili permettono la somministrazione
orale di farmaci senza la contemporanea assunzione di
acqua.
g
Compresse e granulati (ODT e ODG) devono disgregare
velocemente nel cavo orale per poi essere deglutiti con
facilità.
g
La disgregazione deve essere piacevole al palato, il
paziente non deve cercare l’acqua.
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g
Lo sviluppo formulativo e gli aspetti produttivi di questa
forma
farmaceutica
rappresentano
spesso
un
compromesso tra:
– Velocità di disintegrazione nel cavo orale.
– Caratteristiche meccaniche delle compresse, che
possono generare problemi in fase di confezionamento.
– Palatabilità , intesa come gradevolezza durante la fase
di dissoluzione/disaggregazione.
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Il problema da affrontare:
Rapida
dissoluzione
Smooth
mouth
feeling
ODT
Eccellente
compressibilità
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Esistono in commercio eccipienti specifici per la
preparazione di compresse orodispersibili.
g Sono reperibili sotto diversi nomi commerciali.
g Presentano degli svantaggi:
g
– Costo
– Composizione complessa:
– Necessitano di monografie analitiche specifiche.
– Problemi regolatori (composizione proprietaria).
– Proprietà intellettuale.
– Includono quasi sempre un disgregante.
– Idonei a formulare generalmente compresse di peso inferiore a 1g.
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Alcuni esempi di composizione di prodotti specifici:
- Ludiflash ®
Mannitol,
Polyvinyl acetate (Kollicoat SR 30D)
Crospovidone
- Prosolv ® ODT
Microcystalline Cellulose,
Colloidal Silicon Dioxide,
Mannitol,
Fructose,
Crospovidone
- Perlitol Flash ®
Mannitol,
maize starch
- F-Melt - C ®
- F-Melt - M ®
Dibasic calcium phosphate anhydrous + ??
Magnesium aluminometasilicate + ??
I disgreganti
lasciano un senso
di secchezza nel
cavo orale che
spesso richiede
l’assunzione di
acqua
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L’idea
PRODURRE IN CASA UN ECCIPIENTE
SPECIALIZZATO IN GRADO DI RISPONDERE
ALLE ESIGENZE FORMULATIVE DELLE ODT
Utilizzando la tecnologia di granulazione già in uso;
g Utilizzando eccipienti di uso noto e consolidato;
g Sviluppando un processo semplice e cost-effective
g
GRANULATO EP ODT
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La soluzione:
GRANULATO EP ODT
g Miscela di Mannitolo e Sorbitolo in rapporto 90:10.
g Granulazione in letto fluido utilizzando solamente acqua
come fluido di granulazione.
g Nessun disgregante aggiunto.
ottenere
Alta comprimibilità – confrontabile con prodotti specializzati x DC
g Alta porosità
g Granulato scorrevole
g Bassissimo tenore di umidità residua (< 0.20%)
g
8
Per misurare le proprietà meccaniche del prodotto abbiamo
messo a punto un indicatore:
g
Indice di comprimibilità di un granulato o di una polvere:
«Il rapporto tra durezza delle compresse e la forza di
compressione applicata per ottenerle»
I.comp =
Durezza (N)
F. Comp (KN)
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La lavorazione in letto fluido ha permesso di ottenere un granulato:
g Molto poroso.
g Perfettamente scorrevole.
g Profilo granulometrico molto regolare.
Dry Granulation
Fludized Bed Gran
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
I.Comp EP ODT GRANULES
10
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I.Comp
Fruttosio
Saccarosio
Saccarosio DC
Lattodio DC
Pearlitol
Emdex
Isomalto
Maltodestrine
Sorbitolo DC
Xilitab 200
EP ODT GRANULES
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
Il granulato EP ODT ha un I.Comp in linea con quello di eccipienti
specifici per DC
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Durezza (N)
y = 5,1514x - 0,8
350
300
250
200
150
100
50
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Forza di compressione (KN)
g
g
g
La relazione tra Forza di Compressione e Durezza compresse è
lineare in un ampio intervallo.
Non si hanno deformazioni plastiche in fase di compressione.
Si ottengono compresse porose caratterizzate da rapida
disgregazione.
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Sono state fabbricate compresse di pari peso e durezza utilizzando
alcuni eccipienti per DC per confronto con il granulato EP ODT.
Densità compresse (g/cm3)
Xilitab 200
Sorbitol DC
Pearlitol DC
EP ODT GRANULES
0,740
g
g
g
0,760
0,780
0,800
0,820
0,840
0,860
A parità di peso e durezza con il granulato EP ODT si ottengono
compresse di densità più bassa.
A parità di peso e durezza, la densità è un indice della porosità della
compressa (inversamente proporzionale).
L’elevata porosità permette la canalizzazione della saliva
determinando una rapida dissoluzione della compressa.
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Misura del tempo di disaggregazione
g La misura del tempo di disaggregazione delle compresse prodotto
con il granulato EP ODT non può essere effettuata col tradizionale
disintegration test della Ph.Eur.
g E’ necessaria una minima azione meccanica da parte della lingua per
per portare la compressa a completa disaggregazione.
Compressa ODT EP
Compressa ODT formulata con Kolllidon CL
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g
g
g
Compresse formulate a 600 mg.
Aggiunta di 300, 600, 1200 o 2400 µL di acqua.
Dopo breve agitazione: Centrifugazione e misura dell’acqua rilasciata.
acqua rilasciata/µ
µL
confronto tra compresse
3500
3000
2500
N1
2000
Maize starch
1500
Kollidon CL
1000
500
0
300
600
1200
acqua aggiunta/µ
µL
2400
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GRANULATO EP ODT
– Viene prodotto in interamente azienda.
– Può essere stoccato e utilizzato al bisogno.
– Permette di ottenere compresse di adeguate
caratteristiche meccaniche con basse forze di
compressione.
– Non comporta l’impiego dei tradizionali disgreganti a tutto
vantaggio della palatabilità del prodotto.
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GRANULATO EP ODT
– Non richiede l’aggiunta di agenti lubrificanti.
– Permette di formulare sia ODT che compresse
masticabili.
– Garantisce un ottimo profilo di stabilità delle compresse.
– Permettere la compressione di microincapsulati o polveri
rivestite con film.
– Permette di formulare compresse ODT di peso più
elevato rispetto alla media (fino a 1,5 grammi).
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BLISTER PUSH THROUGH RINFORZATO
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BLISTER PUSH THROUGH RINFORZATO
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BLISTER PUSH THROUGH RINFORZATO
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GRANULATO EP ODT
Granulate for the formulation of
orodispersible tablets
g
g
g
European Patent Application EP 2 238 974 A1
Inventors: Massimiliano Rossi, Riccardo Catalano, Silvia
Boschetti, Paolo Andreatta
Applicant: E-Pharma Trento S.p.A.
New strengthened blister pack
g
g
g
European Patent Application EP 2 353 573 A1
Inventors: Massimiliano Rossi
Applicant: E-Pharma Trento S.p.A.
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