Protocollo - Società Italiana di Chirurgia Pediatrica

Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
1.0
INTRODUZIONE
1.1
Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in
età pediatrica e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in
oncologia. La collaborazione multidisciplinare tra oncologi, chirurghi, patologi e
radioterapisti nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le
possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90% (Pritchard J et al, 1995;
Tournade MF et al, 1993). Dai dati epidemiologici (6-7 casi per milione di
bambini/anno) si presume che in Italia ogni anno vengano diagnosticati circa 70
nuovi casi. La possibilità di raccogliere in studi multicentrici un elevato numero di
pazienti ha consentito di conoscere meglio la storia naturale di questo tumore, di
individuare fattori prognostici e di rispondere a quesiti terapeutici rivolti a
ottimizzare l’intensità dei trattamenti in relazione al livello di rischio e ridurre così
la tossicità a breve e lungo termine.
1.2
Caratteristiche istologiche e stadio sono i fattori prognostici considerati più
rilevanti nel nefroblastoma: la presenza di anaplasia diffusa negli stadi II, III e IV
costituisce il fattore più determinante per la prognosi. E’ importante osservare
che il concetto di anaplasia ha subito una revisione negli ultimi anni, con la
definizione, in base a un criterio topografico, di anaplasia focale e anaplasia
diffusa (Beckwith JB, 1997; Faria P et al, 1996). La presenza di anaplasia focale
non sembrerebbe aggiungere un significato prognostico peggiorativo rispetto ai
tumori senza anaplasia (Vujanic GM et al, 2002).
1.3
1.2.1
Alterazioni istopatologiche nell’ambito del parenchima renale normale
(residui nefrogenici di tipo perilobare o intralobare) sono ritenute possibili
precursori del TW e sono pertanto da considerare come fattori di rischio
per l’insorgenza di una neoplasia metacrona.
1.2.2
Entità nosologiche come il sarcoma a cellule chiare del rene (SCC) e il
tumore rabdoide del rene (TR) sono oggi correttamente identificate come
neoplasie primitive del rene diverse dal tumore di Wilms.
1.2.3
I criteri anatomo-chirurgici di stadiazione sono stati nel tempo meglio
ridefiniti, con particolare attenzione alla definizione di invasione della
capsula renale e del seno renale, nella corretta distinzione tra stadio I e
II.
Dal punto di vista genetico, il TW si presenta estremamente eterogeneo.
1.3.1
Nei casi associati ad alcune condizioni ereditarie di tipo sindromico
(sindrome di Denis-Drash e sindrome WAGR) e in una limitata frazione di
casi sporadici (5-10%), lo sviluppo tumorale è legato a mutazioni nel
gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11, in regione
p13. Un secondo gene associato al TW, e al momento non ancora
isolato, è stato anch’esso localizzato sul cromosoma 11, ma in posizione
più distale (p15). Altri geni legati alla predisposizione ereditaria al TW
sono stati identificati sui cromosomi 17q e 19q, mediante analisi di
associazione genica (linkage) in famiglie con casi multipli di TW non
sindromici. Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW
sporadici non è ancora stato definito.
1.3.2
Diversi studi hanno evidenziato in queste neoplasie fenomeni di perdita
di eterozigosi (loss of heterozygosity, LOH), indicativi della perdita di
materiale genetico e quindi della presenza di putativi geni onco1
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
soppressori, a carico di diverse regioni cromosomiche, e in particolare
1p, 7p, 11q, 16q e 22q. Alcuni osservazioni suggeriscono che almeno
una parte di queste alterazioni genetiche potrebbe avere un significato
prognostico.
1.4
La strategia terapeutica nel TW ha seguito e segue due diversi atteggiamenti, in
relazione al timing dell’intervento chirurgico: nefrectomia d’emblée o nefrectomia
dilazionata dopo chemioterapia primaria. La nefrectomia, con campionamento
dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore, costituisce un
momento terapeutico fondamentale.
I ricercatori nordamericani (National Wilms Tumor Study, NWTS), il gruppo
italiano AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) e
quello anglosassone (United Kingdom Children’s Cancer Study Group,
UKCCSG), fino alla conclusione del trial UKW3 nel 2001, hanno prediletto come
primo atto terapeutico la chirurgia, seguita dalla chemioterapia complementare in
base alla definizione del "reale" stadio chirurgico/patologico.
Il gruppo SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) ha invece
condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia preoperatoria, che può agevolare l’atto chirurgico in presenza di una riduzione
volumetrica del tumore. E’ importante sottolineare che i risultati terapeutici
ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili in termini di
sopravvivenza.
Il ruolo della radioterapia locale è sottoposto a rivalutazione critica,
trovando indicazione solo in casi con malattia localmente avanzata o con
caratteristiche istologiche sfavorevoli.
1.4.1
Esperienze del gruppo CNR/AIEOP
La struttura dei due studi consecutivi cooperativi Italiani, a partire dai
primi anni 80, si è mantenuta costante, prediligendo la nefrectomia
primaria in tutti i casi giudicati operabili d’emblée, e disegnando il
trattamento chemioterapico complementare in base a stadio e tipo
istologico.
Studio CNR 80 (1980-87) (Fossati Bellani F et al, 1996)
• reclutamento di 1/3 della casistica nazionale;
• EFS, OS a 5 anni (tutti gli stadi): 80% e 82%, rispettivamente;
• percentuale più elevata di casi classificati al III stadio rispetto alla
casistica SIOP (CNR 34%, SIOP-6 17%);
• percentuale di rotture intraoperatorie doppia rispetto alla casistica
europea (CNR 13%, SIOP 6%).
Studio CNR/AIEOP 92 (1992-98) (Spreafico F et al, 2002):
• 267 pazienti in studio (50% casistica nazionale), registrati da 24
diversi centri;
• EFS a 3 anni: 79% (stadio I 89%; stadio II 81%; stadio III 75%; stadio
IV 61%);
• OS a 3 anni: 88%, (stadio I-II 93%; stadio III 82%; stadio IV 75%)
• istologie sfavorevoli (incidenza 13%, TW con stadio II-IV anaplasia
focale o diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide
del rene): EFS a 3 anni 67%;
• rotture intraoperatorie 3%.
2
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
1.4.2
Esperienze SIOP
La SIOP ha condotto dai primi anni ’70 sei studi multicentrici, alcuni dei
quali hanno permesso di ottenere, grazie a confronti controllati mediante
randomizzazione, alcune acquisizioni importanti.
Studio SIOP-1 (1971-74) concludeva che la radioterapia eseguita
prima della chirurgia riduceva in modo significativo il numero di rotture
tumorali intraoperatorie. Questo dato veniva confermato nel successivo
SIOP-2, dove si evidenziava che proseguire la chemioterapia
complementare alla chirurgia per oltre 9 mesi non aggiungeva alcun
vantaggio.
Studio SIOP-5 (1977-79) esplorava il ruolo della chemioterapia
rispetto alla radioterapia come trattamento preoperatorio, ottenendo gli
stessi risultati del precedente trial (Lemerle J et al,1976, 1983).
Studio SIOP-6 (1980-87) otteneva risultati importanti in termini di
riduzione di carico terapeutico e tossicità negli stadi localizzati
(trattamento più breve nello stadio I, non differenze nella DFS/OS nello
stadio II con/senza radioterapia sull’addome, ruolo dell’ADM nello stadio
III) (Tournade MF et al, 1993).
Studio SIOP-9 (1987-91) prevedeva una randomizzazione per
indagare la durata ottimale della chemioterapia preoperatoria,
concludendo che 8 settimane di terapia non offrivano un vantaggio
terapeutico rispetto a 4 settimane in termini di riduzione volumetrica della
massa tumorale (Tournade MF et al, 2001).
L’ultimo studio SIOP (SIOP 93-01, 1993-99) ha retrospettivamente
individuato nella risposta istologica alla chemioterapia primaria un ruolo
prognostico, documentando un sottogruppo a prognosi sfavorevole per la
persistenza della componente blastematosa dopo chemioterapia.
1.4.3
Esperienze NWTS
Il gruppo nordamericano ha condotto cinque studi consecutivi dal 1969 a
oggi, potendo contare su una casistica estremamente numerosa (circa
460 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti).
NWTS-1 (1969-73) ha posto le basi dell’associazione VCR/ACTD
nella cura del TW, risultata più efficace rispetto all’impiego dei farmaci
usati singolarmente (D’Angio GJ et al, 1976).
NWTS–1, -2 e -3: le conclusioni più rilevanti possono essere così
riassunte:
• nei tumori con stadio iniziale la chemioterapia post-operatoria con
VCR e ACTD può essere di breve durata;
• la radioterapia (RT) post-operatoria sul fianco di routine non è
necessaria nei bambini con TW stadio I (± anaplasia) e stadio II
senza anaplasia;
• la prognosi dei pazienti con TW stadio III senza anaplasia migliora se
il
trattamento
post-operatorio
comprende
l’associazione
VCR/ACTD/ADM + RT (1000 cGy) o ACTD/VCR + RT (2000 cGy);
• l’aggiunta di CTX a VCR/ACTD/ADM non migliora la prognosi nei
pazienti con TW stadio IV/istologia favorevole (D’Angio GJ et al,
1976, 1981, 1989).
NWTS-4 ha modificato la modalità di somministrazione dei farmaci,
riducendo la tossicità e i costi legati all’ospedalizzazione, pur
mantenendo la stessa efficacia (Green DM et al, 1998).
3
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
1.4.4
Esperienze UKCCSG
La peculiarità del gruppo inglese, che ha prediletto sinora la chirurgia
primaria, è stata quella di ottenere risultati analoghi a quelli dei gruppi
nordamericani nello stadio I mediante l’impiego della sola VCR. Gli studi
UK hanno ribadito la non necessità della RT nello stadio II, istologia
favorevole (Pritchard J et al, 1995; Mitchell C et al, 2000). Lo studio
UKW3 si è caratterizzato per aver confrontato in modo randomizzato
controllato nefrectomia primaria versus nefrectomia dilazionata dopo
chemioterapia primaria. Al momento attuale non sono ancora disponibili i
risultati della randomizzazione.
4
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
2.0
OBIETTIVI E RAZIONALE DELLO STUDIO
Il presente studio vuole rappresentare la continuazione della strategia di
trattamento espressa nei precedenti studi cooperativi Italiani, ovvero mantenere
la chirurgia come primo momento terapeutico e disegnare il trattamento
complementare alla chirurgia sulla base dei criteri di stadiazione e di analisi
istopatologica, con riferimento ai dati prognostici consolidati quali stadio e
anaplasia.
2.1
2.2
Obiettivi primari specifici del corrente studio
2.1.1
non effettuare chemioterapia complementare alla nefrectomia in un
gruppo selezionato di bambini ≤ 24 mesi d’età, con TW stadio I, peso del
pezzo operatorio ≤ 550g, tipo epiteliale, tubulare; variabili di
microsubstaging favorevoli;
2.1.2
TW stadio III senza anaplasia diffusa: migliorare la possibilità di controllo
locale della neoplasia anticipando la radioterapia all’inizio del piano di
trattamento complementare;
2.1.3
TW con anaplasia focale: ridurre il carico terapeutico in tutti gli stadi,
adottando per questi pazienti lo stesso schema terapeutico previsto per il
TW senza anaplasia;
2.1.4
TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore
rabdoide del rene: aumentare la sopravvivenza libera da eventi
incrementando l’intensità di dose degli stessi farmaci impiegati nel
precedente studio.
Obiettivi secondari
2.2.1 ridurre la dose cumulativa di adriamicina rispetto a CNR/AIEOP-92 in tutti
i gruppi terapeutici;
2.2.2 valutare prospetticamente il significato prognostico della presenza di
metastasi polmonari visibili solo alla TC del torace (RX torace negativo).
2.3
Altri obiettivi
2.3.1
raccogliere i dati clinici e patologici sulla casistica Italiana delle neoplasie
primitive del rene in età pediatrica (Registro Tumori Renali Pediatrici);
2.3.2
migliorare la qualità della raccolta dati da parte dei centri aderenti allo
studio e la centralizzazione dei preparati istologici;
2.3.3
creare una “banca” di campioni biologici per studi molecolari e di
citogenetica;
2.3.4
incrementare l’arruolamento dei pazienti in Italia.
2.4. Il razionale delle nuove scelte terapeutiche è emerso sia dai risultati dello studio
italiano precedente, sia da quanto segnalato da altri studi cooperativi
internazionali.
2.4.1
Studi pubblicati sull’ipotesi di omettere la chemioterapia in un gruppo
selezionato di piccoli pazienti affetti da TW stadio I sono quello
5
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
monoistituzionale del Dana-Farber Cancer Institute (Larsen E et al, 1990)
e quello del NWTS (Green DM et al, 2001). Il razionale che ha portato
alle suddette esperienze emerge da due lavori americani antecedenti che
hanno indagato retrospettivamente il ruolo prognostico di età, peso del
pezzo operatorio, tipo istologico e alcune variabili istologiche definite di
microsubstaging. Green et al concludono che i cambiamenti nella
strategia terapeutica adottata negli ultimi 20 anni non hanno influenzato
in modo significativo la prognosi eccellente dei pazienti inferiori a 2 anni
d’età con TW stadio I, istologia “favorevole” e un tumore piccolo (Green
DM et al, 1993). Un ulteriore dato emerge dall’esperienza inglese
(UKW2, UKW3), dove l’età inferiore a 2 anni costituisce un fattore
prognostico favorevole nei piccoli con stadio I, istologia favorevole e
trattati con sola vincristina (gruppo età < 2 anni: EFS 93%, età 2-4 anni:
EFS 86%, età > 4 anni: EFS 71%, p = 0.0009) (Pritchard-Jones K et al,
2002). Inoltre, età ≤ 2 anni e un peso del pezzo operatorio ≤ 550g
correlano con l’assenza di variabili di microsubstaging sfavorevoli
(invasione della capsula tumorale, presenza di una pseudocapsula
infiammatoria, invasione del seno renale e dei vasi intrarenali) (Green
DM et al, 1994). Green et al nel trial “solo-nefrectomia” in 75 pazienti
hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia di 86.5%. La
chiusura anticipata dello studio è stata determinata dal raggiungimento
della stopping rule di 90% DFS a 2 anni. Il dato emerso, che costituirà la
base del prossimo trial americano (comunicazione personale, Daniel
Green), è che nel gruppo dei pazienti in studio è stato possibile
individuarne un sottogruppo (tipo epiteliale/tubulare, assenza di variabili
sfavorevoli di microsubstaging) che non ha avuto eventi. Inoltre, con un
follow-up più lungo, la sopravvivenza globale dei pazienti osservati e non
sottoposti a chemioterapia complementare è risultata sovrapponibile a
quella dei pazienti trattati.
2.4.2
TW stadio I-II senza anaplasia: l’associazione VCR/ACTD rappresenta il
gold standard di trattamento.
2.4.3
TW stadio I con anaplasia diffusa: l’esperienza dei NWTS ha permesso di
concludere che la presenza di anaplasia nello stadio I, non costituisce un
fattore prognosticamente sfavorevole. L’esperienza CNR/AIEOP-92, pur
con un numero limitato di casi, ha confermato questa osservazione.
2.4.4
TW stadio III: si conferma la necessità all’utilizzo dei 3 farmaci
(VCR/ACTD/ADM) come negli studi cooperativi internazionali,
anticipando il trattamento radiante rispetto al precedente protocollo
AIEOP.
2.4.5
TW stadio IV per metastasi polmonari, senza anaplasia: un studio pilota
SIOP ha riportato una sopravvivenza libera da ricaduta dell’83% in 36
pazienti con TW senza anaplasia, omettendo la radioterapia sui polmoni
in presenza di remissione completa delle metastasi dopo chemioterapia.
Tale esperienza supporta l’ipotesi che la chemioterapia sia in grado,
quando induce una pronta remissione della malattia metastatica al
polmone, di garantire un controllo delle metastasi senza la radioterapia
(de Kraker J et al, 1990).
2.4.6
TW stadio II-IV con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene,
tumore rabdoide del rene: si conferma la scelta dell’ifosfamide come
agente alchilante in relazione anche ai risultati soddisfacenti ottenuti alla
6
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
recidiva (Abu-Ghosh AM et al, 2002), associata ad adriamicina, in
alternanza con etoposide/carboplatino, ma intensificandone la dose.
2.4.7
L’esperienza retrospettiva dei Gruppi Cooperativi Internazionali
sull’interpretazione delle metastasi polmonari visibili solo alla TC è
ancora non conclusiva. In realtà non emergono sicuri dati a sostegno di
un ruolo peggiorativo sulla prognosi dell’evidenza di noduli polmonari
documentati solo alla TC (Owens CM et al, 2002; Wilimas JA et al, 1997).
In particolare il NWTS Group non ha documentato una differenza
significativa di sopravvivenza nel gruppo di pazienti con TC-positiva e
RX-negativa, trattati o secondo lo stadio locale o come previsto per lo
stadio IV, ovvero comprendendo la radioterapia sui campi polmonari
(Meisel JA et al, 1999).
2.5
Tumore di Wilms bilaterale e nefroblastomatosi.
Per i pazienti affetti da tumore di Wilms bilaterale o nefroblastomatosi si
intendono fornire linee guida di trattamento (vedi Addenda A e B).
2.6
Trattamento alla recidiva.
Per un gruppo di pazienti recidivati ad alto rischio di non-risposta a
chemioterapia a dosi convenzionali si è disegnato in collaborazione con il gruppo
AIEOP-TMO uno studio che prevede l’impiego di chemioterapia a dosi
mieloablative.
In particolare risulteranno eleggibili per lo studio “alte dosi” i pazienti con tumore
di Wilms, SCC o TR con recidiva di malattia, che presentino almeno una delle
seguenti caratteristiche:
• tumore di Wilms stadio III-IV alla diagnosi;
• TW con anaplasia diffusa stadio II-IV, SCC stadio I-IV, TR stadio I-IV;
• recidive precoci (< 12 mesi dalla diagnosi);
• recidive ossee, cerebrali ovvero extra polmonari;
• ogni recidiva successiva alla prima.
Per quei pazienti che non entrano nello Studio (ovvero “infants” recidivati dopo
sola sorveglianza, TW stadio I e II con recidiva polmonare oltre 12 mesi dalla
fine terapia) la scelta del trattamento alla recidiva può comunque essere
discussa con il Centro coordinatore.
7
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
3.0
REGISTRAZIONE ED ELEGGIBILITA’
Tutti i pazienti in età pediatrica con diagnosi istologica di neoplasia primitiva
del rene devono essere registrati, per un corretto inquadramento epidemiologico
(vedi obiettivo 2.3.1).
Si ritiene opportuno che vengano segnalati anche pazienti maggiori di 18 anni
con diagnosi di nefroblastoma, per i quali le indicazioni terapeutiche sono le
stesse.
3.1
Criteri di eleggibilità.
Tra i pazienti registrati, saranno inclusi nello studio quelli che soddisfano tutti i
seguenti criteri:
3.1.1
3.1.2
età ≤ 18 anni;
presenza di una delle seguenti diagnosi istologiche:
tumore di Wilms NAS e sue varianti descritte come TW con
rabdomiogenesi, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato,
nefroblastoma cistico parzialmente differenziato v. papillonodulare,
• sarcoma a cellule chiare del rene,
• tumore rabdoide del rene;
•
3.1.3
consenso informato firmato dal genitore/tutore;
3.1.4
disponibilità di materiale istologico per la revisione centralizzata della
diagnosi.
3.2 Criteri di esclusione
Tra i pazienti registrati verranno esclusi dallo studio coloro che rispondono ad
almeno uno dei seguenti criteri:
3.2.1 pazienti già sottoposti alla nefrectomia, a meno che l’intervento sia stato
eseguito non oltre le 3 settimane antecedenti la registrazione, e secondo
criteri chirurgici e anatomo-patologici corretti per una adeguata
definizione dello stadio di malattia (vedi capitoli 7 e 8);
3.2.2 pregresso trattamento con chemioterapia o radioterapia;
3.2.3 TW bilaterale;
3.2.4 età > 18 anni;
3.2.5 diagnosi istologica differente da tumore di Wilms NAS e sue varianti,
sarcoma a cellule chiare del rene o tumore rabdoide del rene (ad
esempio: i casi di nefroma mesoblastico, nefroma cistico, carcinoma a
cellule chiare del rene saranno registrati ma esclusi dallo studio);
3.2.6 nefroblastomatosi;
3.2.7 mancanza di materiale istologico per la centralizzazione.
8
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
4.0
DISEGNO DELLO STUDIO
Lo Studio AIEOP-TW 2003 è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico
osservazionale che prevede approcci terapeutici diversificati per stadio e/o tipo
istologico di malattia (vedi Manuale operativo flow-chart).
4.1
4.2
Intervento chirurgico
Rimane il primo momento terapeutico in tutti i pazienti, tranne in casi selezionati
per i quali si ritiene giustificata la chemioterapia primaria.
4.1.1
Gli obiettivi della chirurgia sono:
a) asportazione radicale della neoplasia primitiva;
b) accertamento dell’estensione intra-addominale della neoplasia
(stadiazione);
c) conferma istologica della diagnosi.
4.1.2
La tecnica chirurgica raccomandata è descritta nel capitolo 7.
Trattamento complementare alla chirurgia
La terapia post-chirurgica sarà effettuata sulla base dello stadio della neoplasia
e delle caratteristiche istologiche, come indicato nei paragrafi successivi.
Per un gruppo di pazienti di età ≤ 24 mesi e TW stadio I, anche il peso del
pezzo operatorio e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging
(paragrafo 8.3.7) sono indispensabili per decidere la strategia terapeutica
adiuvante alla nefrectomia.
4.2.1 Il giorno della chirurgia è inteso come settimana 0. La chemioterapia deve
essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall’intervento chirurgico, salvo
controindicazioni di carattere medico e comunque solo quando la
peristalsi è ripristinata.
4.2.2
Considerata la precocità del trattamento radiante, tutti i nuovi casi con
sospetta neoplasia del rene vanno segnalati al radioterapista al momento
dell’intervento chirurgico, per agevolare l’eventuale pianificazione della
radioterapia.
4.2.3
Il programma di terapia adiuvante alla nefrectomia (chemioterapia,
radioterapia) è definito in relazione a:
a) tipo di neoplasia renale (TW, sarcoma a cellule chiare, tumore
rabdoide);
b) stadio;
c) presenza di anaplasia diffusa nel TW;
d) solo per TW stadio I: età, peso del pezzo operatorio, sottotipo
istologico, microsubstaging.
9
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
4.2.4 I pazienti con noduli polmonari documentati solo alla TAC (diametro < 5
mm, RX torace negativo) devono essere trattati secondo lo stadio ‘locale’
della neoplasia e non secondo il piano di cura previsto per lo stadio IV.
I pazienti con TW stadio ‘locale’ I e metastasi polmonari visibili solo alla
TAC che risponderebbero ai criteri per lo studio “sola-nefrectomia”
(paragrafo 4.3.1) verranno invece trattati secondo il REGIME A.
4.3
Gruppi terapeutici
Sono identificati i seguenti gruppi terapeutici:
4.3.1 TW STADIO I, rispondenti a TUTTE le seguenti caratteristiche:
• età ≤ 24 mesi;
• tipo epiteliale, tubulare (senza anaplasia);
• peso del pezzo operatorio ≤ 550 g;
• assenza dei seguenti aspetti sfavorevoli di microsubstaging:
- invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi,
- invasione dei vasi intrarenali,
- invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale,
- pseudocapsula infiammatoria;
Non si effettuerà chemioterapia complementare alla nefrectomia (studio
“sola-nefrectomia”).
!
In questi casi è obbligatoria la centralizzazione immediata dei
preparati istologici, comprendendo tutti i campioni necessari per la
corretta definizione di stadio e microsubstaging, segnalando il caso al
patologo revisore come urgente. Per questi pazienti è previsto un più
stretto follow-up clinico-radiologico (paragrafo 11.2.5.2), ed è
indispensabile segnalare qualsiasi evento al Centro coordinatore in
tempo reale.
4.3.2
TW STADIO I, ± ANAPLASIA DIFFUSA, nei casi diversi da quelli
previsti nel paragrafo 4.3.1:
REGIME A (vedi Manuale operativo allegato 4.1)
9
VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg
o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane (6 dosi)
9
ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10
Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 (3 dosi)
4.3.3
TW STADIO II, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA:
REGIME B (vedi Manuale operativo allegato 4.2)
9
VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg
o età < 12 mesi) settimanale per 7 settimane, quindi ogni tre settimane
fino alla settimana 22 (settimane 10, 13, 16, 19 e 22)
9
ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10
Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 (9 dosi)
10
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
4.3.4 TW STADIO III, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA:
REGIME C (vedi Manuale operativo allegato 4.3)
4.3.4.1 prima fase:
9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso <
10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane
9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se
peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 5
9 ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12
mesi) alla settimana 3; radioterapia dalla settimana 2.
La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è
in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà
ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata, o
omessa se la radioterapia è in corso;
4.3.4.2
seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane:
9 VCR+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31)
9 VCR+ACTD (settimane 10, 16, 22, 28 e 34)
La dose cumulativa di ADM è di 240 mg/m2 (220 se ADM alla
sett. 3 viene ridotta del 50%).
4.3.5
TW STADIO II-III CON ANAPLASIA DIFFUSA, SARCOMA A CELLULE
CHIARE DEL RENE E TUMORE RABDOIDE DEL RENE STADIO I, II,
III:
REGIME D (vedi Manuale operativo allegato 4.4)
4.3.5.1 prima fase:
9 VCR 1.5 mg/m2 settimanale per 6 settimane
9 ACTD 1.35 mg/m2 alle settimane 1 e 5
9 ADM 40 mg/m2 alla settimana 3; radioterapia a partire dalla
settimana 2.
La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in
corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà
ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata o è
in corso;
4.3.5.2
seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane:
9 IFO+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31)
9 CBDCA+VP16 (settimane 10, 16, 22, 28 e 34)
11
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
4.3.6
STADIO IV:
4.3.6.1 Talvolta nello stadio IV, se non sussistono le condizioni
espresse ai paragrafi 4.5.1 e 4.5.2 o altri elementi clinici che
controindichino l’intervento chirurgico, può essere indicato
procedere alla nefrectomia d’emblée a scopo diagnostico e di
stadiazione. L’approccio con chirurgia primaria andrà sempre
considerato nel caso di metastasi polmonari visibili solo alla
TAC.
ATTENZIONE: per eseguire la nefrectomia primaria in pazienti
con evidenza di metastasi alla diagnosi ci si deve trovare nella
condizione di garantire l’inizio della chemioterapia nei tempi
previsti dal protocollo. In tutti i casi in cui è prevedibile una
dilazione del trattamento complementare la nefrectomia deve
essere eseguita dopo chemioterapia primaria (REGIME E),
previo accertamento con agobiopsia.
!
lo schema di chemioterapia con cui si inizia il piano di cura sarà
sempre secondo il REGIME E (con adriamicina) e non secondo
lo schema di chemioterapia primaria adottato nei casi non
metastatici (REGIME F);
!
pazienti con noduli polmonari < 5 mm visibili solo alla TC (RX
torace negativo, vedi anche 4.2.4) dovranno essere trattati
come previsto per il rispettivo stadio ‘locale’, dopo nefrectomia
primaria. Se la TC persiste positiva a una rivalutazione dopo 5-6
settimane di terapia, il caso può essere discusso con il
Coordinatore per decidere le modalità di prosecuzione del
trattamento.
REGIME E (vedi Manuale operativo allegato 4.5)
9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg
o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane
9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10
Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5
9 ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle
settimane 1 e 3
4.3.6.2
Alla settimana 6, dopo rivalutazione delle sedi metastatiche,
si discutono le indicazioni a un eventuale intervento di
metastasectomia, da eseguirsi alla settimana 7.
I pazienti che non hanno eseguito la nefrectomia alla
diagnosi, la eseguiranno in questa fase, e comunque prima di
una eventuale chirurgia delle metastasi.
4.3.6.3
Le indicazioni alla metastasectomia polmonare sono le
seguenti:
a. remissione parziale o stabilizzazione delle metastasi dopo
chemioterapia secondo REGIME E;
b. numero delle metastasi, ovvero ≤ 2 per campo polmonare.
4.3.6.4
La terapia dalla settimana 8 si differenzia in base a:
a. stato della malattia metastatica;
12
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
b. stadio “locale” del tumore addominale;
c. tipo istologico.
In base ai criteri espressi al punto 4.3.6.4 si individuano per lo stadio IV
i seguenti 2 gruppi terapeutici (vedi Manuale operativo allegato 4.6):
4.3.6.5
Gruppo 1 (vedi Manuale operativo allegato 4.7):
TW stadio ‘locale’ I ± anaplasia diffusa, TW stadio ‘locale’
II-III senza anaplasia diffusa, che proseguiranno dalla
settimana 8 con il:
REGIME C
(radioterapia locale solo nello stadio III); radioterapia sui
polmoni solo in presenza di metastasi ancora evidenziabili
radiologicamente (remissione parziale dopo CT o persistenza
di malattia dopo metastasectomia)
! per questo gruppo viene omessa la radioterapia sui
polmoni in caso di remissione completa o in presenza di
asportazione radicale delle metastasi;
! eseguiranno radioterapia sui polmoni i pazienti con
metastasi resecate in modo non radicale o inoperabili;
! eseguiranno radioterapia sulla sede addominale di
malattia solo i pazienti con stadio ‘locale’ III.
4.3.6.6
Gruppo 2 (vedi Manuale operativo allegato 4.8):
TW stadio ‘locale’ II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a
cellule chiare, tumore rabdoide, che proseguiranno dalla
settimana 8 con il:
REGIME D ed eseguiranno sempre radioterapia sui polmoni
!
questo gruppo effettua sempre la radioterapia sui polmoni
anche in presenza di remissione completa o asportazione
radicale delle metastasi, e sempre la radioterapia sulla sede
addominale di malattia
4.4
STADIO V e/o NEFROBLASTOMATOSI vedi Addendum A e Addendum B.
4.5
Chemioterapia primaria
La chemioterapia primaria è prevista nelle seguenti situazioni:
4.5.1
trombosi della vena cava;
4.5.2
qualora dai dati radiologici emergano l’impossibilità a un intervento
radicale o un alto rischio di rottura intraoperatoria della neoplasia (vedi
paragrafi 7.5 e 7.7);
4.5.3
tumore bilaterale (pazienti registrati, ma non inclusi nello studio);
4.5.4
presenza di adenopatie retroperitoneali
13
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
!
Nei casi in cui sia stato deciso di effettuare una chemioterapia primaria,
è obbligatorio eseguire una biopsia percutanea con ago (diametro ≥
18 gauge, 2-3 prelievi) per la conferma istologica della diagnosi.
L’utilizzo di tale procedura non modifica lo stadio di malattia.
!
Nei casi stadio IV in cui si inizia con chemioterapia primaria, lo schema
da adottare è il regime E (3 farmaci) e non il regime F (2 farmaci)
REGIME F (vedi Manuale operativo allegato 4.9)
9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età
< 12 mesi), 2 dosi alle settimane 1 e 3
9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età <
12 mesi), 4 dosi alle settimane 1, 2, 3 e 4
Alla settimana 5 verrà eseguita TAC addome con mezzo di contrasto per
valutare l’entità della risposta e pianificare la chirurgia.
I casi giudicati non ancora operabili alla rivalutazione alla settimana 5 devono
essere tempestivamente discussi con il Centro coordinatore.
Riepilogo delle dosi/ciclo per ogni farmaco:
vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10
Kg o età < 12 mesi);
actinomicina D (ACTD): 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se
peso < 10 Kg o età < 12 mesi);
ifosfamide (IFO): 3 g/m2 die per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 6 g/m2),
Mesnum a una dose almeno equivalente a quella dell’ifosfamide;
adriamicina (ADM) 40 mg/m2 die in 4 ore per 1 giorno;
carboplatino (CBDCA) 300 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose
totale/ciclo 600 mg/m2);
etoposide (VP16) 200 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose
totale/ciclo 400 mg/m2).
!
Ridurre di 1/3 la dose calcolata/m2 se peso < 10 Kg o età < 12 mesi ove
non già specificato il dosaggio pro Kg.
14
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
5.0
VALUTAZIONE CLINICO-RADIOLOGICA BASALE
5.1
Esame obiettivo, con attenzione rivolta a segnalare eventuali malformazioni
congenite (emipertrofia, anomalie genitourinarie, anirirdia); pressione arteriosa.
5.2
Esami di laboratorio
5.3
5.4
5.2.1
emocromo
5.2.2
azotemia, creatininemia, elettroliti (compreso fosforo sierico), VES, PT,
PTT, fibrinogeno, LDH, AST, ALT, γGT, bilirubinemia, fosfatasi alcalina,
uricemia, emogas-analisi venosa per la valutazione dell’equilibrio acidobase;
5.2.3
esame completo delle urine (e, nei Centri dove è disponibile, valutazione
sul campione di: proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, ß2microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria);
5.2.4
acido omo-vanillico, acido vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica;
Valutazione cardiologica
5.3.1
elettrocardiogramma
5.3.2
ecocardiogramma prima della prevista somministrazione di adriamicina.
Diagnostica per immagini
5.4.1
Radiografia del torace in 2 proiezioni.
5.4.2
TAC torace.
5.4.3
Ecografia addominale con valutazione di:
• massa e dei suoi diametri massimi,
• vena cava: pervietà, eventuale presenza di trombi,
• rene controlaterale,
• eventuale presenza di localizzazioni intraddominali (linfonodi, fegato,
etc.).
5.4.4
TAC addome con mezzo di contrasto, con valutazione di:
• massa e misurazione dei diametri massimi,
• vena cava,
• rene controlaterale,
• rapporto con organi o strutture limitrofe,
• presenza di adenopatie,
• densitometria della massa, con tentativo di individuare aree di
necrosi/emorragia intratumorale con particolare attenzione verso
quelle in prossimità della periferia della lesione (necrosi ed emorragie
sottocapsulari).
15
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
5.5
Sono considerati esami facoltativi, da valutare in situazioni cliniche particolari:
• RMN addome, utile nel caso di lesioni renali bilaterali e nel sospetto di
nefroblastomatosi;
• angio-RMN addome: su richiesta del chirurgo in situazione in cui sia
importante valutare la situazione o lo stato di pervietà dei vasi;
• scintigrafia renale sequenziale e valutazione filtrato glomerulare.
5.6
In presenza di diagnosi istologica di sarcoma a cellule chiare o tumore rabdoide
sono richieste le ulteriori seguenti indagini:
5.6.1
RMN encefalo;
5.6.2
scintigrafia ossea con Tc99m (anche nei casi di TW diagnosticato in età
giovane-adulta);
5.6.3
mieloaspirato e biopsia osteomidollare da spina iliaca postero superiore
monolaterale (facoltativo).
16
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
6.0
DEFINIZIONE DI STADIO CLINICO-PATOLOGICO
6.1
Stadio I
6.1.1 Il tumore è limitato al rene ed è completamente asportato.
6.1.2
La capsula renale (considerata come sede intrarenale) o la capsula
peritumorale in caso di tumore capsulato può essere infiltrata
microscopicamente oppure può presentare diffusione neoplastica
intravascolare, ma non è superata dalla neoplasia, in modo tale che la
sua superficie esterna appare integra macroscopicamete e
microscopicamente.
6.1.3
Il tessuto connettivo del seno renale può presentare una infiltrazione non
oltre 1-2 mm dalla superficie del parenchima renale (infiltrazione minima,
come misurato su preparato istologico) o vi è protrusione della neoplasia
capsulata nel seno renale/pelvi renale.
6.1.4
I vasi del seno renale non sono coinvolti.
6.1.5
Non si è verificata rottura tumorale prima o durante la chirurgia.
L’esecuzione di biopsia mediante ago di diametro ≥ 18 gauge non modifica lo
stadio, mentre l’agobiopsia con ago ≤ 16 gauge o la biopsia chirurgica
determinano passaggio allo stadio II.
6.2
Stadio II
6.2.1
Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato completamente. Per
estensione regionale del tumore oltre il rene nello stadio II si intende
l’infiltrazione, confermata istologicamente, di almeno una delle seguenti
sedi:
• infiltrazione a tutto spessore della capsula renale/peritumorale con
superamento della stessa e infiltrazione del tessuto adiposo
perirenale;
• infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dalla
superficie del parenchima renale;
• diffusione neoplastica nei vasi del seno renale;
• infiltrazione del sistema pelvi-caliceale e dell’uretere (confermata
istologicamente o dal chirurgo);
• infiltrazione del surrene per contiguità.
6.2.2
In tutte le situazioni che rispondono ai criteri di stadio II in cui
l’asportazione sia descritta dal chirurgo come macroscopicamente
completa, vi deve essere conferma istologica dello stato dei margini di
resezione (esterno sul tessuto adiposo perirenale e mediale delle
strutture dell’ilo, dei vasi e dell’uretere).
6.2.3
Quando il tumore sia stato biopsiato (thru-cut con ago diametro ≤ 16
gauge o chirurgia) o vi sia stata piccola rottura tumorale durante
l’intervento confinata al fianco (extraperitoneale) lo stadio è il II.
17
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
!
6.3
6.4
La distinzione tra stadio I e II rispetto al seno renale non si avvale più del
concetto di immaginario piano ilare, che si è mostrato di difficile
applicazione in diversi campioni a causa della distorsione creata dal
tumore. Il NWTS ha pertanto introdotto il criterio pratico di definire stadio I
solo in presenza di una minima infiltrazione neoplastica nel seno renale o
di protrusione nel seno renale/pelvi renale di tumore capsulato. Livelli più
estesi di infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale o la presenza di
tumore nei vasi del seno renale modificano lo stadio in II (vedi anche
capitolo 8).
Stadio III
In presenza di una o più delle seguenti situazioni:
6.3.1
rottura tumorale pre- o intra-operatoria, con spandimento del tumore oltre
il fianco e contaminazione di tutta la cavità peritoneale;
6.3.2
metastasi ai linfonodi addominali o pelvici (dell’ilo renale e/o delle catene
paraaortiche);
6.3.3
presenza di emoperitoneo;
6.3.4
presenza di residuo tumorale post-chirurgico macro o microscopico
(presenza di un margine di resezione in tessuto tumorale) confinato
all’addome;
6.3.5
infiltrazione e trombosi della vena cava;
6.3.6
infiltrazione della muscolatura (diaframma, psoas) o per contiguità di
organi (fegato, milza, pancreas, colon, stomaco, etc.) o altre strutture
addominali;
6.3.7
impianti neoplastici sulla superficie peritoneale.
Stadio IV
In presenza di una o di entrambe le seguenti situazioni:
6.4.1
metastasi ematogene;
6.4.2 metastasi linfonodali a distanza (oltre la regione addomino-pelvica).
6.5
Stadio V
6.5.1 Tumore bilaterale sincrono.
18
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
7.0
CHIRURGIA
7.1. La nefrectomia radicale extrafasciale associata a un adeguato campionamento
dei linfonodi regionali (o alla linfoadenectomia retroperitoneale monolaterale)
rappresenta il trattamento chirurgico d’elezione del tumore di Wilms.
7.2
L’intervento chirurgico d’emblée permette sia una reale stadiazione sia
un’adeguata caratterizzazione istologica, consentendo la successiva
pianificazione terapeutica.
7.3
Le indagini diagnostiche di minima da effettuare preoperatoriamente per un
giudizio di operabilità o inoperabilità d’emblée sono la radiografia del torace e la
TAC addominale con mezzo di contrasto.
7.4
I criteri di operabilità o inoperabilità possono essere formulati in fase
preoperatoria, o assai di rado, intraoperatoriamente.
7.5
Criteri preoperatori di inoperabilità (indicazioni alla chemioterapia primaria):
7.5.1
trombosi cavale;
7.5.2
presenza di adenopatie retroperitoneali;
7.5.3
alto rischio di rottura del tumore (aree di colliquazione sottocapsulare);
7.5.4
evidente mancata identificazione dei piani di clivaggio con organi o
strutture adiacenti.
7.5.5
stadio V.
7.6
In tutti i casi in cui si decida di non procedere all’intervento chirurgico alla
diagnosi, è obbligatorio eseguire agobiopsia percutanea (diametro 18-20 gauge).
7.7
Criteri intraoperatori di inoperabilità (devono rappresentare l’eccezione):
7.7.1
riscontro di impossibilità tecnica a ottenere un’exeresi radicale;
7.7.2
presenza di metastasi intra-addominali non evidenziate alle indagini
strumentali preoperatorie e non resecabili radicalmente.
7.7.3
Qualora, nonostante un’adeguata valutazione prechirurgica, il chirurgo si
trovi intraoperatoriamente in una situazione con alto rischio di rottura
tumorale o di altra complicanza o nella certezza di non ottenere
un’asportazione macroscopicamente completa della neoplasia, è
consigliabile soprassedere al tentativo di exeresi. In tale situazione non
deve essere eseguita una biopsia chirurgica (che equivale a rottura
tumorale confinata al fianco), ma la tecnica consigliata è tramite ago (1820 gauge).
19
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
7.8
Tecnica chirurgica consigliata. Criteri Generali.
7.8.1
Ampia laparotomia che consenta un’adeguata esplorazione dell’addome
e un comodo approccio alla neoplasia. L’esplorazione routinaria del rene
controlaterale non è richiesta. L’accesso al retroperitoneo destro e
sinistro può essere eseguito attraverso lo scollamento delle sole docce
paracoliche seguito dalla medializzazione dei segmenti colici mobilizzati
o, per le neoplasie del rene destro, scollando anche la radice del
mesentere fino al Traitz. In questa fase, preparatoria all’intervento, il
chirurgo è in grado di valutare:
7.8.1.1
la presenza di metastasi intra-addominali non asportabili con
intento di radicalità (in questo caso si procederà a biopsia e
demarcazione con clips per consentire l’eventuale radioterapia
mirata);
7.8.1.2
l’estensione della neoplasia a strutture od organi vicini non
asportabili radicalmente o resecabili solo con interventi
demolitivi o ad alta morbilità;
7.8.1.3
un alto rischio di rottura del tumore;
7.8.1.4
l’impossibilità di eseguire un intervento macroscopicamente
radicale.
7.8.2
La nefrectomia radicale extrafasciale comporta necessariamente la
legatura dei vasi renali all’origine (in successione: prima l’arteria o le
arterie poi la vena/e) ponendo particolare attenzione alla possibile
presenza di trombi neoplastici misconosciuti agli esami radiologici
preoperatori.
7.8.3
La ghiandola surrenalica deve sempre essere interamente asportata nei
tumori del polo superiore o nelle grosse neoplasie che coinvolgono tutto il
rene.
7.8.4
Non è necessario eseguire una ureterectomia radicale.
7.8.5
L’intervento deve considerarsi corretto se insieme alla rimozione del rene
con le sue fasce si esegue un adeguato campionamento dei linfonodi
retroperitoneali (Shamberger RC, 1999). In presenza di dubbio di
diffusione linfonodale extraregionale (es. linfonodi mesenterici) è sempre
indicato asportare i linfonodi sospetti (posizionando clips).
7.8.6
La resezione di strutture o organi contigui non è quasi mai richiesta in
quanto il TW, anche di grosse dimensioni, solo raramente ha
caratteristiche infiltranti.
7.8.7
In caso di riscontro intraoperatorio di interessamento o infiltrazione
neoplastica di strutture o organi contigui (es. colon, milza, pancreas)
l’intervento chirurgico può essere eseguito in prima istanza solo se vi è la
certezza di eseguire un intervento radicale senza esporre il paziente a un
aumento della morbilità o a interventi mutilanti.
20
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
!
7.9
eventuali rotture pre o intraoperatorie (anche “spillage” del tumore)
e la presenza di emoperitoneo devono essere segnalate
dettagliatamente nella scheda chirurgica.
Situazioni particolari
7.9.1
Trombosi della vena cava. In presenza di trombosi nella vena cava
sottoepatica, una volta legata l’arteria o posizionata una clip per
interromperne il flusso, si mobilizza la cava sotto- e sopra-renale legando
le vene lombari e le vene gonadiche. Successivamente si posizionano i
“vessel elastici” cranialmente al trombo, sulla cava sotto renale e sulla
vena renale controlaterale e dopo aver interrotto il flusso si esegue la
cavotomia e la rimozione del trombo neoplastico e la successiva sutura
del vaso. Si protegge il campo operatorio dal trombo neoplastico e si
procede nell’intervento di nefrectomia radicale se possibile in blocco con
il trombo stesso. Le trombosi cavali alte così come quelle estese fino
all’atrio vanno operate in circolazione extracorporea e in ambiente
cardiochirurgico.
7.9.2
Chirurgia delle metastasi polmonari
7.9.3
7.9.2.1
La chirurgia delle metastasi polmonari verrà considerata se la
chemioterapia non sarà in grado di indurne la remissione
completa (indicazioni alla metastasectomia: paragrafo 4.3.6.3);
7.9.2.2
I tempi della chirurgia delle metastasi devono essere pianificati
collegialmente, alla settimana 7, dopo la prima fase di
chemioterapia (REGIME E), e comunque dopo la rimozione
del tumore renale;
7.9.2.3
La tecnica chirurgica sarà in relazione alla situazione
metastatica (metastasi polmonari mono-bilaterali, sede).
L’approccio sarà con una toracotomia semplice o duplice
(possibilmente con risparmio dei muscoli) o con sternotomia;
7.9.2.4
La toracoscopia, poiché non fornisce le stesse garanzie di
radicalità, che rappresenta il fine della metastasectomia, non
costituisce un approccio adeguato.
TW bilaterale (vedi anche Addendum A).
7.9.3.1
La prognosi dei pazienti con TW stadio V è buona. La presenza
di neoplasia bilaterale si associa però a un aumento del rischio
di sviluppare una insufficienza renale cronica. In questi casi la
chirurgia deve mirare a conservare la maggiore quantità
possibile di parenchima renale sano: per tale motivo è sempre
indicato procedere a una chemioterapia primaria;
7.9.3.2
Il tempo della chirurgia verrà stabilito in base al grado di
risposta alla chemioterapia;
7.9.3.3
La scelta delle modalità tecniche della chirurgia conservativa
sono lasciate al chirurgo operatore. L’intento di conservare una
funzionalità renale adeguata deve essere così forte che in
presenza di TW multifocale, se non è possibile eseguire una
21
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
nefrectomia parziale o una ”wedge excision”, è indicato ricorrere
alla semplice enucleoresezione.
7.9.4
Chirurgia conservativa nei pazienti affetti da sindromi predisponesti al
tumore di Wilms.
7.9.4.1
Vi sono situazioni in cui è indicata una nefrectomia parziale o
una resezione a cuneo, in genere sempre dopo chemioterapia
primaria. Si ribadisce che nel caso di TW “classico”
(monolaterale, insorto in pazienti con reni normofunzionanti, non
sindromici) la chirurgia di elezione è rappresentata dalla
nefrectomia radicale.
La categoria che potrebbe beneficiare di un approccio chirurgico
conservativo è rappresentata da pazienti con:
• TW bilaterale;
• monorene;
• possibilità di insorgenza di problematiche inerenti alla
funzionalità renale residua;
• sindromi predisponesti l’insorgenza di un tumore metacrono.
7.9.4.2
I pazienti sottoposti a un trattamento chirurgico diverso dalla
nefrectomia radicale (tumorectomia, nefrectomia parziale)
saranno esclusi dallo studio; si intende però proseguire nella
raccolta dei dati riguardo al follow-up di questi pazienti.
7.9.4.3
Nel caso in cui, rientrando nelle categorie elencate al paragrafo
7.9.4.1, si proceda a un intervento conservativo è importante
ribadire che:
• l’enucleoresezione, a parte situazioni particolari nel Wilms
bilaterale, non è da considerarsi un trattamento chirurgico
adeguato;
• l’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria è fortemente
raccomandato, poiché il riscontro di aree sospette in altre
sedi del rene residuo impone la nefrectomia radicale;
7.9.4.4
Controindicazioni a eseguire una nefrectomia parziale in
pazienti con le caratteristiche espresse al punto 7.9.4.1 sono:
• rottura pre-operatoria del tumore o pregressa biopsia
chirurgica;
• tumore inizialmente infiltrante organi o strutture extrarenali o
con metastasi intra-addominali;
• metastasi linfonodali visibili alla TAC pre-chemioterapia;
• trombosi venosa pre-chemioterapia;
• neoplasia centrorenale;
• tumore che interessa il bacinetto o i calici;
• pregressa ematuria;
• nefroblastoma con anaplasia diffusa.
22
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.0
ANATOMIA PATOLOGICA
8.1
Introduzione
8.1.1
Le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, clinico-prognostiche
e genetico-molecolari proprie del tumore di Wilms e le sue differenze
rispetto ad altri tumori pediatrici del rene che in passato venivano a esso
assimilati sono state meglio definite dagli studi consecutivi effettuati sia
dal NWTS che dalla SIOP. Allo stesso tempo, è in continuo aumento il
numero di nuove entità descritte a insorgenza nel rene in età pediatrica.
Esse sono rappresentate da:
• entità descritte per la prima volta e definite in base alla applicazione
di metodiche diagnostiche sempre più sofisticate, come
l’immunocitochimica, la citogenetica classica e la genetica
molecolare;
•
8.1.2
entità già note, a insorgenza renale ma non caratteristiche dell’età
pediatrica oppure tipiche di altre sedi, in particolare dei tessuti molli.
Sulla base di queste acquisizioni, è stata formulata nell'ambito del
Gruppo Anatomo-Patologico dell'AIEOP una "Classificazione dei
tumori renali pediatrici" che comprende tutti i tumori renali a possibile
insorgenza in età pediatrica (tabella a piè di pagina) e che fa riferimento
a uno schema di relazione morfologica, istogenetica, clinico-prognostica
e genetico-molecolare fra i vari istotipi. In particolare, il TW ha un’identità
ben definita, diversa sul piano istopatologico e genetico-molecolare dal
sarcoma a cellule chiare del rene e dal tumore rabdoide del rene, che
vengono considerati come entità distinte, pur essendo comunque
contemplati nel piano terapeutico di questo Protocollo.
23
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.2
8.1.3
Con i moderni schemi terapeutici le uniche variabili associate alla
prognosi sono risultate:
• lo stadio clinico-patologico, correlato all’aggressività della neoplasia;
• la presenza di anaplasia, marcatore predittivo di resistenza alla
chemioterapia.
8.1.4
Nel presente protocollo è richiesta anche la segnalazione di presenza di
componente blastematosa diffusa residua dopo chemioterapia,
parametro risultato di valore prognostico sfavorevole se persistente dopo
chemioterapia primaria negli studi effettuati dal gruppo SIOP.
!
Rispetto alla parte anatomopatologica del precedente protocollo sono
cambiati i criteri di definizione:
• dell’anaplasia focale e diffusa,
• di stadio II.
Nuovi criteri di definizione di anaplasia focale e diffusa
8.2.1
L’anaplasia è da considerare come marcatore predittivo della risposta
alla chemioterapia, presente nei cloni resistenti ai chemioterapici usati,
ne’ indotta ne’ modificata dalla terapia.
8.2.2
Nell'attuale diagnostica istopatologica del TW è essenziale la valutazione
di:
• presenza o assenza di anaplasia
• quantità dei focolai anaplastici
• sede di occorrenza (topografia) dei focolai anaplastici.
8.2.3
Definizione di presenza di anaplasia
Per quanto riguarda la definizione di anaplasia, rimangono validi i criteri
già riportati nel precedente protocollo, descritti da Zuppan et al. nel 1988
e costituiti dalla presenza contemporanea nello stesso caso, anche se
non nello stesso campo microscopico, di tre criteri morfologici:
• ingrandimento nucleare di almeno 3 volte rispetto alle cellule
adiacenti dello stesso tipo cellulare;
• ipercromasia dei nuclei ingranditi;
• mitosi atipiche e generalmente multipolari.
8.2.4
Definizione di anaplasia focale o diffusa
L'anaplasia, quando presente, dovrà essere definita come focale o
diffusa, seguendo il criterio quantitativo + il criterio topografico
(questo ultimo inteso come "stadiazione patologica della anaplasia", che
segue i criteri della “stadiazione patologica della neoplasia”, come
descritto da Faria et al. nel 1996). Quando si valuta la quantità e la
topografia dell’anaplasia, è richiesta la presenza di un solo criterio per
definire quel focolaio come anaplastico.
24
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.2.5
8.2.6
Anaplasia focale
8.2.5.1
Anaplasia confinata a 1-4 focolai chiaramente definiti entro il
tumore primitivo;
8.2.5.2
Un tumore con più di un focolaio anaplastico e’ definito con
anaplasia focale quando ogni focolaio e’ piccolo abbastanza da
essere contenuto entro un singolo campo microscopico a basso
ingrandimento, se questi altri criteri sono soddisfatti:
non evidenza di
• anaplasia
• nuclear unrest severo (di grado 3)
in sede extratumorale intrarenale (es. invasione vascolare
intraparenchimale o nella capsula renale) o in sede extrarenale
(es. tessuto adiposo perirenale, seno renale, metastasi, sul
margine di resezione).
Nuclear unrest
•
Atipia nucleare più marcata di quella usualmente presente
nei TW non anaplastici
• Atipia nucleare che si avvicina ai criteri per l’anaplasia ma
mancano sicure mitosi multipolari
8.2.7
Anaplasia diffusa
8.2.7.1
Tutti i casi che non rientrano nella definizione di anaplasia
focale sono da considerarsi con anaplasia diffusa.
E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi
istopatologica la assenza o presenza di anaplasia focale o diffusa e
la sua sede, in quanto non viene più utilizzata ai fini terapeutici la
nomenclatura di Tumore di Wilms a prognosi favorevole o sfavorevole
considerata nel precedente protocollo.
8.2.7.2
L’anaplasia deve essere valutata in tutti i campioni
provenienti da Tumori di Wilms, sia non trattati che trattati,
costituiti da FNAC, agobiopsia, biopsia incisionale, pezzo
operatorio del tumore primitivo, linfonodi e metastasi a distanza;
8.2.7.3
In caso di anaplasia diffusa, un ampio campionamento non e’
necessario tanto per la determinazione della quantità di focolai
anaplastici, quanto per la definizione della topografia dei focolai
anaplastici (stadiazione dell’anaplasia);
8.2.7.4
In materiale bioptico è sufficiente una sicura mitosi multipolare o
la presenza di inequivocabile gigantismo nucleare per definire la
presenza di anaplasia;
8.2.7.5
In FNAC il riscontro della presenza di anaplasia è riportato in
letteratura;
25
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.3
8.2.7.6
Per la determinazione della presenza di anaplasia diffusa
devono essere analizzati tutti i prelievi rimossi a scopo di
stadiazione.
8.2.7.7
Diventa quindi fondamentale:
• un campionamento adeguato,
• conoscere esattamente la sede dei prelievi.
Nuovi criteri di stadiazione
8.3.1
Altro compito fondamentale del patologo è quello di valutare tutti i
parametri istopatologici da unire ai parametri clinici e chirurgici necessari
per poter definire correttamente lo “Stadio clinico-patologico della
neoplasia e dell’anaplasia”.
8.3.2
Rispetto al protocollo precedente, verranno considerati ai fini della
definizione di stadio II i seguenti elementi:
• invasione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dal limite
del parenchima renale,
• invasione vascolare nel seno renale.
8.3.3
Il superamento del "piano ilare" da parte della neoplasia, considerato nel
protocollo precedente ma risultato difficilmente riproducibile nella pratica,
non sarà più fattore da considerare.
8.3.4
Per il campionamento e lo studio della capsula renale/peritumorale e del
seno renale si fa riferimento alle figure poste alla fine di questo capitolo.
8.3.5
Per ‘seno renale’ si intende il tessuto fibroadiposo che occupa lo spazio
compreso fra il limite sul parenchima renale nella sua parte mediale e la
pelvi renale. In questa zona non c’è la barriera costituita dalla presenza
di una capsula fibrosa perirenale continua, ed è presente una ricca
vascolarizzazione. Questi due fattori rendono il seno renale una facile via
di diffusione extrarenale per la neoplasia (vedi figura 1).
E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi istopatologica
tutti parametri patologici che permetteranno al clinico di definire
correttamente lo Stadio clinico-patologico.
8.3.6. Dato che per la corretta stadiazione si tiene conto sia di parametri
patologici che clinico-radiologici (es. presenza di metastasi non
sottoposte ad asportazione chirurgica), nel referto della diagnosi
istopatologica non deve essere indicato lo Stadio.
8.3.7
Altri parametri sono considerati prognostici nell’ambito del
microsubstaging e non modificano lo stadio:
• invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi,
• invasione dei vasi intrarenali (la capsula renale è considerata sede
intrarenale),
• invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale,
• presenza di una pseudocapsula infiammatoria.
26
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
In letteratura queste sono variabili riportate associate a un più alto rischio
di recidiva in pazienti in stadio I a prognosi favorevole.
8.4
Esame macroscopico campionamento del pezzo operatorio
Queste istruzioni per l'esame macroscopico e il campionamento del pezzo operatorio
sono applicabili a tutti i campioni di nefrectomia, per tumori renali benigni e maligni
(vedi "Classificazione dei tumori renali pediatrici" allegata), pretrattati e non.
Presupposto essenziale per una valutazione macroscopica e un campionamento corretti
è che il pezzo operatorio pervenga al patologo intatto, non esplorato dal chirurgo, e il
più presto possibile.
8.4.1
Si consiglia di esaminare il pezzo operatorio insieme al chirurgo,
soprattutto in caso di pezzi operatori complessi. E’ necessario:
• stabilire il tipo di intervento eseguito,
• orientare il pezzo operatorio,
• riconoscere tutti gli organi o parti di essi asportate (uretere, vasi,
surrene, linfonodi, altro),
• pesare e misurare il pezzo operatorio,
• eseguire una foto macroscopica del pezzo operatorio intatto.
8.4.2
Prima di eseguire qualsiasi manovra sul pezzo operatorio è opportuno
valutare lo stato della capsula peritumorale o renale, se intatta o
lacerata. La lacerazione, oltre a interferire con la valutazione dello stato
della pseudocapsula peritumorale, della capsula renale e dei residui
nefrogenici, può comportare per se stessa un cambio di stadio. La
presenza del chirurgo può rendere più agevole il riconoscimento di
eventuali aree di lacerazione, e il loro riferimento a un evento
intraoperatorio oppure a un momento successivo. A questo proposito si
consiglia di utilizzare garze bagnate con soluzione fisiologica durante
il trasporto del materiale dalla sala operatoria al luogo di campionamento,
per evitare di danneggiare la superficie del pezzo operatorio.
8.4.3
Le procedure consigliate in ordine temporale per lo studio del pezzo
operatorio, a meno di situazioni particolari in cui così agendo si potrebbe
alterare la valutazione dei rapporti del tumore con le strutture circostanti,
sono le seguenti:
8.4.3.1
Uretere, pelvi renale, vasi renali e ilo renale:
• individuare il margine di resezione dell'uretere e dei vasi
(prelevarli subito),
• misurare la lunghezza dell'uretere,
• esaminare l'uretere lungo il suo decorso per valutare se è
macroscopicamente indenne oppure se è coinvolto dalla
neoplasia:
o se è coinvolto dalla neoplasia si lascia in sede
o se appare indenne, si specilla con cautela fino a
raggiungere la pelvi
• con forbici piccole o con un bisturi si apre l'uretere, fino a
giungere alla:
27
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
•
pelvi renale. Si esamina quindi lo stato della pelvi e delle
strutture dell'ilo renale (tessuto adiposo, vasi, linfonodi).
8.4.3.2
Tessuto adiposo perirenale:
⇒ indenne / infiltrato per contiguità / noduli isolati
• il tessuto adiposo perirenale deve essere separato con
cautela dalla capsula fibrosa renale e peritumorale,
fermandosi quando si incontra resistenza. La parte
scapsulabile senza resistenza può essere separata dal
rene, mentre si lasciano aderenti al rene le parti non
separabili. La superficie esterna di queste parti non
separabili va indicata in nero di china. Una volta separato, il
tessuto adiposo perirenale deve essere attentamente
esplorato per valutare l'eventuale presenza di lesioni.
8.4.3.3
Capsula renale:
⇒ indenne / lacerata / fusa con la pseudocapsula peritumorale
/ infiltrata
• descrivere lo stato della capsula renale e della
pseudocapsula peritumorale e il rapporto fra le due.
8.4.3.4
Surrene:
⇒ assente / presente
Se il surrene è presente, deve essere esaminato nei suoi
rapporti con la neoplasia e per la presenza di alterazioni
nelle componenti corticale e midollare, che vanno descritte:
•
•
•
indenne
infiltrato per contiguità dalla neoplasia (se coinvolto per
contiguità va lasciato in sede; se non coinvolto va separato,
pesato e misurato),
presenza di alterazioni primitive surrenaliche tipo noduli,
cisti, ecc.
8.4.3.5
Linfonodi separati per sede:
• vanno isolati dal pezzo operatorio,
• suddivisi per sede come indicato dal chirurgo,
• contati e descritti nel loro aspetto macroscopico,
• se infiltrati per contiguità dalla neoplasia, vanno lasciati in
sede.
8.4.3.6
Ogni altra struttura compresa nel pezzo operatorio:
• deve essere descritta nei suoi rapporti con la neoplasia,
• se coinvolta per contiguità va lasciata in sede,
• se non è coinvolta per contiguità, va pesata, misurata e
descritta come non coinvolta.
8.4.3.7
A questo punto il rene con la neoplasia dovrebbe essere stato
isolato dalle altre strutture non coinvolte per contiguità dal
tumore:
• pesare e misurare il rene.
8.4.3.8
Emisezione del parenchima renale partendo dalla pelvi (mucosa
indicata in china) verso l'esterno.
28
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Si ha così il rene diviso in metà anteriore e metà posteriore.
8.4.3.9
Esecuzione di una foto macroscopica, che può essere usata
come base per la mappatura.
8.4.3.10 Misurazione e descrizione della neoplasia
• multicentricità,
• colore,
• consistenza,
• presenza di cisti, necrosi, emorragia,
• in presenza di neoplasia multicentrica,
neoplastico va considerato separatamente.
ogni
nodulo
8.4.3.11 Esame dei rapporti della neoplasia con:
• parenchima renale adiacente,
• nella parte laterale: pseudocapsula peritumorale, capsula
renale, tessuto adiposo perirenale, surrene, altre strutture
comprese nel pezzo operatorio (figure a fine capitolo),
• nella parte mediale: seno renale, pelvi renale, uretere e ilo
renale (figure a fine capitolo).
8.4.3.12 Esame del parenchima renale apparentemente non neoplastico:
ogni variazione di aspetto e/o colore va notata per la possibile
presenza di residui nefrogenici.
8.4.3.13 Esecuzione immediata a fresco di prelievi speciali: eseguire
almeno un prelievo di 1 cm3 della neoplasia; prelevare
separatamente tutte le aree di aspetto diverso, eventuali aree
sospette per residui nefrogenici e parenchima renale
apparentemente indenne, senza pregiudicare l'ulteriore
campionamento a fini diagnostici.
E’ obbligatorio nel presente Protocollo indicare chiaramente nel referto
istopatologico il repere speculare a quello utilizzato per i prelievi a
fresco, per permettere un controllo della qualità del materiale prelevato.
Si ricorda che una EE di controllo verrà fatta anche su una parte del
materiale inviato a fresco (vedi Biologia Molecolare, capitolo 14).
8.4.3.14 Esecuzione di tagli trasversali per permettere una adeguata
fissazione in formalina del pezzo operatorio, facendo attenzione
a non danneggiare punti critici per la successiva valutazione dei
rapporti fra la neoplasia e le strutture circostanti.
8.4.3.15 Indicare con nero di china ogni punto critico per facilitare la
successiva valutazione istologica, ad esempio:
• capsula renale/peritumorale,
• pelvi renale,
• punto di dubbia presenza di neoplasia sul margine di
resezione,
• punto indicato dal chirurgo come dubbia infiltrazione
neoplastica.
8.4.3.16 Il pezzo operatorio va lasciato a fissare in formalina per 24
ore. Sul pezzo operatorio fissato si attuerà una ulteriore
29
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
valutazione e descrizione dello stato delle varie componenti del
pezzo operatorio e dei rapporti fra le stesse, e si procederà al
campionamento.
8.5
Campionamento del pezzo operatorio (vedi figure esemplificative alla fine del
capitolo, dove sono riportati schemi per l'analisi orizzontale della capsula e per lo
studio del seno renale)
8.5.1
L’esecuzione dei prelievi per l'esame istologico deve consentire di:
• diagnosticare correttamente la neoplasia,
• stadiare correttamente la neoplasia e l'anaplasia
• risalire al prelievo speculare a quello utilizzato per i prelievi speciali.
8.5.2
I campioni devono essere indicati con numerazione progressiva e
devono essere indicati nella refertazione con la sede esatta da cui sono
stati prelevati.
8.5.3
Si può utilizzare la fotografia macroscopica o uno schema cartaceo per
indicare la sede dei prelievi.
8.5.4
Sedi di prelievo:
• prelevare subito a fresco il margine dell’uretere e dei vasi,
• campionare la neoplasia con un numero di prelievi pari almeno a 1
per cm di diametro massimo,
• campionare separatamente tutte le aree della neoplasia di aspetto
macroscopico diverso,
• in caso di tumore multicentrico, ogni nodulo deve essere campionato
separatamente,
• eseguire prelievi soprattutto dalla parte periferica della neoplasia in
rapporto alle strutture adiacenti (in rapporto alla capsula renale, alla
pseudocapsula peritumorale, al tessuto adiposo perirenale e alle
strutture perirenali; in rapporto al seno renale, alla pelvi renale e all’ilo
renale; in rapporto al parenchima renale adiacente)
• campionare il parenchima renale con sospetti residui nefrogenici
macroscopici, mettendoli separati in reperi diversi,
• campionare il parenchima renale e il seno renale apparentemente
indenni con un numero di prelievi pari ad almeno 1 per cm,
• campionare i linfonodi separati per sede,
• campionare separatamente ogni altra struttura compresa nel pezzo
operatorio.
8.5.5
Check-list delle sedi di prelievo:
• margine di resezione dell'uretere;
• margine di resezione dei vasi;
• neoplasia nei suoi rapporti con la capsula renale (indicata in china);
• rapporto fra capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto
adiposo perirenale (indicato in china);
• rapporto fra neoplasia, seno renale, vena renale (superficie interna
indicata in china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto
adiposo dell'ilo renale;
• neoplasia e altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es.
surrene, uretere, linfonodi);
30
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
•
•
•
•
•
•
•
•
•
neoplasia in rapporto a margini di resezione sospetti (indicati in
china);
rapporto fra neoplasia e parenchima adiacente;
eventuali lesioni isolate nel tessuto adiposo perirenale;
residui nefrogenici;
parenchima renale apparentemente indenne;
seno renale apparentemente indenne;
linfonodi (suddivisi per sedi);
surrene;
ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio.
8.6. Diagnosi istopatologica del nefroblastoma
E’ obbligatorio per il presente Protocollo che il patologo venga
informato se il paziente è stato sottoposto a chemioterapia prima
dell’intervento.
8.6.1
Tumore primitivo non pretrattato
Nefroblastoma:
8.6.1.1
sede:
• del rene destro;
• del rene sinistro;
• in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato
separatamente);
8.6.1.2
focalità:
• unicentrico;
• multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente);
8.6.1.3
tipo istologico:
• monofasico: epiteliale / blastematoso / sarcomatoso;
• trifasico;
• misto (specificare);
• a predominanza (>65%) epiteliale / blastematosa
sarcomatosa;
• variante con rabdomiogenesi;
• cistico, parzialmente differenziato, NAS;
• cistico, parzialmente differenziato, v. papillonodulare;
• non ulteriormente definibile nel materiale in esame;
•
8.6.2
/
Indicare la presenza di eventuali componenti eterologhe,
specificandone il tipo
Tumore primitivo pretrattato
In presenza di neoplasia pretrattata, si definisce la neoplasia come
“nefroblastoma post-terapia” e si indicano le seguenti caratteristiche:
31
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.6.2.1
sede:
• del rene destro;
• del rene sinistro;
• in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato
separatamente);
8.6.2.2
focalità:
• unicentrico;
• multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente);
8.6.2.3
la percentuale di tumore vitale residuo rispetto al totale della
neoplasia, specificando la percentuale delle componenti
presenti (epiteliale, blastematosa, blastematosa diffusa,
sarcomatosa); la presenza di eventuali componenti eterologhe
va segnalata, specificandone il tipo;
8.6.2.4
la percentuale di effetti rapportabili a differenziazione/
maturazione del tumore vitale residuo (aspetti atrofici, cistici,
muscolatura striata);
8.6.2.5
la percentuale di effetti rapportabili a regressione rispetto al
totale della neoplasia (necrosi, fibrosi e ialinizzazione, reazione
fibroistiocitica con emosiderina);
8.6.2.6
indice mitotico (numero di mitosi x 1 HPF) nelle aree più attive,
nella componente blastematosa / epiteliale / sarcomatosa.
8.6.3
Anaplasia
• senza anaplasia;
• con anaplasia focale;
• con anaplasia diffusa (specificare la sede della componente
anaplastica);
• anaplasia non valutabile nel materiale in esame (specificare il
motivo);
• senza "nuclear unrest" grado 3;
• con "nuclear unrest" grado 3 (specificare la sede);
• "nuclear unrest" non valutabile nel materiale in esame (specificare il
motivo);
8.6.4
Staging e microsubstaging del tumore e dell’anaplasia
8.6.4.1
Per un esaustivo staging e microsubstaging del tumore e
dell’anaplasia si devono valutare le sedi seguenti per quanto
riguarda:
• presenza o assenza nel pezzo operatorio in esame;
• la presenza di infiltrazione neoplastica;
• la presenza di anaplasia;
• la presenza di nuclear unrest grado 3;
• la presenza di invasione vascolare;
• lo stato dei margini di resezione.
32
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.6.4.2
8.6.5
8.6.6
Check-list delle sedi da valutare per i parametri indicati in
precedenza:
• capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto
adiposo perirenale (indicato in china);
• seno renale entro 2 mm., seno renale oltre 2 mm., vasi del
seno renale, vena renale (superficie interna indicata in
china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto
adiposo dell'ilo renale;
• parenchima renale adiacente alla neoplasia;
• parenchima renale a distanza apparentemente indenne;
• altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es. surrene,
uretere, linfonodi);
• margine di resezione dell'uretere;
• margine di resezione dei vasi;
• margine di resezione sul tessuto adiposo perirenale;
• altri margini di resezione sospetti (indicati in china);
• surrene;
• valutazione dei residui nefrogenici;
• linfonodi (suddivisi per sedi);
• ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio.
Definizione dello stato dei margini di resezione
8.6.5.1
In genere il limite da valutare come margine di resezione
dovrebbe essere indicato in nero di china.
8.6.5.2
Rispetto alla neoplasia il margine di resezione si definisce:
• margine indenne da neoplasia se la china non è presente
sul limite del tumore, indipendentemente dalla distanza fra i
due;
• margine in tessuto tumorale, se la china è presente sul
limite del tumore;
• non valutabile nel materiale in esame (specificare).
Valutazione dei residui nefrogenici
Devono essere definiti come:
•
•
assenti
presenti
•
•
singoli
multipli
•
perilobari
• incipienti/dormienti
• sclerosanti
• obsolescenti
• adenomatosi
• iperplastici
• neoplastici
• non ulteriormente definibili nel materiale in esame (specificare il
motivo)
33
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.6.7
•
intralobari (descrizione)
•
non valutabili nel materiale in esame (specificare il motivo)
•
nefroblastomatosi (specificare il tipo)
Linfonodi
8.6.7.1
In collaborazione con il chirurgo, identificare la sede dei
linfonodi asportati e il loro numero totale per sede.
8.6.7.2
In presenza di linfonodi metastatici, indicare:
• la sede della stazione linfonodale;
• il numero totale di linfonodi metastatici;
• il numero di metastasi per tipo di interessamento (embolica,
parziale, subtotale, massiva, con estensione perilinfonodale,
non definibile);
• il tipo di componente metastatica (epiteliale, blastematosa,
sarcomatosa);
• l'assenza o presenza di anaplasia;
• l'assenza o presenza di nuclear unrest grado 3.
Se il tumore è pretrattato, indicare le alterazioni da terapia anche per le
metastasi linfonodali e a distanza.
8.6.8
Nefrectomia parziale o nodulectomia
Valgono le stesse linee guida di esame macroscopico, campionamento e
diagnostica istopatologica già descritte, applicate e adattate di
conseguenza al tipo di materiale in esame.
E’ obbligatorio nel presente Protocollo che l’accertamento
istopatologico preoperatorio sia eseguito mediante agobiopsia
(diametro 18-22 gauge). Non è previsto l’uso di FNAC, di biopsia
incisionale a cielo aperto o di esame estemporaneo intraoperatorio al
microtomo congelatore.
8.6.9
Indagini immunocitochimiche
8.6.9.1
Sono oggi a disposizione del patologo metodiche
immunocitochimiche applicabili a materiale di routine incluso in
paraffina utilizzabili per una corretta diagnostica differenziale.
8.6.9.2
Utile per la diagnostica differenziale e per la ricerca di
micrometastasi in materiale incluso in paraffina può essere
l’utilizzo dell’anticorpo che riconosce WT1 (180 e C19),
espresso dalla maggioranza dei tumori di Wilms nella
componente epiteliale e blastematosa, e meno nella componete
sarcomatosa. L’espressione di WT1 nei tumori solidi non è
ristretta al tumore di Wilms, ma è utile ad esempio per
differenziarlo dal sarcoma sinoviale e dai pPNET. Si ricorda che
il mesotelioma esprime WT1, e che il tumore a piccole cellule
34
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
rotonde desmoplastico (DSRCT) esprime WT1 (C19) ma non
WT1 (180).
8.6.9.3
Per la caratterizzazione della componente di aspetto
indifferenziato blastematoso o sarcomatoso del tumore di
Wilms, è utile l’applicazione di anticorpi che evidenziano
l’espressione di cheratine, indicatori di differenziazione
epiteliale, o di desmina (citoplasmatica) e la miogenina
(nucleare), la cui espressione indica differenziazione muscolare
striata.
8.6.9.4
L’utilizzo dell’anticorpo per p53(DO7) può essere utile per
confermare la presenza di anaplasia. Si ricorda che
immunoreattività per p53 può essere presente anche in tumore
senza anaplasia e senza nuclear unrest, con significato ancora
non chiarito.
35
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Figura 1 - Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of tumor pathology, 3rd series,
fascicle 11. Rosai J ed., AFIP, Washington, D.C., 1994
36
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
37
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
38
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
39
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40
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
41
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
42
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
8.8
Bibliografia
Nozioni
generali,
microsubstaging
campionamento,
diagnostica,
anaplasia,
staging,
Beckwith JB. Histopathology of pediatric renal tumors. In: Recent advances in
histopathology of tumors. Seminario n. 32, Istituto Nazionale Tumori di Milano,
Dicembre 1991
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46
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
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47
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
9.0
CHEMIOTERAPIA
9.1
La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1)
dall’intervento chirurgico, e comunque alla formulazione della diagnosi
istologica e al ripristino della peristalsi.
9.2
Una adeguata idratazione dovrebbe essere considerata soprattutto nei
bambini più piccoli, per prevenire la malattia veno-occlusiva del fegato. ACTD
e VCR sono in genere iniettate rapidamente.
9.3
Se è prevista l’infusione di ADM o IFO è indicato il posizionamento di un
catetere venoso centrale.
9.4
Informazioni sui farmaci. Dose e modalità di somministrazione
9.4.1
Actinomicina D (ACTD) o Cosmegen®, Merk Sharp & Dome.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,35 mg/m2 infusione e.v. rapida
(dose singola non superiore a 2 mg);
• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,045 mg/Kg e.v.
9.4.2
Vincristina solfato (VCR), Vincristina® Lilly.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,5 mg/m2 infusione e.v. rapida (dose
singola non superiore a 2 mg)
• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,05 mg/Kg e.v.
9.4.3
Adriamicina (ADM), Adriblastina® Farmitalia.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 40 mg/m2 in sol. glu. 5% in infusione
e.v. continua di 4 ore;
• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 1,3 mg/Kg in sol. glu. 5% in infusione
e.v. continua di 4 ore.
9.4.4
Etoposide (VP16), Vepesid® Bristol. Fiale da 100 mg/5 ml. Da diluire
con soluzione fisiologica sterile alla concentrazione di 0,5 mg/ml. A
temperatura ambiente, la soluzione è considerata stabile per 48 ore a
una concentrazione di 0.4-0.5 mg/ml, ma concentrazioni > 0,5 mg/ml
possono precipitare.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 200 mg/m2/d in infusione e.v. di 1
ora, per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo: 400 mg/m2);
• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: somministrare 2/3 della dose
calcolata per m2.
9.4.4.1 Precauzioni generali: infusioni di 1 ora (infusione eseguita in
meno di 30’ può determinare grave ipotensione).
ATTENZIONE A REAZIONI ANAFILATTICHE.
9.4.5
Ifosfamide (IFO), Holoxan® Shering.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 3 g/m2 da infondere e.v. in 2 ore per
2 giorni consecutivi (dose/ciclo 6 g/m2) con Mesnum (Uromitexan®
Schering) almeno alla stessa dose di 3 g/m2/d. L’infusione di IFO
deve essere preceduta da 2 ore di pre-idratazione con sol. glu. 5%
2500 ml/m2 + elettroliti bilanciati, che proseguirà in doppia via
durante le 2 ore di infusione dell’IFO e durante le 20 ore
successive se si riterrà opportuno eseguire la terapia in ricovero e
idratare maggiormente il paziente. Se la terapia è eseguita in
regime ambulatoriale, l’idratazione con sol. glu. bilanciata 2500
48
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
•
9.4.6
9.5
ml/m2 deve proseguire almeno 4 ore dal termine dell’infusione di
IFO (almeno 8 ore complessive di idratazione);
bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2.
Carboplatino (CBDCA), Paraplatin® Bristol Myers Squib.
• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 300 mg/m2/d in infusione con
soluzione fisiologica 500 ml/m2 per 4 ore, per 2 giorni consecutivi
(dose/ciclo: 600 mg/m2);
• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2.
Tossicita’ dei farmaci ed eventuale modificazione della dose
9.5.1
Il seguente protocollo non prevede l’utilizzo sistematico il G-CSF, ma
unicamente come terapia di supporto secondo le linee guida
pediatriche (Schaison et al, 1998).
9.5.2
Per la registrazione del grado di tossicità sui singoli apparati/organi si
fa riferimento alla scala di valutazione National Cancer
Institute/Common Toxicity Criteria (allegato 5 del Manuale operativo).
Qualunque evento tossico non ematologico di grado 4 andrà
prontamente segnalato al Centro coordinatore.
9.5.3
In generale, non è indicato ridurre la dose dei farmaci antineoplastici in
presenza di neutropenia e/o piastrinopenia nel giorno previsto per la
somministrazione della chemioterapia. In presenza di neutrofili ≤
750/mm3 e/o piastrine ≤ 100000/mm3, ACTD, ADM/IFO, CBDCA/VP16
non dovranno essere somministrati, neppure a dosi ridotte, ma è
preferibile ricontrollare l’emocromo e riprendere il trattamento con
qualche giorno di dilazione (evitare di superare dilazioni superiori a 7
giorni). In presenza di mielodepressione che controindica la ripresa
della chemioterapia dopo 1 settimana di dilazione rispetto al tempo
previsto dal protocollo, valutare di riprendere la chemioterapia
comprendente CBDCA, VP16 e IFO al 50% della dose prevista, e
contattare il Centro coordinatore. Nei cicli a seguire è indicato
aumentare gradatamente la dose dei farmaci (75%) prima di riprenderli
alla dose piena.
9.5.4
Epatite da radioterapia e/o da ACTD: se di entità rilevante,
documentata, oltre che da segni clinici di epatomegalia, piastrinopenia,
alterazione delle transaminasi e yGT, la chemioterapia verrà interrotta
per 2-3 settimane. Alla ripresa della chemioterapia il dosaggio dei
farmaci verrà ridotto del 50% rispetto a quello previsto, in caso di
mancato ripristino completo della funzionalità epatica. Con la
normalizzazione dei test di funzionalità epatica, la terapia proseguirà
con il dosaggio pieno dei farmaci.
9.5.5
Actinomicina-D (ACTD)
• Tratto gastroenterico: vomito poche ore dopo l’iniezione, stomatite,
diarrea anche dopo 2-3 giorni dalla somministrazione;
• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir dopo 2-3
settimane);
• cute e annessi: alopecia, follicolite, reazione infiammatoria nel
campo di RT anche a distanza di tempo dalla fine del trattamento
49
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
•
9.5.6
radiante (l’ACTD è radiosensibilizzante); evitare lo stravaso del
farmaco (ulcerazione);
tossicità epatica.
Vincristina (VCR)
• Sistema nervoso: iporeflessia-areflessia tendinea, parestesie,
dolori muscolari (in particolare masseterini) e articolari. Raramente
convulsioni e sindrome da inappropriata secrezione di ormone
antidiuretico; quale manifestazione di neuropatia, soprattutto nei
bambini più piccoli, si può verificare ptosi palpebrale.
• tratto gastroenterico: vomito (raro), stipsi (da moderata all’ileo
paralitico), dolori addominali;
• midollo emopoietico: possibile modesta depressione midollare;
• cute e annessi: moderata alopecia; evitare lo stravaso del farmaco.
9.5.6.1
In caso di importante neurotossicità (stipsi o neurite
periferica) si consiglia, in relazione all’entità dell’evento
tossico, di ridurre del 50% o omettere (per un tempo
comunque non superiore alle 2 settimane) la successiva dose
di VCR, quindi provare a riprendere gradualmente dose e
scadenza programmate (ad esempio, in caso di riduzione al
50% della dose, riprendere al 75% per una somministrazione
quindi ritornare al 100% della dose).
9.5.7
Adriamicina (ADM)
• Tratto gastroenterico: stomatite, nausea, vomito;
• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir circa in 10a
giornata);
• cute e annessi: alopecia nel 90% dei casi; evitare lo stravaso, il
contatto con cute e congiuntiva;
• sistema cardio-circolatorio: la miocardiopatia, in genere rilevata
oltre una dose cumulativa totale di 500 mg/m2, o inferiore se vi è
stata irradiazione del mediastino, si manifesta inizialmente con
alterazioni elettrocardiografiche, fino a giungere all’insufficienza
cardiaca acuta. In presenza di segni suggestivi di alterazioni
cardiache, bisogna considerare l’interruzione del trattamento con
ADM (in tal caso contattare il Centro coordinatore).
• L’ADM è radiosensibilizzante. La dose di ADM alla 3a settimana
andrà ridotta del 50% solo nei casi in cui è in corso la radioterapia.
La tossicità da ADM può essere aumentata in presenza di alterata
funzione epatica e/o renale, poiché il farmaco è escreto da questi
due organi
9.5.8
Ifosfamide (IFO)
• Tratto gastroenterico: nausea, vomito;
• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a
giornata);
• cute e annessi: alopecia completa;
• sistema nervoso: sonnolenza, stato confusionale, atassia,
allucinazioni, convulsioni, coma;
• rene: danno tubulare;
• sistema escretore: cistite emorragica;
• fegato: elevazione bilirubina e transaminasi.
50
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
9.5.9
Etoposide (VP16)
• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a
giornata);
• cute e annessi: alopecia;
• sistema nervoso: neurotossicità infrequente;
• reazioni acute da ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione,
broncospasmo, insufficienza respiratoria, shock.
9.5.9.1
Se la reazione allergica insorta non è stata tale da
controindicare in modo assoluto una nuova somministrazione
del farmaco, le successive dosi di VP16 devono essere
precedute da premedicazione mediante corticosteroidi e/o
antiistaminici.
9.5.10 Carboplatino (CBDCA)
• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia e anemia (nadir
15a giornata);
• sistema nervoso: neuropatia periferica, ototossicità (piu rara
rispetto al cisplatino);
• rene: danno tubulare;
• reazioni da ipersensibilità.
9.6
9.7
Modificazione della dose dei farmaci in relazione al peso corporeo e
all’età
9.6.1
I bambini con peso < 10 Kg o età < 12 mesi riceveranno 2/3 della dose
dei farmaci espressa per m2 (i.e. dose ridotta di 1/3). Per questi gruppi
per alcuni farmaci è già scritto negli appositi capitoli il dosaggio ridotto,
espresso in mg/Kg.
9.6.2
La dose dei farmaci calcolata pro Kg andrà ogni volta aggiornata in
relazione a modifiche del peso corporeo.
9.6.3
Superato il peso di 10 Kg o l’età di 12 mesi, la dose dei farmaci andrà
calcolata in base al dosaggio previsto per m2.
Modificazione della dose dei farmaci in corso di radioterapia
9.7.1 Le dosi di adriamicina e di actinomicina-D previste durante la
somministrazione di radioterapia andranno modificate come descritto
nei punti 4.3.4.1 e 4.3.5.1.
51
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.0
RADIOTERAPIA
10.1 Introduzione
La radioterapia è parte integrante del trattamento multidisciplinare del tumore
di Wilms in età pediatrica anche se il suo utilizzo è stato ridefinito, nel corso
degli ultimi decenni, in base ai risultati dei principali studi clinici internazionali e
nazionali con lo scopo di limitare l’entità delle possibili sequele tardive
correlate alla radioterapia senza compromettere il controllo locale.
10.2 Le caratteristiche principali del presente piano di cura radioterapico, in
particolare in confronto con il precedente studio italiano CNR/AIEOP-92, sono:
10.2.1 Le indicazioni al trattamento radiante e la definizione dei volumi
bersaglio della radioterapia sono invariate rispetto allo studio
precedente con l’eccezione dello stadio IV per metastasi polmonari
senza anaplasia diffusa che non riceverà il trattamento radiante sui
campi polmonari in caso di remissione completa dopo la chemioterapia
postoperatoria o asportazione chirurgica completa di eventuali residui
metastatici.
10.2.2 Anticipazione del trattamento radiante allo scopo di migliorare il
controllo locale di malattia.
10.2.3 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nello
stadio III senza anaplasia diffusa sono sovrapponibili a quelle dello
studio precedente allo scopo di prevenire eventuali ricadute in addome
e in considerazione della riduzione, nel presente studio, della dose
cumulativa di adriamicina.
10.2.4 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nelle
neoplasie a “prognosi sfavorevole” (tumore di Wilms con anaplasia
diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide del rene) sono state
ridotte, rispetto allo studio precedente, per prevenire una tossicità acuta
significativa, soprattutto a livello epatico, e quindi non interferire con la
prevista, aumentata rispetto allo studio precedente, intensità di dose
del trattamento chemioterapico. La riduzione delle dosi di radioterapia,
in questo sottogruppo, è anche in accordo con i risultati dei principali
studi internazionali (SIOP, NWTS) e con quanto attualmente proposto a
livello europeo e americano.
10.2 Procedure e aspetti tecnici
10.2.1 Note generali
10.2.1.1 Considerata l’anticipazione del trattamento radiante rispetto
allo studio precedente, è indispensabile segnalare i nuovi casi
di pazienti con massa renale al radioterapista di riferimento al
momento dell’intervento chirurgico. L’indicazione definitiva al
trattamento radiante dovrà poi essere confermata in base ai
dati istologici e ai criteri di stadiazione.
10.2.1.2 L’estensione del tumore primitivo e la localizzazione del rene
interessato devono essere definite sulla base della TAC con
mezzo di contrasto effettuata prima dell’intervento chirurgico.
10.2.1.3 Si raccomanda, durante l’atto operatorio, di posizionare delle
clips di materiale che non interferisca con l’acquisizione di
immagini TAC o RNM (titanio) nella sede di sospetto residuo
microscopico.
52
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.2.1.4 In caso di residuo macroscopico, è raccomandata
l’esecuzione di una TAC post-operatoria per documentare
l’estensione tumorale dopo chirurgia.
10.2.1.5 Il trattamento radiante può essere iniziato se i il numero di
neutrofili è ≥ 500 µL, il numero di piastrine è ≤ 50000 µL.
10.2.1.6 Le dosi di adriamicina e di actinomicina D durante il
trattamento radiante dovranno essere modificate come
dettagliato nei paragrafi 4.3.4.1 e 4.3.5.1.
10.2.2 Simulazione
10.2.2.1 Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una simulazione
del trattamento radiante che può essere effettuata utilizzando
un simulatore convenzionale oppure, preferibilmente, previa
acquisizione di immagini TAC ed elaborazione di piano di
trattamento computerizzato.
10.2.2.2 Le procedure di simulazione devono essere effettuate con il
paziente nella stessa posizione, generalmente supina,
adottata per il trattamento.
10.2.2.3 Tutte le porte d’entrata utilizzate, sia per l’irradiazione del
fianco o dell’addome che per la somministrazione di
un’eventuale sovradose su residui post-chirurgici, devono
essere documentate mediante radiogrammi di simulazione.
10.2.2.4 In caso di simulazione convenzionale, le schermature degli
organi critici, che devono sempre essere focalizzate e
personalizzate, vengono disegnate sui radiogrammi di
simulazione. La sede e le dimensioni del rene residuo devono
essere determinate, obbligatoriamente in caso di irradiazione
dell’intero addome, dopo iniezione endovenosa di mezzo di
contrasto urografico.
10.2.2.5 In caso di acquisizione di immagini TAC (sezioni di spessore
≤ 1 cm) del volume d’interesse e successiva elaborazione di
piano di trattamento computerizzato, il volume bersaglio e gli
organi a rischio, in particolare il rene residuo, verranno
delineati sulle immagini TAC e le schermature necessarie
disegnate utilizzando le apposite funzioni del sistema per
piani di trattamento (ad esempio, Beam Eye View).
10.2.3 Pianificazione del trattamento e calcolo della dose
10.2.3.1 Per un’ottimale distribuzione della dose devono essere
utilizzati fasci di raggi x con energia nominale compresa tra 4
e 6 MV.
10.2.3.2 La dose al volume bersaglio verrà calcolata e specificata in
accordo con i criteri ICRU. Le variazioni di dose all’interno del
volume bersaglio dovrebbero essere comprese tra -5% e
+5% della dose prescritta all’isocentro e, comunque, non
superare il +10%. Per ottimizzare l’omogeneità di dose al
volume bersaglio, previa verifica mediante piano di
trattamento computerizzato, potranno essere adottati filtri a
cuneo, bolus o fasci con diversi apporti di dose.
10.2.3.3 In caso di irradiazione della cavità addominale, il rene residuo
deve essere schermato alla dose di 1200 cGy mediante
introduzione di schermature personalizzate e focalizzate sia
sul campo anteriore che sul campo posteriore. La dose totale
53
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
di 1200 cGy al rene residuo deve comprendere anche la dose
ricevuta a causa della trasmissione attraverso le
schermature.
10.2.4 Trattamento
10.2.4.1 Il trattamento radiante verrà effettuato cinque giorni alla
settimana. In ogni seduta dovranno essere utilizzati tutti i fasci
previsti dal piano di cura.
10.2.4.2 La centratura del volume bersaglio dovrà essere verificata
alla macchina di trattamento, mediante immagini portali,
all’inizio della radioterapia e, in seguito, una volta alla
settimana.
10.3 Indicazioni alla
frazionamento
radioterapia,
volumi
bersaglio,
dose
totale
e
10.3.1 TW stadio I senza anaplasia diffusa
Nessuna radioterapia postoperatoria
10.3.2 TW stadio II senza anaplasia diffusa
Nessuna radioterapia postoperatoria
10.3.3 TW stadio III senza anaplasia diffusa
E’ indicata la radioterapia postoperatoria
10.3.3.1 Tempo della radioterapia
Il trattamento radiante avrà inizio al giorno + 14 dall’intervento
chirurgico (settimana 2).
10.3.3.2 Indicazioni per l’irradiazione del fianco
• residuo tumorale micro o macroscopico al fianco;
• adenopatie patologiche ilari o paraortiche;
• estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a
giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha
contaminato la cavità peritoneale.
10.3.3.3 Campi per l’irradiazione del fianco
Il CTV (Clinical Target Volume) deve comprendere
l’estensione preoperatoria del tumore e del rene interessato
con un margine di un centimetro. In particolare, utilizzando
due fasci contrapposti antero-posteriori:
• per i tumori del polo renale inferiore, i limiti superiori dei
campi sono posti 1 centimetro al di sopra del margine
superiore del rene, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il
margine della neoplasia;
• per i tumori del polo renale superiore, i limiti superiori dei
campi sono posti 1 centimetro sopra il margine della
neoplasia, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il margine
inferiore del rene;
• per i tumori della parte centrale del rene, i limiti superiori e
inferiori dei campi sono posti, rispettivamente 1 centimetro
sopra e sotto i bordi del rene;
54
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
•
medialmente, i campi devono comprendere interamente i
corpi vertebrali, prestando la massima attenzione al
risparmio del rene controlaterale;
lateralmente, i campi devono includere la parete
addominale;
in caso di estensione tumorale al di fuori dei volumi
descritti nei punti precedenti (ad esempio, trombo
neoplastico nella vena cava inferiore o adenopatie
paraaortiche), il volume bersaglio dovrà essere esteso,
mediante l’utilizzo di opportune sagomature, a
comprendere tali aree.
•
•
10.3.3.4 Dosi per irradiazione del fianco
1440 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 180 cGy
ciascuna.
10.3.3.5 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici
• Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno
ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6
frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume
bersaglio comprendente la neoplasia residua con un
margine di almeno 1 centimetro
• La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà
somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche
non asportate chirurgicamente in modo radicale
10.3.3.6
Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale:
•
•
•
•
10.3.3.7
rottura preoperatoria della neoplasia
massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con
contaminazione della cavità peritoneale
presenza di impianti neoplastici peritoneali
localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo
chirurgia al di fuori del fianco
Campi per l’irradiazione della cavità addominale
Il CTV (Clinical Target Volume) comprende l’intero
contenuto della cavità addominale e il peritoneo
estendendosi dalle cupole diaframmatiche al pavimento
pelvico.
In particolare, utilizzando due fasci contrapposti anteroposteriori:
• i limiti superiori dei campi sono posti a livello delle
cupole diaframmatiche
• i limiti inferiori dei campi sono posti in corrispondenza
del contorno inferiore della sinfisi pubica
• lateralmente, i campi devono includere la parete
addominale
• le teste femorali devono essere completamente escluse
dai fasci di radiazioni
55
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.3.3.8
Dosi per irradiazione della cavità addominale
1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy
ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose
superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle
radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature).
10.3.3.9
Sovradose su residui macroscopici postchirurgici
Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno
ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni
giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio
comprendente la neoplasia residua con un margine di
almeno 1 centimetro.
La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà
somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche
non sottoposte a chirurgia radicale
10.3.4 TW stadio IV per metastasi polmonari senza anaplasia diffusa
10.3.4.1
Tempo della radioterapia
Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana
dall’inizio della chemioterapia.
In caso di indicazione all’irradiazione sia del tumore
primitivo in addome (v. punto 10.3.4.2) sia dei polmoni (v.
punto 10.3.4.3), i due trattamenti verranno effettuati
contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica
a livello addominale. In tutte le altre situazioni, avrà la
precedenza la radioterapia polmonare.
10.3.4.2
Indicazioni per la radioterapia locale
Il trattamento radiante viene effettuato soltanto in caso di
stadio locale addominale III secondo le modalità dettagliate
nel paragrafo 10.3.3.
10.3.4.3
Indicazioni per la radioterapia sui polmoni
La radioterapia sui polmoni non deve essere effettuata in
caso di:
• Remissione completa delle metastasi polmonari dopo
chemioterapia secondo REGIME E. La remissione deve
essere documentata mediante TAC torace, da eseguirsi
subito dopo l’ultima somministrazione di VCR.
• Asportazione chirurgica completa delle metastasi
polmonari ancora documentabili dopo chemioterapia
secondo REGIME E.
La radioterapia sui polmoni deve essere effettuata in caso
di:
• Remissione parziale o non risposta delle metastasi
polmonari dopo chemioterapia secondo REGIME E, in
assenza di indicazione all’asportazione chirurgica, o
dopo chirurgia non radicale delle metastasi.
56
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.3.4.4
Campi per l’irradiazione dei polmoni
Il CTV (Clinical Target Volume) comprende entrambi i
polmoni dagli apici agli sfondati costo-frenici e include,
lateralmente, la parete toracica. Le teste omerali devono
essere completamente escluse dai fasci di radiazioni.
N.B.: in caso di irradiazione, contemporanea o in sequenza,
dei polmoni e del tumore primitivo in addome particolare
attenzione dovrà essere posta alle giunzioni tra i campi
polmonare e addominale al fine di evitare aree sotto o
sovradosate.
10.3.4.5
Dosi per l’irradiazione dei polmoni
1200 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 150 cGy
ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi
polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti.
10.3.4.6
Sovradose su residui macroscopici
Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti
dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono
ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La
sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di
180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di
residui metastatici verranno discusse caso per caso con il
Centro coordinatore.
10.3.5 TW stadio I con anaplasia diffusa
Nessuna radioterapia postoperatoria
10.3.6 TW stadio II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare
stadio I-III, tumore rabdoide stadio I-III
E’ indicata la radioterapia postoperatoria.
10.3.6.1
Tempo della radioterapia
Il trattamento radiante avrà inizio
dall’intervento chirurgico (settimana 2).
10.3.6.2
giorno
+
14
Indicazioni per l’irradiazione del fianco
•
•
10.3.6.3
al
Stadio I, stadio II
Stadio III per:
- residuo tumorale micro- o macroscopico al fianco
- adenopatie patologiche ilari o paraaortiche
- estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a
giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha
contaminato la cavità peritoneale.
Campi per l’irradiazione del fianco
57
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Vedere paragrafo 10.3.3.3
10.3.6.4
Dosi per irradiazione del fianco
1980 cGy suddivisi in 11 frazioni giornaliere di 180 cGy
ciascuna.
10.3.6.5
Sovradose su residui macroscopici postchirurgici
• Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno
ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6
frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume
bersaglio comprendente la neoplasia residua con un
margine di almeno 1 centimetro.
• La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche
verrà somministrata solo in caso di adenopatie
macroscopiche non asportate chirurgicamente in modo
radicale.
10.3.6.6
Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale
Stadio III per:
• rottura preoperatoria della neoplasia
• massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con
contaminazione della cavità peritoneale
• presenza di impianti neoplastici peritoneali
• localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo
chirurgia al di fuori del fianco
10.3.6.7
Campi per l’irradiazione della cavità addominale. Vedere
paragrafo 10.3.3.7
10.3.6.8
Dosi per irradiazione della cavità addominale
1950 cGy suddivisi in 13 frazioni giornaliere di 150 cGy
ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose
superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle
radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature).
10.3.6.9
Sovradose su residui macroscopici postchirurgici.
Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno
ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni
giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio
comprendente la neoplasia residua con un margine di
almeno 1 centimetro.
La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà
somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche
non sottoposte a chirurgia radicale.
10.3.7 TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore
rabdoide stadio IV per metastasi polmonari
58
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.3.7.1
Tempo della radioterapia
Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana
dall’inizio della chemioterapia. In caso di indicazione
all’irradiazione anche del tumore primitivo in addome (v.
punto 10.3.7.2), i due trattamenti verranno effettuati
contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica
a livello addominale e di metastasi polmonari in remissione
parziale. In tutte le altre situazioni, avrà la precedenza la
radioterapia del distretto, torace o addome, in cui è presente
malattia macroscopica.
10.3.7.2
Indicazioni per la radioterapia locale
Il trattamento radiante viene effettuato in caso di stadio
locale addominale II e III nel TW con anaplasia diffusa e di
stadio locale I-III nel sarcoma a cellule chiare e tumore
rabdoide secondo le modalità dettagliate nel paragrafo
10.3.6.
10.3.7.3
Indicazioni per la radioterapia sui polmoni
La radioterapia sui polmoni deve sempre essere
effettuata, indipendentemente dallo stato di remissione
completa o parziale ottenuto dopo chemioterapia secondo
REGIME E e dalla eventuale asportazione chirurgica
completa delle metastasi polmonari.
10.3.7.4
Campi per l’irradiazione dei polmoni
Vedere paragrafo 10.3.4.4
10.3.7.5
Dosi per l’irradiazione dei polmoni
1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy
ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi
polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti.
10.3.7.6
Sovradose su residui macroscopici
Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti
dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono
ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La
sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di
180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di
residui metastatici verranno discusse caso per caso con il
Centro coordinatore.
10.4 Irradiazione delle sedi metastatiche
Lesioni metastatiche in sedi diverse dal polmone per le quali non vi è
indicazione all’intervento chirurgico o dopo chirurgia non radicale, possono
essere irradiate con i seguenti criteri:
10.4.1 Metastasi epatiche. Verranno irradiate soltanto le lesioni metastatiche
che non possono essere resecate per la sede o l’estensione o che non
sono state asportate radicalmente. Il volume bersaglio includerà la
porzione di fegato sede di lesioni metastatiche con un margine di 2 cm.
Verranno somministrati 2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy
59
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
N.B.:
(180 cGy x 17 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza
anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore
rabdoide.
La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più del 75% del
volume epatico.
Se l’intero fegato è sede di lesioni metastatiche o è diffusamente
infiltrato, una dose di 1980 cGy in 11 frazioni da 180 cGy può essere
somministrata all’intero organo mediante campi opportunamente
sagomati.
10.4.2 Metastasi cerebrali. In presenza di metastasi cerebrali in numero
limitato (≤ 3 lesioni), l’intero encefalo viene irradiato a una dose totale
di 1440 cGy o di 1980 cGy (180 cGy x 8 o 11 frazioni) in base
all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa,
sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide alla quale farà seguito una
sovradose di 1080 cGy in 6 frazioni su un volume limitato alle lesioni
macroscopiche. In presenza di un numero di metastasi superiore a 3,
verrà effettuata soltanto l’irradiazione panencefalica a una dose totale
di 2520 cGy o 3060 cGy in base all’istologia.
10.4.3 Metastasi ossee. Le metastasi scheletriche vengono irradiate con
campi limitati alla malattia visibile agli esami radiologici effettuati con un
margine di 2-3 centimetri in ogni direzione. Verranno somministrati
2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy (180 cGy x 17 frazioni) in
base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia
diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide.
10.5 Dose agli organi critici
10.5.1 Rene residuo: la dose totale al rene residuo non deve essere superiore
a 1200 cGy.
10.5.2 Fegato: la dose totale all’intero fegato non deve essere superiore a
1980 cGy. La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più
del 75% del volume epatico.
10.5.3 Polmoni: la dose totale che può essere somministrata a entrambi i
campi polmonari è di 1500 cGy. Un’eventuale sovradose su residui
macroscopici di malattia non dovrebbe essere somministrata a un
volume superiore al 25-30% del volume polmonare totale.
10.5.4 Le teste omerali e femorali devono essere escluse dai fasci di
radiazioni utilizzati, rispettivamente, per l’irradiazione del polmone e
della cavità addominale.
10.6 Tossicità acuta da radioterapia
10.6.1 Tossicità ematologica: l’associazione chemioterapia e radioterapia su
ampi volumi che includono importanti quantità di midollo osseo
ematopoietico può indurre mielodepressione più o meno severa. Il
trattamento radiante deve essere interrotto per valori di neutrofili ≤ 500
µL e/o di piastrine ≤ 50000 µL e potrà essere ripreso quando i valori
sono tornati rispettivamente ≥ 1000 µL e > 50000 µL.
60
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
10.6.2 Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e, meno frequentemente,
diarrea possono essere osservati durante l’irradiazione addominale, in
particolare se vengono irradiati volumi ampi e possono richiedere
un’appropriata terapia sintomatica e idroelettrolitica di supporto.
10.6.3 Tossicità epatica: un’epatopatia, anche di grado severo, legata
all’irradiazione di ampi volumi epatici (tumori del rene destro,
irradiazione della cavità addominale) in associazione con la
chemioterapia, può verificarsi durante o nei primi mesi dopo la
radioterapia. Durante tale periodo è pertanto necessario controllare
regolarmente i valori delle piastrine e la funzionalità epatica.
61
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
11.0
PROGRAMMA DI CONTROLLO
11.1 Gli esami di controllo strumentali da eseguire durante la terapia e le rispettive
frequenze sono indicati sugli schemi terapeutici.
11.2 Come programma di follow-up si consiglia di effettuare:
11.2.1 Esame obiettivo completo
• ogni 2 mesi nel primo anno dopo la conclusione delle terapie
• ogni 3 mesi nel secondo anno
• ogni 4 mesi nel terzo anno
• ogni 6 mesi nel quarto anno, indi annualmente.
11.2.2 Esame emocromocitometrico, esami biochimici, esame urine
• prima di ogni ciclo di chemioterapia (o comunque in relazione al
giudizio clinico);
• al termine delle terapie la frequenza di tali indagini verrà stabilita a
giudizio del singolo centro; si consiglia di seguire la scadenza
indicata per l’esame obiettivo, in particolare determinando:
creatininemia, elettroliti (con magnesemia).
11.2.3 ECG + Ecocardiogramma
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia con adriamicina e/o a
radioterapia sul parenchima polmonare: basale, dopo la dose
cumulativa di adriamicina di 200 mg/m2, annualmente fino al 5° anno
dalla diagnosi quindi ogni 2 anni.
11.2.4 Spirometria
Per i pazienti sottoposti a radioterapia sul parenchima polmonare ogni
anno fino al 5° anno dalla diagnosi, indi ogni 2 anni.
11.2.5 Esami radiologici
11.2.5.1
Radiografia del torace nelle 2 proiezioni
• ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione delle terapie;
• ogni 3 mesi nel 2° anno;
• ogni 4 mesi nel 3° anno, indi annualmente fino al 5°
anno.
• se stadio IV alla diagnosi: ogni 2 mesi nel 1° e 2° anno,
ogni 4 mesi nel 3°, ogni 6 mesi nel 4°, indi annualmente
fino al decimo anno.
11.2.5.2
Ecografia addome
• ogni 4 mesi nel 1° e 2° anno, ogni 6 mesi nel 3° anno
dalla conclusione delle terapie, indi annualmente;
• stadio III: ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione
delle terapie, ogni 3 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3°
anno, indi annualmente;
• stadio I non sottoposto a chemioterapia adiuvante
(studio “sola-nefrectomia”): ogni mese nel 1° anno
dalla diagnosi; ogni 2 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3°,
ogni 6 mesi nel 4° anno, indi annualmente;
• in presenza di resti nefrogenici allo studio istopatologico
del rene asportato si raccomanda particolare attenzione
62
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
alla valutazione ecografica del rene residuo, onde porre
tempestivamente la diagnosi di TW metacrono.
11.2.5.3 TAC Torace
Se stadio IV: dopo regime E, al termine della eventuale
radioterapia sui polmoni; durante la chemioterapia adiuvante
in relazione allo stato di malattia.
11.2.5.4 TAC addome
Se stadio III per residuo macroscopico,
radioterapia e al termine del piano di cura.
prima della
Il programma di follow-up per i pazienti sottoposti allo studio di “solanefrectomia” prevede l’esecuzione dell’ecografia dell’addome
mensilmente nel primo anno dalla nefrectomia.
I seguenti gruppi di pazienti devono seguire un follow-up ecografico
dell’addome che preveda almeno un controllo ogni 2 mesi nel primo
anno dalla diagnosi, indi ogni 3 mesi fino al 4° anno dalla diagnosi:
⎯
⎯
⎯
⎯
TW diagnosticato prima dell’anno di età,
TW bilaterale,
sindromi che predispongano all’insorgenza di TW,
in presenza di resti nefrogenici all’esame istologico.
63
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
12.0
CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE E STATISTICHE
12.1 Conduzione dello studio
12.1.1 I centri che aderiscono al protocollo devono includere nello studio tutti i
pazienti che rispondono ai criteri di eleggibilità, identificati tra i soggetti
in età pediatrica che si presentano al centro con sospetta neoplasia
renale. Dopo che il paziente è stato ritenuto eleggibile per lo studio, il
trattamento deve essere eseguito come descritto dal protocollo.
12.1.2 Tutti i pazienti arruolati saranno considerati valutabili. Pertanto anche
per i pazienti nei quali vi sia stata o un’interruzione prematura o una
deviazione del trattamento prevista dal protocollo, dovranno essere
sottoposti agli esami a tempi di follow up previsti.
12.1.3 Il presente è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico
osservazionale che prevede approcci terapeutici diversi per ogni stadio
e/o presentazione di malattia.
12.1.4 Trattandosi di uno studio osservazionale saranno arruolati tutti i
pazienti eleggibili per un periodo di almeno 5 anni. Poiché nel
protocollo sono considerati diversi stadi di malattia e uno degli obiettivi
dello studio stesso è di ampliare l’arruolamento dei pazienti in Italia,
non è possibile considerare alcun campionamento numerico. Non sono
pertanto previste analisi ad interim per la valutazione di efficacia.
12.1.5 Gli eventi temporali saranno stimati dalla data della diagnosi istologica
secondo il metodo non parametrico di Kaplan-Meier su tutta la
popolazione registrata in studio ed eleggibile. Per la sopravvivenza
totale l’evento considerato sarà la morte indipendentemente dalla
causa; per la sopravvivenza libera da progressione gli eventi
considerati saranno la progressione di malattia e le recidive. La
rilevanza di potenziali fattori prognostici sarà valutata con modelli di
regressione.
64
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
13.0
MODALITÀ E TEMPI DI INVIO SCHEDE RACCOLTA DATI
Pazienti ELEGGIBILI e INCLUSI nello studio:
Inviare le schede:
NOME SCHEDA
TEMPI D’INVIO
Registrazione
Stadiazione
Chirurgia
Chirurgia (metastasi)
Anatomia patologica: tumore non pre-trattato
(facoltativa)
Anatomia patologica: tumore trattato con CT
primaria (facoltativa)
Centralizzazione istologica
Radioterapia
Radioterapia (metastasi)
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla chirurgia
entro 1 mese dalla chirurgia
insieme ai preparati per revisione
Stadio I, “sola-nefrectomia”
CHEMIOTERAPIA
Regime A
Regime B: parte 1
Regime B: parte 2
Regime C: parte 1
Regime C: parte 2
Regime C: parte 3
Regime D: parte 1
Regime D: parte 2
Regime D: parte 3
Regime E
Gruppo 1, regime C: parte 1
Gruppo 1, regime C: parte 2
Gruppo 1, regime C: parte 3
Gruppo 2, regime D: parte 1
Gruppo 2, regime D: parte 2
Gruppo 2, regime D, parte 3
Regime F
insieme ai preparati per revisione
insieme ai preparati per revisione
entro 1 mese dalla fine radioterapia
entro 1 mese dalla fine radioterapia
insieme ai preparati per revisione
(urgente)
entro 1 mese dalla fine terapia
dopo valutazione sett. 10
entro 1 mese dalla fine terapia
dopo valutazione sett. 7
dopo valutazione sett. 25
entro 1 mese dalla fine terapia
dopo valutazione sett. 7
dopo valutazione sett. 25
entro 1 mese dalla fine terapia
dopo valutazione settimana 6
dopo valutazione settimana 14
dopo settimana 26
entro 1 mese dalla fine terapia
dopo valutazione settimana 14
dopo settimana 26
entro 1 mese dalla fine terapia
entro 1 mese dalla chirurgia
semestrale, dalla fine terapia; entro 1
settimana in caso di evento
Follow up
Le schede di valutazione dello stato di malattia , programmata nelle settimane indicate,
andranno inviate entro un mese dalla valutazione stessa.
65
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Per i pazienti eleggibili per diagnosi istologica ma che per altre condizioni cliniche e/o
che per motivi documentati non possano ricevere il trattamento previsto dal protocollo
(non inclusi nello studio), inviare le schede:
NOME SCHEDA
Registrazione
Stadiazione
Chirurgia
Centralizzazione istologica
Follow up
TEMPI D’INVIO
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla chirurgia
insieme ai preparati per revisione
annuale
Pazienti con diagnosi di TW, sarcoma a cellule chiare del rene e tumore rabdoide del
rene, ma non eleggibili (pretrattati, non stadiabili, stadio V, età >18 anni), inviare le
schede:
NOME SCHEDA
Registrazione
Stadiazione
Chirurgia
Centralizzazione istologica
Follow up
TEMPI D’INVIO
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla diagnosi
entro 1 mese dalla chirurgia
insieme ai preparati per revisione
annuale
L’invio della schede è necessario per documentare la non eleggibilità.
Pazienti con diagnosi di neoplasia renale diversa da TW, sarcoma a cellule chiare del
rene, tumore rabdoide del rene,inviare le schede:
NOME SCHEDA
Registrazione
Follow up
TEMPI D’INVIO
entro 1 mese dalla diagnosi
annuale
La scheda registrazione inviata per tutti i pazienti con neoplasia renale consente una
valutazione epidemiologico-clinica della casistica e dei meccanismi di selezione dei
pazienti inclusi nello studio.
Le schede vanno inviate a:
DR.SSA ALESSANDRA SORRENTI
SC PEDIATRIA
Istituto Nazionale Tumori,
via G. Venezian 1, 20133 Milano
66
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
14.0
STUDI BIO-MOLECOLARI
14.1 Background
14.1.1 Sebbene siano state riportate alcune rare associazioni famigliari di TW,
la stragrande maggioranza di questi tumori sono sporadici. Di questi, il
5% circa risulta essere associato a malattie genetiche di tipo
sindromico (Neville and Ritchey, 2000). Le principali sindromi ereditarie
che predispongono al TW includono: la sindrome di Denys-Drash, DDS
(associazione estremamente rara tra TW, disordini intersessuali e
nefropatie), la sindrome WAGR (TW, aniridia, anomalie dell’apparato
genito-urinario e ritardo mentale), e la sindrome di BeckwithWiedeman, BWS (ernia ombelicale, macroglossia, ipoglicemia
neonatale, gigantismo, aumentato rischio di sviluppare alcune
neoplasie infantili tra cui il TW).
14.1.2 La predisposizione ereditaria e l’associazione con anomalie congenite
definiscono chiaramente l’importanza della componente genetica nella
genesi del TW. Sia la DDS che la sindrome WAGR risultano associate
a mutazioni nel gene WT1 localizzato sul cromosoma 11, nella regione
p13 (Call KM et al, 1990; Haber DA et al, 1990) Il gene responsabile
della BWS si trova anch’esso localizzato sul cromosoma 11, in regione
p15 (Koufos A et al, 1989). Il coinvolgimento di tale gene nella
patogenesi dei TW è suggerito anche dall’osservazione in queste
neoplasie di fenomeni di perdita di eterozigosi (loss of heterozygosity.
LOH) a carico del cromosoma 11, e in particolare della regione 11p15
(Koufos A et al, 1989). L’ LOH è infatti indicativa della perdita di
materiale genetico e quindi, indirettamente, della presenza di putativi
geni onco-soppressori nelle regioni cromosomiche interessate
(Knudson AG, 1986). Va osservato che nei TW l’LOH in 11p15
coinvolge quasi invariabilmente l’allele di origine materna (Schroeder
et al, 1987), sollevando la possibilità che il gene ivi localizzato, WT2,
possa essere imprinted (per imprinting di un gene si intende
l’espressione monoallelica, dipendente dall’origine parentale, dello
stesso). Tale ipotesi è avvalorata dalla presenza di numerosi geni
imprinted in regione 11p15, alcuni dei quali possono presentare nei
TW un’alterata espressione di tipo biallelico (fenomeno indicato come
perdita di imprinting) (Dome JS and Coppes MJ, 2002).
14.1.3 Per quanto riguarda le forme di TW famigliare in assenza di anomalie
congenite, alcuni studi indicano un’associazione con geni localizzati sui
cromosomi 17q (Huff V et al, 1997) e 19q (McDonald JM et al, 1998).
14.1.4 Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici
non è ancora stato definito. In particolare, mutazioni di WT1 sono state
riscontrate solo in circa il 5-10% dei casi di TW non sindromici, (Little M
and Wells C, 1997). Va inoltre rilevato come in oltre il 60% dei TW
sporadici non sono riscontrabili anomalie a carico del cromosoma 11
(Grundy P et al, 1996). Studi volti alla identificazione e
caratterizzazione di ulteriori regioni cromosomiche implicate nel TW
sporadico hanno evidenziato LOH a carico dei cromosomi 1p, 16q, 11q
e 22q (Grundy P et al, 1994; Radice P et al, 1995; Klamt B et al, 1998).
Queste lesioni genetiche appaiono essere generalmente correlate a
una prognosi peggiore e, a differenza delle alterazioni a carico della
regione 11p, sembrano essere coinvolte nella progressione piuttosto
67
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
che nella comparsa del tumore. Più recentemente, alcuni studi hanno
dimostrato il coinvolgimento di uno o più geni localizzati sul braccio
corto del cromosoma 7 nello sviluppo del TW (Miozzo M et al, 1996;
Grundy RG et al, 1998; Powlesland RM et al, 2000)
14.1.5 All’interno del protocollo AIEOP 2003 sono state individuate due linee
di ricerca in ambito bio-molecolare. La prima ha come scopo
l’accertamento, nei pazienti trattati secondo lo schema terapeutico
definito dal protocollo stesso, del significato prognostico di alcuni dei
marcatori genetici associati al TW. La seconda, la caratterizzazione
delle alterazioni presenti nel TW a livello del cromosoma 7.
14.1.6 A tale fine, è prevista l’istituzione di una banca biologica su scala
nazionale, in cui siano raccolti campioni di tessuto tumorale, tessuto
renale normale, ed eventualmente un prelievo di sangue periferico, di
tutti i pazienti arruolati nel protocollo. Questo materiale potrà essere
utilizzato anche per eventuali studi futuri.
14.2 Analisi del significato prognostico di marcatori molecolari nel tumore di
Wilms
14.2.1 Sono due i fattori clinici ben stabiliti che conferiscono una prognosi
negativa nel tumore di Wilms, ovvero il sottotipo istologico (presenza di
anaplasia) e lo stadio avanzato.
14.2.2 Benché diverse anomalie molecolari siano state associate a una
prognosi avversa in questa malattia, nessuna è al momento utilizzata
nella stratificazione del trattamento. Queste alterazioni molecolari
includono l’LOH a livello delle regioni cromosomiche 16q, 1p (Grundy
P et al, 1994) e 22q (Klamt B et al, 1998), mutazioni od
overespressione del gene TP53 (Bardeesy N et al, 1994; Beniers AJ et
al, 2001), overespressione del gene TRKB (Eggert A et al, 2001) e
della subunità catalitica (hTERT) della telomerasi (Dome JS et al,
1999), trisomie dell’1q (Hing S et al, 2001).
14.2.3 Uno degli scopi del protocollo AIEOP 2003 sarà quello di analizzare, in
maniera prospettica, il significato prognostico della LOH a carico dei
cromosomi 1p, 16q, 11q, e 22q nei TW. Scopo delle indagini
molecolari sarà quello di:
• evidenziare eventuali correlazioni tra LOH a carico di queste
regioni e sopravvivenza libera da malattia/sopravvivenza globale
dei pazienti trattati con il presente protocollo;
• accertare possibili correlazioni tra anomalie molecolari e fattori
clinici di rischio (tipo istologico, volume del tumore).
14.3 Analisi delle alterazioni del cromosoma 7
14.3.1 Alcuni studi condotti presso l’INT hanno identificato lesioni genetiche a
carico della regione 7p13-p14 in circa il 16% dei casi di TW analizzati
(Perotti D et al, 2001 e dati non pubblicati). La caratterizzazione di tali
alterazioni a livello molecolare ha permesso di definire una regione di
circa 1.3 Mb all’interno della quale potrebbe essere localizzato un
putativo gene coinvolto nella patogenesi del TW. Alterazioni a livello
del cromosoma 7 sono state riportate anche da altri gruppi
(Powlesland RM et al, 2000; Sossey-Alaoui K et al, 2003). Tuttavia, tali
68
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
alterazioni sono circoscritte a regioni cromosomiche diverse da quelle
evidenziate nello studio italiano.
14.3.2 Utilizzando il materiale biologico raccolto nell’ambito del protocollo
AIEOP, verranno condotti una serie di analisi al fine di:
• ampliare la casistica caratterizzata per LOH sul cromosoma 7p e
valutare l’esistenza di eventuali correlazioni tra anomalie molecolari
in questa regione e parametri clinico-patologici;
• definire con maggiore precisione la regione del cromosoma 7
coinvolta nei fenomeni di LOH e identificare e caratterizzare il/i
gene/i localizzato/i in tale regione;
• confrontare, all’interno della stessa casistica, le frequenze di LOH
nelle diverse regioni del cromosoma 7 per le quali è stato ipotizzato
un coinvolgimento nello sviluppo del TW.
14.4 Bibliografia
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70
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
15.0
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
15.1 Al momento della valutazione basale, tutte le sedi di malattia verranno
classificate come:
15.1.1 misurabili: lesioni che possono essere accuratamente misurate in
almeno una delle dimensioni ovvero diametro maggiore ≥ 20 mm o, se
misurato con TAC spirale, ≥ 10 mm;
15.1.2 non misurabili: tutte le altre lesioni, comprese le lesioni piccole (< 20
mm se misurate con le tecniche di radiologia convenzionale o < 10 mm
alla TAC spirale) o altre lesioni realmente non misurabili come le
lesioni ossee, le localizzazioni leptomemingee, l’ascite, il versamento
pleurico o pericardico, le lesioni cistiche.
15.2 I pazienti con malattia misurabile devono essere valutati secondo i criteri sotto
elencati.
15.3 Valutazione della risposta
15.3.1 Identificazione delle lesioni “target”
Al momento della valutazione basale tutte le lesioni misurabili, fino a
un massimo di 5 per organo e un totale di 10, rappresentative di tutti gli
organi coinvolti, saranno identificate come lesioni “target”. Queste
verranno selezionate sulla base delle dimensioni (quelle di diametro
maggiore) e della semplicità di misurazione a valutazioni successive.
La somma dei diametri massimi di tutte le lesioni target verrà calcolata
e considerata il parametro di riferimento basale. Tutte le altre sedi di
malattia saranno definite “non-target” e quindi non misurate ma
registrate semplicemente come “presente” o “assente”.
15.4 Criteri di risposta:
lesioni target
• REMISSIONE COMPLETA (CR): scomparsa di tutte le lesioni target;
• REMISSIONE PARZIALE (PR): riduzione ≥ 30% della somma dei diametri
massimi delle lesioni target rispetto alla valutazione basale;
• PROGRESSIONE (PD): incremento ≥ 20% della somma dei diametri
massimi delle lesioni target rispetto al valore minimo di somma dei
diametri ottenuto dall’inizio del trattamento o comparsa di una nuova
lesione;
• MALATTIA STABILE (SD): riduzione insufficiente per essere classificata
PR o incremento dimensionale inferiore alla PD.
lesioni non-target
• CR: scomparsa di tutte le lesioni non-target
• non-CR/non PD: persistenza di una o più lesioni non target
• PD: comparsa di una o più nuove lesioni, o progressione inequivocabile
delle lesioni non-target già esistenti
71
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Lesioni target
CR
CR
PR
SD
PD
Qualsiasi
Qualsiasi
Lesioni non-target
CR
Non-CR/non-PD
Non-PD
Non-PD
Qualsiasi
PD
Qualsiasi
Nuove lesioni
No
No
No
No
Si o No
Si o No
Si
72
Risposta globale
CR
PR
PR
SD
PD
PD
PD
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
16.0
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Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
TW-AIEOP 2003 ADDENDA
ADDENDUM A. TUMORE DI WILMS BILATERALE: LINEE GUIDA DI TERAPIA
TW bilaterale sincrono si osserva nel 4-6% dei casi di TW. La sopravvivenza globale
per i pazienti con TW stadio V è di circa l’80% a 4 anni (Montgomery 91; Horwitz 96).
L’obiettivo è quello di realizzare una nefrectomia parziale (o resezioni ampie)
bilateralmente. Talvolta può essere corretto eseguire una nefrectomia radicale del rene
più compromesso, e parziale dell’altro rene, tale da permettere la conservazione di una
funzionalità renale residua soddisfacente, e di evitare la binefrectomia. La ricerca di un
approccio chirurgico conservativo non deve comunque compromettere la radicalità
oncologica.
Anche se appare utile schematizzare un iter diagnostico/terapeutico “guidato”, i casi
con TW bilaterale sincrono necessitano di un valutazione individualizzata ed è
opportuno che vengano indirizzati solo a centri esperti nella terapia (medica e
chirurgica) del TW.
La strategia di trattamento può essere così riassunta:
- accurata valutazione strumentale basale;
- accertamento istologico;
- chemioterapia primaria;
- chirurgia conservativa dilazionata;
- chemioterapia adiuvante in relazione ai dati anatomo-chirurgici;
- follow-up radiologico personalizzato.
La strategia terapeutica è legata al volume della neoplasia in ciascun rene. In tal senso
è necessaria una accurata valutazione basale delle caratteristiche delle masse renali
(numero, dimensioni, aspetto radiologico ed estensione) mediante: ecografia, TC,
RMN. Si consiglia di eseguire una valutazione nefrologica per conoscere il dato basale
di funzionalità renale.
Una chemioterapia preoperatoria con VCR/ACTD per 4-8 settimane è sempre indicata,
e avrà lo scopo di aumentare le possibilità di un approccio chirurgico conservativo
bilaterale. Proseguire la chemioterapia primaria oltre 12 settimane, anche in presenza
di sicuri segni di regressione della neoplasia, non sembra aumentare la percentuale di
casi con chirurgia conservativa. L’esperienza in particolare del gruppo Tedesco GPOH
è che dopo 12-16 settimane di chemioterapia non si ottenga più una riduzione
volumetrica significativa della malattia (comunicazione personale, Londra 2002). La
durata ottimale della fase di chemioterapia primaria sembra pertanto essere di 8-12
settimane.
78
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
L’approccio iniziale, dopo la biopsia, può essere così schematizzato:
REGIME F (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD settimane 1, 3);
rivalutazione dopo 4 settimane di chemioterapia:
remissione:
proseguire con altre 4 settimane;
stazionarietà/progressione: introdurre adriamicina (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD
settimane 1 e 3; adriamicina settimane 1 e 3);
rivalutazione dopo 8 settimane di chemioterapia:
remissione:
proseguire con altre 4 settimane (valutare di dilazionare
adriamicina), quindi pianificare la chirurgia;
stazionarietà/progressione: chirurgia solo se fattibile in modo conservativo e radicale;
se non è ancora fattibile un intervento chirurgico
conservativo valutare intensificazione della chemioterapia.
Alcuni pazienti non dimostrano una marcata riduzione dimensionale delle masse:
questo può significare la presenza di una differenziazione rabdomioblastica della
neoplasia, e non rappresenta necessariamente un elemento di mancata risposta alla
chemioterapia.
La nefrectomia parziale sarà realizzata dapprima dal lato ritenuto meno compromesso.
Se il parenchima renale residuo mostrerà una funzionalità adeguata, sarà allora più
agevole decidere se effettuare una nefrectomia parziale o radicale sull’altro rene.
Talvolta può essere necessario eseguire gli interventi chirurgici sui due reni in due
tempi diversi. La binefrectomia, con dialisi del bambino in vista di trapianto renale, è da
considerarsi criterio terapeutico di ultima scelta. L’enucleazione non rappresenta un
trattamento adeguato di elezione, e andrà considerata solo nel caso non si possano
eseguire altre modalità di intervento con maggiori garanzie di radicalità oncologica
(nefrectomia parziale, resezione ampia).
In caso di resezione marginale (macro- o microscopica), andrà presa in considerazione
una radioterapia postoperatoria sul rene residuo.
La decisione della chemioterapia postoperatoria dipende dalla lesione con lo stadio
“locale” più avanzato e con le caratteristiche istologiche più sfavorevoli, impiegando
rispettivamente le associazioni di farmaci come previste nei regimi A (stadio I, assenza
di anaplasia diffusa o anaplasia focale), B (stadio II senza anaplasia diffusa), C (stadio
III senza anaplasia diffusa) o D (anaplasia diffusa, altre istologie).
Questi pazienti richiedono un controllo ecografico del parenchima renale residuo con
scadenze più frequenti: bimestrali nei primi 2 anni dalla diagnosi, trimestrali nel 3° e 4°
anno, ogni 4 mesi nel 5° anno, ogni 6 mesi nel 6° e 7° anno.
79
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
TW-AIEOP 2003 ADDENDA
ADDENDUM B. NEFROBLASTOMATOSI: DEFINIZIONE E LINEE GUIDA DI
DIAGNOSI E TERAPIA
La nefroblastomatosi è un’anomalia complessa della nefrogenesi e consiste nella
persistenza a livello di uno o di entrambi i reni di blastema metanefrico (resti
nefrogenici) nell’infanzia e adolescenza. La nefroblastomatosi è oggi considerata
un’alterazione pre-neoplastica in considerazione del suo riscontro, raro nel TW
unilaterale, assai frequente nel TW bilaterale (Beckwith JB et al, 90). Il NWTS ha
classificato i resti nefrogenici della nefroblastomatosi in 4 sottogruppi in relazione alla
loro topografia: a) perilobari (sede periferica al lobo renale), b) intralobari c) peri e
intralobari, d) panlobari. I resti nefrogenici perilobari e intralobari differiscono, oltre che
per la loro posizione nel lobo renale, anche per altre caratteristiche quali margini,
aspetto macro e microscopico. Sulla base dei rilievi macro e microscopici, Beckwith nel
1997 ha proposto una sottoclassificazione dei resti nefrogenici in dormienti,
maturi/sclerosanti, iperplastici che ha anche un significato dinamico.
Dal punto di vista clinico, la tematica della nefroblastomatosi è eminentemente di tipo
diagnostico, ovvero nefroblastomatosi verso nefroblastoma,
e di successivo
atteggiamento terapeutico.
Diagnostica per immagini
Le indagini di imaging sono in grado talvolta di differenziare lesioni da riferire a residui
nefrogenici iperplastici (nefroblastomatosi) da lesioni neoplastiche (TW) (Rohrschneider
WK et al 88, White KS et al, 92, Lonergan GJ et al, 98, Merchant SA et al, 95). Le
caratteristiche di imaging della nefroblastomatosi possono così essere riassunte:
ecografia: formazioni iso o ipoecogene rispetto al parenchima renale circostante;
piccole lesioni possono anche non essere identificabili.
TAC: formazioni con caratteristiche omogenee e isodense prima della
somministrazione del mezzo di contrasto, ipodense dopo introduzione di m.d.c. nei
confronti del parenchima renale circostante; alla TAC sono riconoscibili lesioni anche di
piccole dimensioni.
RMN: formazioni isointense o lievemente ipointense in T1 e T2; dopo la
somministrazione di gadolinio le lesioni rimangono omogeneamente ipointense rispetto
al restante parenchima contrastato.
La principale differenza di imaging con il TW è l’eterogeneità dell’immagine delle lesioni
neoplastiche, che aumenta dopo somministrazione di m.d.c. Forma e dimensione non
costituiscono un criterio valido per differenziare nefroblastomatosi da TW.
Accertamento istologico
E’ raccomandata un’agobiopsia della/e lesione/i anche se l’esame cito/istologico non
può differenziare la nefroblastomatosi da TW ma consente di confermare la
proliferazione blastematosa. Questo dato è particolarmente significativo se la
nefroblastomatosi dopo terapia regredisce totalmente.
Atteggiamento terapeutico
Il trattamento della nefroblastomatosi non è definito e standardizzato e ogni singolo
caso necessita di una valutazione e considerazione personalizzata. Nella serie
personale di Beckwith citata da Prasil (Prasil P et al, 00), in 45 casi di nefroblastomatosi
in cui è stato possibile un follow-up, 19 pazienti svilupparono un TW da 2 a 79 mesi
dopo la diagnosi; 7 di questi TW presentavano un quadro di anaplasia.
Le argomentazioni in favore dell’applicazione di un trattamento chemioterapico sono:
trattare un TW inglobato in una nefroblastomatosi;
80
Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
ridurre il numero di cellule potenzialmente a rischio di trasformazione maligna.
Argomentazioni contrarie sono:
rischio di trattare con chemioterapia una lesione che potrebbe regredire
spontaneamente;
la non documentata possibilità di prevenire la comparsa di TW;
il rischio di selezionare le cellule chemioresponsive potrebbe consentire la
proliferazione di cloni anaplastici.
Sulla base di questi argomenti, ogni quadro clinico di nefroblastomatosi può prevedere
un breve periodo di atteggiamento attendistico per osservare l’evoluzione delle lesioni,
ovvero decidere l’inizio della chemioterapia.
Chemioterapia
Dalle segnalazioni della letteratura, nel caso sia deciso l’inizio di una chemioterapia,
esiste un consenso su quanto segue:
effettuare un trattamento associando vincristina e actinomicina D (schema CT
preoperatoria);
la durata della chemioterapia verrà definita in relazione al dato di risposta documentato
con imaging (ecografia + TAC o ecografia + RM);
la chemioterapia verrà proseguita fino al momento in cui la nefroblastomatosi
dimostrerà una stabilizzazione volumetrica e verrà interrotta se si documenterà una
progressione delle lesioni. In entrambe le situazioni si procederà alla esplorazione
chirurgica. In caso di regressione completa con restitutio ad integrum delle immagini
renali, la chemioterapia avrà una durata di circa 8 mesi mesi (vedi schema alla pagina
successiva).
Chirurgia
La chirurgia sarà considerata:
in presenza di stabilizzazione o progressione della nefroblastomatosi durante
chemioterapia;
se nel contesto della lesione iniziale si definirà un’alterazione nodulare;
se la lesione mostrerà all’imaging una eterogeneità non precedentemente documentata
(sospetta evoluzione verso TW)
Il tipo di chirurgia (nefrectomia parziale o enucleoresezione) verrà deciso caso per
caso.
Follow-up
Se la nefroblastomatosi è associata a TW, il follow-up è quello del TW e deve tenere in
conto il rischio del TW metacrono controlaterale.
Se la nefroblastomatosi è isolata, le indagini di controllo saranno quelle indicate nello
schema durante la fase di trattamento. Se non vi sarà stato nessun atto chirurgico, il
paziente verrà strettamente monitorato per i primi due anni dalla diagnosi, indi
annualmente per 5 anni. Nel caso di una chirurgia, in assenza di alterazioni da TW, il
follow-up sarà il medesimo.
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Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003
Schema terapeutico suggerito
sett.
ACTD
VCR VCR
1
2
ACTD
VCR VCR
3
4
sett.
ACTD
VCR VCR
6
7
ACTD
VCR VCR
8
9
RIV
5
PRO
SD
RP
→
→
→
chirurgia
chirurgia
ricicla
RIV
10
PRO
SD
ulteriore RP
→
→
→
chirurgia
chirurgia
prosegue con:
ACTD+VCR ogni 3 settimane per 8 volte (rivalutazione ogni 6 settimane)
Bibliografia
Beckwith JB, Kiviat NB, Bonadio JF. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and the
pathogenesis of Wilms’ tumor. Pediatr Pathol 10.1-36, 1990
Beckwith JB. New developments in the pathology of Wilms’ tumor. Cancer Invest
15.153-162, 1997
Lonergan GJ, Martinez-Leon MI, Agrons GA, et al. Nephrogenic rests,
nephroblastomatosis, and associated lesions of the kidney. Radiographics 18:947-968,
1998
Merchant SA, Badhe PB. Nephroblastomatosis
characteristics. J Postgrad Med 41:82-80, 1995
–Pathologic
and
imaging
Prasil P, Laberge JM, Bond M, et al. Management decisions in children with
nephroblastomatosis. Med Pediatr Oncol 35:429-432, 2000
Rohrschneider WK, Weirich A, Rieden K, et al. US, CT and MR imaging characteristics
of nephroblastomatosis. Pediatr Radiol 28:435-443, 1988
White KS, Kirks DR, Bove KE. Imaging of nephroblastomatosis: an overview. Radiology
182:1-5, 1992
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