Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 1.0 INTRODUZIONE 1.1 Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in età pediatrica e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in oncologia. La collaborazione multidisciplinare tra oncologi, chirurghi, patologi e radioterapisti nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90% (Pritchard J et al, 1995; Tournade MF et al, 1993). Dai dati epidemiologici (6-7 casi per milione di bambini/anno) si presume che in Italia ogni anno vengano diagnosticati circa 70 nuovi casi. La possibilità di raccogliere in studi multicentrici un elevato numero di pazienti ha consentito di conoscere meglio la storia naturale di questo tumore, di individuare fattori prognostici e di rispondere a quesiti terapeutici rivolti a ottimizzare l’intensità dei trattamenti in relazione al livello di rischio e ridurre così la tossicità a breve e lungo termine. 1.2 Caratteristiche istologiche e stadio sono i fattori prognostici considerati più rilevanti nel nefroblastoma: la presenza di anaplasia diffusa negli stadi II, III e IV costituisce il fattore più determinante per la prognosi. E’ importante osservare che il concetto di anaplasia ha subito una revisione negli ultimi anni, con la definizione, in base a un criterio topografico, di anaplasia focale e anaplasia diffusa (Beckwith JB, 1997; Faria P et al, 1996). La presenza di anaplasia focale non sembrerebbe aggiungere un significato prognostico peggiorativo rispetto ai tumori senza anaplasia (Vujanic GM et al, 2002). 1.3 1.2.1 Alterazioni istopatologiche nell’ambito del parenchima renale normale (residui nefrogenici di tipo perilobare o intralobare) sono ritenute possibili precursori del TW e sono pertanto da considerare come fattori di rischio per l’insorgenza di una neoplasia metacrona. 1.2.2 Entità nosologiche come il sarcoma a cellule chiare del rene (SCC) e il tumore rabdoide del rene (TR) sono oggi correttamente identificate come neoplasie primitive del rene diverse dal tumore di Wilms. 1.2.3 I criteri anatomo-chirurgici di stadiazione sono stati nel tempo meglio ridefiniti, con particolare attenzione alla definizione di invasione della capsula renale e del seno renale, nella corretta distinzione tra stadio I e II. Dal punto di vista genetico, il TW si presenta estremamente eterogeneo. 1.3.1 Nei casi associati ad alcune condizioni ereditarie di tipo sindromico (sindrome di Denis-Drash e sindrome WAGR) e in una limitata frazione di casi sporadici (5-10%), lo sviluppo tumorale è legato a mutazioni nel gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11, in regione p13. Un secondo gene associato al TW, e al momento non ancora isolato, è stato anch’esso localizzato sul cromosoma 11, ma in posizione più distale (p15). Altri geni legati alla predisposizione ereditaria al TW sono stati identificati sui cromosomi 17q e 19q, mediante analisi di associazione genica (linkage) in famiglie con casi multipli di TW non sindromici. Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici non è ancora stato definito. 1.3.2 Diversi studi hanno evidenziato in queste neoplasie fenomeni di perdita di eterozigosi (loss of heterozygosity, LOH), indicativi della perdita di materiale genetico e quindi della presenza di putativi geni onco1 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 soppressori, a carico di diverse regioni cromosomiche, e in particolare 1p, 7p, 11q, 16q e 22q. Alcuni osservazioni suggeriscono che almeno una parte di queste alterazioni genetiche potrebbe avere un significato prognostico. 1.4 La strategia terapeutica nel TW ha seguito e segue due diversi atteggiamenti, in relazione al timing dell’intervento chirurgico: nefrectomia d’emblée o nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. La nefrectomia, con campionamento dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore, costituisce un momento terapeutico fondamentale. I ricercatori nordamericani (National Wilms Tumor Study, NWTS), il gruppo italiano AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) e quello anglosassone (United Kingdom Children’s Cancer Study Group, UKCCSG), fino alla conclusione del trial UKW3 nel 2001, hanno prediletto come primo atto terapeutico la chirurgia, seguita dalla chemioterapia complementare in base alla definizione del "reale" stadio chirurgico/patologico. Il gruppo SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia preoperatoria, che può agevolare l’atto chirurgico in presenza di una riduzione volumetrica del tumore. E’ importante sottolineare che i risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili in termini di sopravvivenza. Il ruolo della radioterapia locale è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia localmente avanzata o con caratteristiche istologiche sfavorevoli. 1.4.1 Esperienze del gruppo CNR/AIEOP La struttura dei due studi consecutivi cooperativi Italiani, a partire dai primi anni 80, si è mantenuta costante, prediligendo la nefrectomia primaria in tutti i casi giudicati operabili d’emblée, e disegnando il trattamento chemioterapico complementare in base a stadio e tipo istologico. Studio CNR 80 (1980-87) (Fossati Bellani F et al, 1996) • reclutamento di 1/3 della casistica nazionale; • EFS, OS a 5 anni (tutti gli stadi): 80% e 82%, rispettivamente; • percentuale più elevata di casi classificati al III stadio rispetto alla casistica SIOP (CNR 34%, SIOP-6 17%); • percentuale di rotture intraoperatorie doppia rispetto alla casistica europea (CNR 13%, SIOP 6%). Studio CNR/AIEOP 92 (1992-98) (Spreafico F et al, 2002): • 267 pazienti in studio (50% casistica nazionale), registrati da 24 diversi centri; • EFS a 3 anni: 79% (stadio I 89%; stadio II 81%; stadio III 75%; stadio IV 61%); • OS a 3 anni: 88%, (stadio I-II 93%; stadio III 82%; stadio IV 75%) • istologie sfavorevoli (incidenza 13%, TW con stadio II-IV anaplasia focale o diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene): EFS a 3 anni 67%; • rotture intraoperatorie 3%. 2 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 1.4.2 Esperienze SIOP La SIOP ha condotto dai primi anni ’70 sei studi multicentrici, alcuni dei quali hanno permesso di ottenere, grazie a confronti controllati mediante randomizzazione, alcune acquisizioni importanti. Studio SIOP-1 (1971-74) concludeva che la radioterapia eseguita prima della chirurgia riduceva in modo significativo il numero di rotture tumorali intraoperatorie. Questo dato veniva confermato nel successivo SIOP-2, dove si evidenziava che proseguire la chemioterapia complementare alla chirurgia per oltre 9 mesi non aggiungeva alcun vantaggio. Studio SIOP-5 (1977-79) esplorava il ruolo della chemioterapia rispetto alla radioterapia come trattamento preoperatorio, ottenendo gli stessi risultati del precedente trial (Lemerle J et al,1976, 1983). Studio SIOP-6 (1980-87) otteneva risultati importanti in termini di riduzione di carico terapeutico e tossicità negli stadi localizzati (trattamento più breve nello stadio I, non differenze nella DFS/OS nello stadio II con/senza radioterapia sull’addome, ruolo dell’ADM nello stadio III) (Tournade MF et al, 1993). Studio SIOP-9 (1987-91) prevedeva una randomizzazione per indagare la durata ottimale della chemioterapia preoperatoria, concludendo che 8 settimane di terapia non offrivano un vantaggio terapeutico rispetto a 4 settimane in termini di riduzione volumetrica della massa tumorale (Tournade MF et al, 2001). L’ultimo studio SIOP (SIOP 93-01, 1993-99) ha retrospettivamente individuato nella risposta istologica alla chemioterapia primaria un ruolo prognostico, documentando un sottogruppo a prognosi sfavorevole per la persistenza della componente blastematosa dopo chemioterapia. 1.4.3 Esperienze NWTS Il gruppo nordamericano ha condotto cinque studi consecutivi dal 1969 a oggi, potendo contare su una casistica estremamente numerosa (circa 460 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti). NWTS-1 (1969-73) ha posto le basi dell’associazione VCR/ACTD nella cura del TW, risultata più efficace rispetto all’impiego dei farmaci usati singolarmente (D’Angio GJ et al, 1976). NWTS–1, -2 e -3: le conclusioni più rilevanti possono essere così riassunte: • nei tumori con stadio iniziale la chemioterapia post-operatoria con VCR e ACTD può essere di breve durata; • la radioterapia (RT) post-operatoria sul fianco di routine non è necessaria nei bambini con TW stadio I (± anaplasia) e stadio II senza anaplasia; • la prognosi dei pazienti con TW stadio III senza anaplasia migliora se il trattamento post-operatorio comprende l’associazione VCR/ACTD/ADM + RT (1000 cGy) o ACTD/VCR + RT (2000 cGy); • l’aggiunta di CTX a VCR/ACTD/ADM non migliora la prognosi nei pazienti con TW stadio IV/istologia favorevole (D’Angio GJ et al, 1976, 1981, 1989). NWTS-4 ha modificato la modalità di somministrazione dei farmaci, riducendo la tossicità e i costi legati all’ospedalizzazione, pur mantenendo la stessa efficacia (Green DM et al, 1998). 3 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 1.4.4 Esperienze UKCCSG La peculiarità del gruppo inglese, che ha prediletto sinora la chirurgia primaria, è stata quella di ottenere risultati analoghi a quelli dei gruppi nordamericani nello stadio I mediante l’impiego della sola VCR. Gli studi UK hanno ribadito la non necessità della RT nello stadio II, istologia favorevole (Pritchard J et al, 1995; Mitchell C et al, 2000). Lo studio UKW3 si è caratterizzato per aver confrontato in modo randomizzato controllato nefrectomia primaria versus nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. Al momento attuale non sono ancora disponibili i risultati della randomizzazione. 4 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 2.0 OBIETTIVI E RAZIONALE DELLO STUDIO Il presente studio vuole rappresentare la continuazione della strategia di trattamento espressa nei precedenti studi cooperativi Italiani, ovvero mantenere la chirurgia come primo momento terapeutico e disegnare il trattamento complementare alla chirurgia sulla base dei criteri di stadiazione e di analisi istopatologica, con riferimento ai dati prognostici consolidati quali stadio e anaplasia. 2.1 2.2 Obiettivi primari specifici del corrente studio 2.1.1 non effettuare chemioterapia complementare alla nefrectomia in un gruppo selezionato di bambini ≤ 24 mesi d’età, con TW stadio I, peso del pezzo operatorio ≤ 550g, tipo epiteliale, tubulare; variabili di microsubstaging favorevoli; 2.1.2 TW stadio III senza anaplasia diffusa: migliorare la possibilità di controllo locale della neoplasia anticipando la radioterapia all’inizio del piano di trattamento complementare; 2.1.3 TW con anaplasia focale: ridurre il carico terapeutico in tutti gli stadi, adottando per questi pazienti lo stesso schema terapeutico previsto per il TW senza anaplasia; 2.1.4 TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene: aumentare la sopravvivenza libera da eventi incrementando l’intensità di dose degli stessi farmaci impiegati nel precedente studio. Obiettivi secondari 2.2.1 ridurre la dose cumulativa di adriamicina rispetto a CNR/AIEOP-92 in tutti i gruppi terapeutici; 2.2.2 valutare prospetticamente il significato prognostico della presenza di metastasi polmonari visibili solo alla TC del torace (RX torace negativo). 2.3 Altri obiettivi 2.3.1 raccogliere i dati clinici e patologici sulla casistica Italiana delle neoplasie primitive del rene in età pediatrica (Registro Tumori Renali Pediatrici); 2.3.2 migliorare la qualità della raccolta dati da parte dei centri aderenti allo studio e la centralizzazione dei preparati istologici; 2.3.3 creare una “banca” di campioni biologici per studi molecolari e di citogenetica; 2.3.4 incrementare l’arruolamento dei pazienti in Italia. 2.4. Il razionale delle nuove scelte terapeutiche è emerso sia dai risultati dello studio italiano precedente, sia da quanto segnalato da altri studi cooperativi internazionali. 2.4.1 Studi pubblicati sull’ipotesi di omettere la chemioterapia in un gruppo selezionato di piccoli pazienti affetti da TW stadio I sono quello 5 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 monoistituzionale del Dana-Farber Cancer Institute (Larsen E et al, 1990) e quello del NWTS (Green DM et al, 2001). Il razionale che ha portato alle suddette esperienze emerge da due lavori americani antecedenti che hanno indagato retrospettivamente il ruolo prognostico di età, peso del pezzo operatorio, tipo istologico e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging. Green et al concludono che i cambiamenti nella strategia terapeutica adottata negli ultimi 20 anni non hanno influenzato in modo significativo la prognosi eccellente dei pazienti inferiori a 2 anni d’età con TW stadio I, istologia “favorevole” e un tumore piccolo (Green DM et al, 1993). Un ulteriore dato emerge dall’esperienza inglese (UKW2, UKW3), dove l’età inferiore a 2 anni costituisce un fattore prognostico favorevole nei piccoli con stadio I, istologia favorevole e trattati con sola vincristina (gruppo età < 2 anni: EFS 93%, età 2-4 anni: EFS 86%, età > 4 anni: EFS 71%, p = 0.0009) (Pritchard-Jones K et al, 2002). Inoltre, età ≤ 2 anni e un peso del pezzo operatorio ≤ 550g correlano con l’assenza di variabili di microsubstaging sfavorevoli (invasione della capsula tumorale, presenza di una pseudocapsula infiammatoria, invasione del seno renale e dei vasi intrarenali) (Green DM et al, 1994). Green et al nel trial “solo-nefrectomia” in 75 pazienti hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia di 86.5%. La chiusura anticipata dello studio è stata determinata dal raggiungimento della stopping rule di 90% DFS a 2 anni. Il dato emerso, che costituirà la base del prossimo trial americano (comunicazione personale, Daniel Green), è che nel gruppo dei pazienti in studio è stato possibile individuarne un sottogruppo (tipo epiteliale/tubulare, assenza di variabili sfavorevoli di microsubstaging) che non ha avuto eventi. Inoltre, con un follow-up più lungo, la sopravvivenza globale dei pazienti osservati e non sottoposti a chemioterapia complementare è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti trattati. 2.4.2 TW stadio I-II senza anaplasia: l’associazione VCR/ACTD rappresenta il gold standard di trattamento. 2.4.3 TW stadio I con anaplasia diffusa: l’esperienza dei NWTS ha permesso di concludere che la presenza di anaplasia nello stadio I, non costituisce un fattore prognosticamente sfavorevole. L’esperienza CNR/AIEOP-92, pur con un numero limitato di casi, ha confermato questa osservazione. 2.4.4 TW stadio III: si conferma la necessità all’utilizzo dei 3 farmaci (VCR/ACTD/ADM) come negli studi cooperativi internazionali, anticipando il trattamento radiante rispetto al precedente protocollo AIEOP. 2.4.5 TW stadio IV per metastasi polmonari, senza anaplasia: un studio pilota SIOP ha riportato una sopravvivenza libera da ricaduta dell’83% in 36 pazienti con TW senza anaplasia, omettendo la radioterapia sui polmoni in presenza di remissione completa delle metastasi dopo chemioterapia. Tale esperienza supporta l’ipotesi che la chemioterapia sia in grado, quando induce una pronta remissione della malattia metastatica al polmone, di garantire un controllo delle metastasi senza la radioterapia (de Kraker J et al, 1990). 2.4.6 TW stadio II-IV con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene: si conferma la scelta dell’ifosfamide come agente alchilante in relazione anche ai risultati soddisfacenti ottenuti alla 6 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 recidiva (Abu-Ghosh AM et al, 2002), associata ad adriamicina, in alternanza con etoposide/carboplatino, ma intensificandone la dose. 2.4.7 L’esperienza retrospettiva dei Gruppi Cooperativi Internazionali sull’interpretazione delle metastasi polmonari visibili solo alla TC è ancora non conclusiva. In realtà non emergono sicuri dati a sostegno di un ruolo peggiorativo sulla prognosi dell’evidenza di noduli polmonari documentati solo alla TC (Owens CM et al, 2002; Wilimas JA et al, 1997). In particolare il NWTS Group non ha documentato una differenza significativa di sopravvivenza nel gruppo di pazienti con TC-positiva e RX-negativa, trattati o secondo lo stadio locale o come previsto per lo stadio IV, ovvero comprendendo la radioterapia sui campi polmonari (Meisel JA et al, 1999). 2.5 Tumore di Wilms bilaterale e nefroblastomatosi. Per i pazienti affetti da tumore di Wilms bilaterale o nefroblastomatosi si intendono fornire linee guida di trattamento (vedi Addenda A e B). 2.6 Trattamento alla recidiva. Per un gruppo di pazienti recidivati ad alto rischio di non-risposta a chemioterapia a dosi convenzionali si è disegnato in collaborazione con il gruppo AIEOP-TMO uno studio che prevede l’impiego di chemioterapia a dosi mieloablative. In particolare risulteranno eleggibili per lo studio “alte dosi” i pazienti con tumore di Wilms, SCC o TR con recidiva di malattia, che presentino almeno una delle seguenti caratteristiche: • tumore di Wilms stadio III-IV alla diagnosi; • TW con anaplasia diffusa stadio II-IV, SCC stadio I-IV, TR stadio I-IV; • recidive precoci (< 12 mesi dalla diagnosi); • recidive ossee, cerebrali ovvero extra polmonari; • ogni recidiva successiva alla prima. Per quei pazienti che non entrano nello Studio (ovvero “infants” recidivati dopo sola sorveglianza, TW stadio I e II con recidiva polmonare oltre 12 mesi dalla fine terapia) la scelta del trattamento alla recidiva può comunque essere discussa con il Centro coordinatore. 7 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 3.0 REGISTRAZIONE ED ELEGGIBILITA’ Tutti i pazienti in età pediatrica con diagnosi istologica di neoplasia primitiva del rene devono essere registrati, per un corretto inquadramento epidemiologico (vedi obiettivo 2.3.1). Si ritiene opportuno che vengano segnalati anche pazienti maggiori di 18 anni con diagnosi di nefroblastoma, per i quali le indicazioni terapeutiche sono le stesse. 3.1 Criteri di eleggibilità. Tra i pazienti registrati, saranno inclusi nello studio quelli che soddisfano tutti i seguenti criteri: 3.1.1 3.1.2 età ≤ 18 anni; presenza di una delle seguenti diagnosi istologiche: tumore di Wilms NAS e sue varianti descritte come TW con rabdomiogenesi, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato v. papillonodulare, • sarcoma a cellule chiare del rene, • tumore rabdoide del rene; • 3.1.3 consenso informato firmato dal genitore/tutore; 3.1.4 disponibilità di materiale istologico per la revisione centralizzata della diagnosi. 3.2 Criteri di esclusione Tra i pazienti registrati verranno esclusi dallo studio coloro che rispondono ad almeno uno dei seguenti criteri: 3.2.1 pazienti già sottoposti alla nefrectomia, a meno che l’intervento sia stato eseguito non oltre le 3 settimane antecedenti la registrazione, e secondo criteri chirurgici e anatomo-patologici corretti per una adeguata definizione dello stadio di malattia (vedi capitoli 7 e 8); 3.2.2 pregresso trattamento con chemioterapia o radioterapia; 3.2.3 TW bilaterale; 3.2.4 età > 18 anni; 3.2.5 diagnosi istologica differente da tumore di Wilms NAS e sue varianti, sarcoma a cellule chiare del rene o tumore rabdoide del rene (ad esempio: i casi di nefroma mesoblastico, nefroma cistico, carcinoma a cellule chiare del rene saranno registrati ma esclusi dallo studio); 3.2.6 nefroblastomatosi; 3.2.7 mancanza di materiale istologico per la centralizzazione. 8 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 4.0 DISEGNO DELLO STUDIO Lo Studio AIEOP-TW 2003 è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico osservazionale che prevede approcci terapeutici diversificati per stadio e/o tipo istologico di malattia (vedi Manuale operativo flow-chart). 4.1 4.2 Intervento chirurgico Rimane il primo momento terapeutico in tutti i pazienti, tranne in casi selezionati per i quali si ritiene giustificata la chemioterapia primaria. 4.1.1 Gli obiettivi della chirurgia sono: a) asportazione radicale della neoplasia primitiva; b) accertamento dell’estensione intra-addominale della neoplasia (stadiazione); c) conferma istologica della diagnosi. 4.1.2 La tecnica chirurgica raccomandata è descritta nel capitolo 7. Trattamento complementare alla chirurgia La terapia post-chirurgica sarà effettuata sulla base dello stadio della neoplasia e delle caratteristiche istologiche, come indicato nei paragrafi successivi. Per un gruppo di pazienti di età ≤ 24 mesi e TW stadio I, anche il peso del pezzo operatorio e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging (paragrafo 8.3.7) sono indispensabili per decidere la strategia terapeutica adiuvante alla nefrectomia. 4.2.1 Il giorno della chirurgia è inteso come settimana 0. La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall’intervento chirurgico, salvo controindicazioni di carattere medico e comunque solo quando la peristalsi è ripristinata. 4.2.2 Considerata la precocità del trattamento radiante, tutti i nuovi casi con sospetta neoplasia del rene vanno segnalati al radioterapista al momento dell’intervento chirurgico, per agevolare l’eventuale pianificazione della radioterapia. 4.2.3 Il programma di terapia adiuvante alla nefrectomia (chemioterapia, radioterapia) è definito in relazione a: a) tipo di neoplasia renale (TW, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide); b) stadio; c) presenza di anaplasia diffusa nel TW; d) solo per TW stadio I: età, peso del pezzo operatorio, sottotipo istologico, microsubstaging. 9 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 4.2.4 I pazienti con noduli polmonari documentati solo alla TAC (diametro < 5 mm, RX torace negativo) devono essere trattati secondo lo stadio ‘locale’ della neoplasia e non secondo il piano di cura previsto per lo stadio IV. I pazienti con TW stadio ‘locale’ I e metastasi polmonari visibili solo alla TAC che risponderebbero ai criteri per lo studio “sola-nefrectomia” (paragrafo 4.3.1) verranno invece trattati secondo il REGIME A. 4.3 Gruppi terapeutici Sono identificati i seguenti gruppi terapeutici: 4.3.1 TW STADIO I, rispondenti a TUTTE le seguenti caratteristiche: • età ≤ 24 mesi; • tipo epiteliale, tubulare (senza anaplasia); • peso del pezzo operatorio ≤ 550 g; • assenza dei seguenti aspetti sfavorevoli di microsubstaging: - invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi, - invasione dei vasi intrarenali, - invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale, - pseudocapsula infiammatoria; Non si effettuerà chemioterapia complementare alla nefrectomia (studio “sola-nefrectomia”). ! In questi casi è obbligatoria la centralizzazione immediata dei preparati istologici, comprendendo tutti i campioni necessari per la corretta definizione di stadio e microsubstaging, segnalando il caso al patologo revisore come urgente. Per questi pazienti è previsto un più stretto follow-up clinico-radiologico (paragrafo 11.2.5.2), ed è indispensabile segnalare qualsiasi evento al Centro coordinatore in tempo reale. 4.3.2 TW STADIO I, ± ANAPLASIA DIFFUSA, nei casi diversi da quelli previsti nel paragrafo 4.3.1: REGIME A (vedi Manuale operativo allegato 4.1) 9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane (6 dosi) 9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 (3 dosi) 4.3.3 TW STADIO II, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA: REGIME B (vedi Manuale operativo allegato 4.2) 9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 7 settimane, quindi ogni tre settimane fino alla settimana 22 (settimane 10, 13, 16, 19 e 22) 9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 (9 dosi) 10 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 4.3.4 TW STADIO III, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA: REGIME C (vedi Manuale operativo allegato 4.3) 4.3.4.1 prima fase: 9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane 9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 5 9 ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alla settimana 3; radioterapia dalla settimana 2. La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata, o omessa se la radioterapia è in corso; 4.3.4.2 seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane: 9 VCR+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) 9 VCR+ACTD (settimane 10, 16, 22, 28 e 34) La dose cumulativa di ADM è di 240 mg/m2 (220 se ADM alla sett. 3 viene ridotta del 50%). 4.3.5 TW STADIO II-III CON ANAPLASIA DIFFUSA, SARCOMA A CELLULE CHIARE DEL RENE E TUMORE RABDOIDE DEL RENE STADIO I, II, III: REGIME D (vedi Manuale operativo allegato 4.4) 4.3.5.1 prima fase: 9 VCR 1.5 mg/m2 settimanale per 6 settimane 9 ACTD 1.35 mg/m2 alle settimane 1 e 5 9 ADM 40 mg/m2 alla settimana 3; radioterapia a partire dalla settimana 2. La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata o è in corso; 4.3.5.2 seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane: 9 IFO+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) 9 CBDCA+VP16 (settimane 10, 16, 22, 28 e 34) 11 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 4.3.6 STADIO IV: 4.3.6.1 Talvolta nello stadio IV, se non sussistono le condizioni espresse ai paragrafi 4.5.1 e 4.5.2 o altri elementi clinici che controindichino l’intervento chirurgico, può essere indicato procedere alla nefrectomia d’emblée a scopo diagnostico e di stadiazione. L’approccio con chirurgia primaria andrà sempre considerato nel caso di metastasi polmonari visibili solo alla TAC. ATTENZIONE: per eseguire la nefrectomia primaria in pazienti con evidenza di metastasi alla diagnosi ci si deve trovare nella condizione di garantire l’inizio della chemioterapia nei tempi previsti dal protocollo. In tutti i casi in cui è prevedibile una dilazione del trattamento complementare la nefrectomia deve essere eseguita dopo chemioterapia primaria (REGIME E), previo accertamento con agobiopsia. ! lo schema di chemioterapia con cui si inizia il piano di cura sarà sempre secondo il REGIME E (con adriamicina) e non secondo lo schema di chemioterapia primaria adottato nei casi non metastatici (REGIME F); ! pazienti con noduli polmonari < 5 mm visibili solo alla TC (RX torace negativo, vedi anche 4.2.4) dovranno essere trattati come previsto per il rispettivo stadio ‘locale’, dopo nefrectomia primaria. Se la TC persiste positiva a una rivalutazione dopo 5-6 settimane di terapia, il caso può essere discusso con il Coordinatore per decidere le modalità di prosecuzione del trattamento. REGIME E (vedi Manuale operativo allegato 4.5) 9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane 9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 9 ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 3 4.3.6.2 Alla settimana 6, dopo rivalutazione delle sedi metastatiche, si discutono le indicazioni a un eventuale intervento di metastasectomia, da eseguirsi alla settimana 7. I pazienti che non hanno eseguito la nefrectomia alla diagnosi, la eseguiranno in questa fase, e comunque prima di una eventuale chirurgia delle metastasi. 4.3.6.3 Le indicazioni alla metastasectomia polmonare sono le seguenti: a. remissione parziale o stabilizzazione delle metastasi dopo chemioterapia secondo REGIME E; b. numero delle metastasi, ovvero ≤ 2 per campo polmonare. 4.3.6.4 La terapia dalla settimana 8 si differenzia in base a: a. stato della malattia metastatica; 12 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 b. stadio “locale” del tumore addominale; c. tipo istologico. In base ai criteri espressi al punto 4.3.6.4 si individuano per lo stadio IV i seguenti 2 gruppi terapeutici (vedi Manuale operativo allegato 4.6): 4.3.6.5 Gruppo 1 (vedi Manuale operativo allegato 4.7): TW stadio ‘locale’ I ± anaplasia diffusa, TW stadio ‘locale’ II-III senza anaplasia diffusa, che proseguiranno dalla settimana 8 con il: REGIME C (radioterapia locale solo nello stadio III); radioterapia sui polmoni solo in presenza di metastasi ancora evidenziabili radiologicamente (remissione parziale dopo CT o persistenza di malattia dopo metastasectomia) ! per questo gruppo viene omessa la radioterapia sui polmoni in caso di remissione completa o in presenza di asportazione radicale delle metastasi; ! eseguiranno radioterapia sui polmoni i pazienti con metastasi resecate in modo non radicale o inoperabili; ! eseguiranno radioterapia sulla sede addominale di malattia solo i pazienti con stadio ‘locale’ III. 4.3.6.6 Gruppo 2 (vedi Manuale operativo allegato 4.8): TW stadio ‘locale’ II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide, che proseguiranno dalla settimana 8 con il: REGIME D ed eseguiranno sempre radioterapia sui polmoni ! questo gruppo effettua sempre la radioterapia sui polmoni anche in presenza di remissione completa o asportazione radicale delle metastasi, e sempre la radioterapia sulla sede addominale di malattia 4.4 STADIO V e/o NEFROBLASTOMATOSI vedi Addendum A e Addendum B. 4.5 Chemioterapia primaria La chemioterapia primaria è prevista nelle seguenti situazioni: 4.5.1 trombosi della vena cava; 4.5.2 qualora dai dati radiologici emergano l’impossibilità a un intervento radicale o un alto rischio di rottura intraoperatoria della neoplasia (vedi paragrafi 7.5 e 7.7); 4.5.3 tumore bilaterale (pazienti registrati, ma non inclusi nello studio); 4.5.4 presenza di adenopatie retroperitoneali 13 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 ! Nei casi in cui sia stato deciso di effettuare una chemioterapia primaria, è obbligatorio eseguire una biopsia percutanea con ago (diametro ≥ 18 gauge, 2-3 prelievi) per la conferma istologica della diagnosi. L’utilizzo di tale procedura non modifica lo stadio di malattia. ! Nei casi stadio IV in cui si inizia con chemioterapia primaria, lo schema da adottare è il regime E (3 farmaci) e non il regime F (2 farmaci) REGIME F (vedi Manuale operativo allegato 4.9) 9 ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 2 dosi alle settimane 1 e 3 9 VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 4 dosi alle settimane 1, 2, 3 e 4 Alla settimana 5 verrà eseguita TAC addome con mezzo di contrasto per valutare l’entità della risposta e pianificare la chirurgia. I casi giudicati non ancora operabili alla rivalutazione alla settimana 5 devono essere tempestivamente discussi con il Centro coordinatore. Riepilogo delle dosi/ciclo per ogni farmaco: vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); actinomicina D (ACTD): 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); ifosfamide (IFO): 3 g/m2 die per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 6 g/m2), Mesnum a una dose almeno equivalente a quella dell’ifosfamide; adriamicina (ADM) 40 mg/m2 die in 4 ore per 1 giorno; carboplatino (CBDCA) 300 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 600 mg/m2); etoposide (VP16) 200 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 400 mg/m2). ! Ridurre di 1/3 la dose calcolata/m2 se peso < 10 Kg o età < 12 mesi ove non già specificato il dosaggio pro Kg. 14 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 5.0 VALUTAZIONE CLINICO-RADIOLOGICA BASALE 5.1 Esame obiettivo, con attenzione rivolta a segnalare eventuali malformazioni congenite (emipertrofia, anomalie genitourinarie, anirirdia); pressione arteriosa. 5.2 Esami di laboratorio 5.3 5.4 5.2.1 emocromo 5.2.2 azotemia, creatininemia, elettroliti (compreso fosforo sierico), VES, PT, PTT, fibrinogeno, LDH, AST, ALT, γGT, bilirubinemia, fosfatasi alcalina, uricemia, emogas-analisi venosa per la valutazione dell’equilibrio acidobase; 5.2.3 esame completo delle urine (e, nei Centri dove è disponibile, valutazione sul campione di: proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, ß2microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria); 5.2.4 acido omo-vanillico, acido vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica; Valutazione cardiologica 5.3.1 elettrocardiogramma 5.3.2 ecocardiogramma prima della prevista somministrazione di adriamicina. Diagnostica per immagini 5.4.1 Radiografia del torace in 2 proiezioni. 5.4.2 TAC torace. 5.4.3 Ecografia addominale con valutazione di: • massa e dei suoi diametri massimi, • vena cava: pervietà, eventuale presenza di trombi, • rene controlaterale, • eventuale presenza di localizzazioni intraddominali (linfonodi, fegato, etc.). 5.4.4 TAC addome con mezzo di contrasto, con valutazione di: • massa e misurazione dei diametri massimi, • vena cava, • rene controlaterale, • rapporto con organi o strutture limitrofe, • presenza di adenopatie, • densitometria della massa, con tentativo di individuare aree di necrosi/emorragia intratumorale con particolare attenzione verso quelle in prossimità della periferia della lesione (necrosi ed emorragie sottocapsulari). 15 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 5.5 Sono considerati esami facoltativi, da valutare in situazioni cliniche particolari: • RMN addome, utile nel caso di lesioni renali bilaterali e nel sospetto di nefroblastomatosi; • angio-RMN addome: su richiesta del chirurgo in situazione in cui sia importante valutare la situazione o lo stato di pervietà dei vasi; • scintigrafia renale sequenziale e valutazione filtrato glomerulare. 5.6 In presenza di diagnosi istologica di sarcoma a cellule chiare o tumore rabdoide sono richieste le ulteriori seguenti indagini: 5.6.1 RMN encefalo; 5.6.2 scintigrafia ossea con Tc99m (anche nei casi di TW diagnosticato in età giovane-adulta); 5.6.3 mieloaspirato e biopsia osteomidollare da spina iliaca postero superiore monolaterale (facoltativo). 16 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 6.0 DEFINIZIONE DI STADIO CLINICO-PATOLOGICO 6.1 Stadio I 6.1.1 Il tumore è limitato al rene ed è completamente asportato. 6.1.2 La capsula renale (considerata come sede intrarenale) o la capsula peritumorale in caso di tumore capsulato può essere infiltrata microscopicamente oppure può presentare diffusione neoplastica intravascolare, ma non è superata dalla neoplasia, in modo tale che la sua superficie esterna appare integra macroscopicamete e microscopicamente. 6.1.3 Il tessuto connettivo del seno renale può presentare una infiltrazione non oltre 1-2 mm dalla superficie del parenchima renale (infiltrazione minima, come misurato su preparato istologico) o vi è protrusione della neoplasia capsulata nel seno renale/pelvi renale. 6.1.4 I vasi del seno renale non sono coinvolti. 6.1.5 Non si è verificata rottura tumorale prima o durante la chirurgia. L’esecuzione di biopsia mediante ago di diametro ≥ 18 gauge non modifica lo stadio, mentre l’agobiopsia con ago ≤ 16 gauge o la biopsia chirurgica determinano passaggio allo stadio II. 6.2 Stadio II 6.2.1 Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato completamente. Per estensione regionale del tumore oltre il rene nello stadio II si intende l’infiltrazione, confermata istologicamente, di almeno una delle seguenti sedi: • infiltrazione a tutto spessore della capsula renale/peritumorale con superamento della stessa e infiltrazione del tessuto adiposo perirenale; • infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dalla superficie del parenchima renale; • diffusione neoplastica nei vasi del seno renale; • infiltrazione del sistema pelvi-caliceale e dell’uretere (confermata istologicamente o dal chirurgo); • infiltrazione del surrene per contiguità. 6.2.2 In tutte le situazioni che rispondono ai criteri di stadio II in cui l’asportazione sia descritta dal chirurgo come macroscopicamente completa, vi deve essere conferma istologica dello stato dei margini di resezione (esterno sul tessuto adiposo perirenale e mediale delle strutture dell’ilo, dei vasi e dell’uretere). 6.2.3 Quando il tumore sia stato biopsiato (thru-cut con ago diametro ≤ 16 gauge o chirurgia) o vi sia stata piccola rottura tumorale durante l’intervento confinata al fianco (extraperitoneale) lo stadio è il II. 17 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 ! 6.3 6.4 La distinzione tra stadio I e II rispetto al seno renale non si avvale più del concetto di immaginario piano ilare, che si è mostrato di difficile applicazione in diversi campioni a causa della distorsione creata dal tumore. Il NWTS ha pertanto introdotto il criterio pratico di definire stadio I solo in presenza di una minima infiltrazione neoplastica nel seno renale o di protrusione nel seno renale/pelvi renale di tumore capsulato. Livelli più estesi di infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale o la presenza di tumore nei vasi del seno renale modificano lo stadio in II (vedi anche capitolo 8). Stadio III In presenza di una o più delle seguenti situazioni: 6.3.1 rottura tumorale pre- o intra-operatoria, con spandimento del tumore oltre il fianco e contaminazione di tutta la cavità peritoneale; 6.3.2 metastasi ai linfonodi addominali o pelvici (dell’ilo renale e/o delle catene paraaortiche); 6.3.3 presenza di emoperitoneo; 6.3.4 presenza di residuo tumorale post-chirurgico macro o microscopico (presenza di un margine di resezione in tessuto tumorale) confinato all’addome; 6.3.5 infiltrazione e trombosi della vena cava; 6.3.6 infiltrazione della muscolatura (diaframma, psoas) o per contiguità di organi (fegato, milza, pancreas, colon, stomaco, etc.) o altre strutture addominali; 6.3.7 impianti neoplastici sulla superficie peritoneale. Stadio IV In presenza di una o di entrambe le seguenti situazioni: 6.4.1 metastasi ematogene; 6.4.2 metastasi linfonodali a distanza (oltre la regione addomino-pelvica). 6.5 Stadio V 6.5.1 Tumore bilaterale sincrono. 18 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 7.0 CHIRURGIA 7.1. La nefrectomia radicale extrafasciale associata a un adeguato campionamento dei linfonodi regionali (o alla linfoadenectomia retroperitoneale monolaterale) rappresenta il trattamento chirurgico d’elezione del tumore di Wilms. 7.2 L’intervento chirurgico d’emblée permette sia una reale stadiazione sia un’adeguata caratterizzazione istologica, consentendo la successiva pianificazione terapeutica. 7.3 Le indagini diagnostiche di minima da effettuare preoperatoriamente per un giudizio di operabilità o inoperabilità d’emblée sono la radiografia del torace e la TAC addominale con mezzo di contrasto. 7.4 I criteri di operabilità o inoperabilità possono essere formulati in fase preoperatoria, o assai di rado, intraoperatoriamente. 7.5 Criteri preoperatori di inoperabilità (indicazioni alla chemioterapia primaria): 7.5.1 trombosi cavale; 7.5.2 presenza di adenopatie retroperitoneali; 7.5.3 alto rischio di rottura del tumore (aree di colliquazione sottocapsulare); 7.5.4 evidente mancata identificazione dei piani di clivaggio con organi o strutture adiacenti. 7.5.5 stadio V. 7.6 In tutti i casi in cui si decida di non procedere all’intervento chirurgico alla diagnosi, è obbligatorio eseguire agobiopsia percutanea (diametro 18-20 gauge). 7.7 Criteri intraoperatori di inoperabilità (devono rappresentare l’eccezione): 7.7.1 riscontro di impossibilità tecnica a ottenere un’exeresi radicale; 7.7.2 presenza di metastasi intra-addominali non evidenziate alle indagini strumentali preoperatorie e non resecabili radicalmente. 7.7.3 Qualora, nonostante un’adeguata valutazione prechirurgica, il chirurgo si trovi intraoperatoriamente in una situazione con alto rischio di rottura tumorale o di altra complicanza o nella certezza di non ottenere un’asportazione macroscopicamente completa della neoplasia, è consigliabile soprassedere al tentativo di exeresi. In tale situazione non deve essere eseguita una biopsia chirurgica (che equivale a rottura tumorale confinata al fianco), ma la tecnica consigliata è tramite ago (1820 gauge). 19 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 7.8 Tecnica chirurgica consigliata. Criteri Generali. 7.8.1 Ampia laparotomia che consenta un’adeguata esplorazione dell’addome e un comodo approccio alla neoplasia. L’esplorazione routinaria del rene controlaterale non è richiesta. L’accesso al retroperitoneo destro e sinistro può essere eseguito attraverso lo scollamento delle sole docce paracoliche seguito dalla medializzazione dei segmenti colici mobilizzati o, per le neoplasie del rene destro, scollando anche la radice del mesentere fino al Traitz. In questa fase, preparatoria all’intervento, il chirurgo è in grado di valutare: 7.8.1.1 la presenza di metastasi intra-addominali non asportabili con intento di radicalità (in questo caso si procederà a biopsia e demarcazione con clips per consentire l’eventuale radioterapia mirata); 7.8.1.2 l’estensione della neoplasia a strutture od organi vicini non asportabili radicalmente o resecabili solo con interventi demolitivi o ad alta morbilità; 7.8.1.3 un alto rischio di rottura del tumore; 7.8.1.4 l’impossibilità di eseguire un intervento macroscopicamente radicale. 7.8.2 La nefrectomia radicale extrafasciale comporta necessariamente la legatura dei vasi renali all’origine (in successione: prima l’arteria o le arterie poi la vena/e) ponendo particolare attenzione alla possibile presenza di trombi neoplastici misconosciuti agli esami radiologici preoperatori. 7.8.3 La ghiandola surrenalica deve sempre essere interamente asportata nei tumori del polo superiore o nelle grosse neoplasie che coinvolgono tutto il rene. 7.8.4 Non è necessario eseguire una ureterectomia radicale. 7.8.5 L’intervento deve considerarsi corretto se insieme alla rimozione del rene con le sue fasce si esegue un adeguato campionamento dei linfonodi retroperitoneali (Shamberger RC, 1999). In presenza di dubbio di diffusione linfonodale extraregionale (es. linfonodi mesenterici) è sempre indicato asportare i linfonodi sospetti (posizionando clips). 7.8.6 La resezione di strutture o organi contigui non è quasi mai richiesta in quanto il TW, anche di grosse dimensioni, solo raramente ha caratteristiche infiltranti. 7.8.7 In caso di riscontro intraoperatorio di interessamento o infiltrazione neoplastica di strutture o organi contigui (es. colon, milza, pancreas) l’intervento chirurgico può essere eseguito in prima istanza solo se vi è la certezza di eseguire un intervento radicale senza esporre il paziente a un aumento della morbilità o a interventi mutilanti. 20 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 ! 7.9 eventuali rotture pre o intraoperatorie (anche “spillage” del tumore) e la presenza di emoperitoneo devono essere segnalate dettagliatamente nella scheda chirurgica. Situazioni particolari 7.9.1 Trombosi della vena cava. In presenza di trombosi nella vena cava sottoepatica, una volta legata l’arteria o posizionata una clip per interromperne il flusso, si mobilizza la cava sotto- e sopra-renale legando le vene lombari e le vene gonadiche. Successivamente si posizionano i “vessel elastici” cranialmente al trombo, sulla cava sotto renale e sulla vena renale controlaterale e dopo aver interrotto il flusso si esegue la cavotomia e la rimozione del trombo neoplastico e la successiva sutura del vaso. Si protegge il campo operatorio dal trombo neoplastico e si procede nell’intervento di nefrectomia radicale se possibile in blocco con il trombo stesso. Le trombosi cavali alte così come quelle estese fino all’atrio vanno operate in circolazione extracorporea e in ambiente cardiochirurgico. 7.9.2 Chirurgia delle metastasi polmonari 7.9.3 7.9.2.1 La chirurgia delle metastasi polmonari verrà considerata se la chemioterapia non sarà in grado di indurne la remissione completa (indicazioni alla metastasectomia: paragrafo 4.3.6.3); 7.9.2.2 I tempi della chirurgia delle metastasi devono essere pianificati collegialmente, alla settimana 7, dopo la prima fase di chemioterapia (REGIME E), e comunque dopo la rimozione del tumore renale; 7.9.2.3 La tecnica chirurgica sarà in relazione alla situazione metastatica (metastasi polmonari mono-bilaterali, sede). L’approccio sarà con una toracotomia semplice o duplice (possibilmente con risparmio dei muscoli) o con sternotomia; 7.9.2.4 La toracoscopia, poiché non fornisce le stesse garanzie di radicalità, che rappresenta il fine della metastasectomia, non costituisce un approccio adeguato. TW bilaterale (vedi anche Addendum A). 7.9.3.1 La prognosi dei pazienti con TW stadio V è buona. La presenza di neoplasia bilaterale si associa però a un aumento del rischio di sviluppare una insufficienza renale cronica. In questi casi la chirurgia deve mirare a conservare la maggiore quantità possibile di parenchima renale sano: per tale motivo è sempre indicato procedere a una chemioterapia primaria; 7.9.3.2 Il tempo della chirurgia verrà stabilito in base al grado di risposta alla chemioterapia; 7.9.3.3 La scelta delle modalità tecniche della chirurgia conservativa sono lasciate al chirurgo operatore. L’intento di conservare una funzionalità renale adeguata deve essere così forte che in presenza di TW multifocale, se non è possibile eseguire una 21 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 nefrectomia parziale o una ”wedge excision”, è indicato ricorrere alla semplice enucleoresezione. 7.9.4 Chirurgia conservativa nei pazienti affetti da sindromi predisponesti al tumore di Wilms. 7.9.4.1 Vi sono situazioni in cui è indicata una nefrectomia parziale o una resezione a cuneo, in genere sempre dopo chemioterapia primaria. Si ribadisce che nel caso di TW “classico” (monolaterale, insorto in pazienti con reni normofunzionanti, non sindromici) la chirurgia di elezione è rappresentata dalla nefrectomia radicale. La categoria che potrebbe beneficiare di un approccio chirurgico conservativo è rappresentata da pazienti con: • TW bilaterale; • monorene; • possibilità di insorgenza di problematiche inerenti alla funzionalità renale residua; • sindromi predisponesti l’insorgenza di un tumore metacrono. 7.9.4.2 I pazienti sottoposti a un trattamento chirurgico diverso dalla nefrectomia radicale (tumorectomia, nefrectomia parziale) saranno esclusi dallo studio; si intende però proseguire nella raccolta dei dati riguardo al follow-up di questi pazienti. 7.9.4.3 Nel caso in cui, rientrando nelle categorie elencate al paragrafo 7.9.4.1, si proceda a un intervento conservativo è importante ribadire che: • l’enucleoresezione, a parte situazioni particolari nel Wilms bilaterale, non è da considerarsi un trattamento chirurgico adeguato; • l’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria è fortemente raccomandato, poiché il riscontro di aree sospette in altre sedi del rene residuo impone la nefrectomia radicale; 7.9.4.4 Controindicazioni a eseguire una nefrectomia parziale in pazienti con le caratteristiche espresse al punto 7.9.4.1 sono: • rottura pre-operatoria del tumore o pregressa biopsia chirurgica; • tumore inizialmente infiltrante organi o strutture extrarenali o con metastasi intra-addominali; • metastasi linfonodali visibili alla TAC pre-chemioterapia; • trombosi venosa pre-chemioterapia; • neoplasia centrorenale; • tumore che interessa il bacinetto o i calici; • pregressa ematuria; • nefroblastoma con anaplasia diffusa. 22 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.0 ANATOMIA PATOLOGICA 8.1 Introduzione 8.1.1 Le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, clinico-prognostiche e genetico-molecolari proprie del tumore di Wilms e le sue differenze rispetto ad altri tumori pediatrici del rene che in passato venivano a esso assimilati sono state meglio definite dagli studi consecutivi effettuati sia dal NWTS che dalla SIOP. Allo stesso tempo, è in continuo aumento il numero di nuove entità descritte a insorgenza nel rene in età pediatrica. Esse sono rappresentate da: • entità descritte per la prima volta e definite in base alla applicazione di metodiche diagnostiche sempre più sofisticate, come l’immunocitochimica, la citogenetica classica e la genetica molecolare; • 8.1.2 entità già note, a insorgenza renale ma non caratteristiche dell’età pediatrica oppure tipiche di altre sedi, in particolare dei tessuti molli. Sulla base di queste acquisizioni, è stata formulata nell'ambito del Gruppo Anatomo-Patologico dell'AIEOP una "Classificazione dei tumori renali pediatrici" che comprende tutti i tumori renali a possibile insorgenza in età pediatrica (tabella a piè di pagina) e che fa riferimento a uno schema di relazione morfologica, istogenetica, clinico-prognostica e genetico-molecolare fra i vari istotipi. In particolare, il TW ha un’identità ben definita, diversa sul piano istopatologico e genetico-molecolare dal sarcoma a cellule chiare del rene e dal tumore rabdoide del rene, che vengono considerati come entità distinte, pur essendo comunque contemplati nel piano terapeutico di questo Protocollo. 23 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.2 8.1.3 Con i moderni schemi terapeutici le uniche variabili associate alla prognosi sono risultate: • lo stadio clinico-patologico, correlato all’aggressività della neoplasia; • la presenza di anaplasia, marcatore predittivo di resistenza alla chemioterapia. 8.1.4 Nel presente protocollo è richiesta anche la segnalazione di presenza di componente blastematosa diffusa residua dopo chemioterapia, parametro risultato di valore prognostico sfavorevole se persistente dopo chemioterapia primaria negli studi effettuati dal gruppo SIOP. ! Rispetto alla parte anatomopatologica del precedente protocollo sono cambiati i criteri di definizione: • dell’anaplasia focale e diffusa, • di stadio II. Nuovi criteri di definizione di anaplasia focale e diffusa 8.2.1 L’anaplasia è da considerare come marcatore predittivo della risposta alla chemioterapia, presente nei cloni resistenti ai chemioterapici usati, ne’ indotta ne’ modificata dalla terapia. 8.2.2 Nell'attuale diagnostica istopatologica del TW è essenziale la valutazione di: • presenza o assenza di anaplasia • quantità dei focolai anaplastici • sede di occorrenza (topografia) dei focolai anaplastici. 8.2.3 Definizione di presenza di anaplasia Per quanto riguarda la definizione di anaplasia, rimangono validi i criteri già riportati nel precedente protocollo, descritti da Zuppan et al. nel 1988 e costituiti dalla presenza contemporanea nello stesso caso, anche se non nello stesso campo microscopico, di tre criteri morfologici: • ingrandimento nucleare di almeno 3 volte rispetto alle cellule adiacenti dello stesso tipo cellulare; • ipercromasia dei nuclei ingranditi; • mitosi atipiche e generalmente multipolari. 8.2.4 Definizione di anaplasia focale o diffusa L'anaplasia, quando presente, dovrà essere definita come focale o diffusa, seguendo il criterio quantitativo + il criterio topografico (questo ultimo inteso come "stadiazione patologica della anaplasia", che segue i criteri della “stadiazione patologica della neoplasia”, come descritto da Faria et al. nel 1996). Quando si valuta la quantità e la topografia dell’anaplasia, è richiesta la presenza di un solo criterio per definire quel focolaio come anaplastico. 24 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.2.5 8.2.6 Anaplasia focale 8.2.5.1 Anaplasia confinata a 1-4 focolai chiaramente definiti entro il tumore primitivo; 8.2.5.2 Un tumore con più di un focolaio anaplastico e’ definito con anaplasia focale quando ogni focolaio e’ piccolo abbastanza da essere contenuto entro un singolo campo microscopico a basso ingrandimento, se questi altri criteri sono soddisfatti: non evidenza di • anaplasia • nuclear unrest severo (di grado 3) in sede extratumorale intrarenale (es. invasione vascolare intraparenchimale o nella capsula renale) o in sede extrarenale (es. tessuto adiposo perirenale, seno renale, metastasi, sul margine di resezione). Nuclear unrest • Atipia nucleare più marcata di quella usualmente presente nei TW non anaplastici • Atipia nucleare che si avvicina ai criteri per l’anaplasia ma mancano sicure mitosi multipolari 8.2.7 Anaplasia diffusa 8.2.7.1 Tutti i casi che non rientrano nella definizione di anaplasia focale sono da considerarsi con anaplasia diffusa. E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi istopatologica la assenza o presenza di anaplasia focale o diffusa e la sua sede, in quanto non viene più utilizzata ai fini terapeutici la nomenclatura di Tumore di Wilms a prognosi favorevole o sfavorevole considerata nel precedente protocollo. 8.2.7.2 L’anaplasia deve essere valutata in tutti i campioni provenienti da Tumori di Wilms, sia non trattati che trattati, costituiti da FNAC, agobiopsia, biopsia incisionale, pezzo operatorio del tumore primitivo, linfonodi e metastasi a distanza; 8.2.7.3 In caso di anaplasia diffusa, un ampio campionamento non e’ necessario tanto per la determinazione della quantità di focolai anaplastici, quanto per la definizione della topografia dei focolai anaplastici (stadiazione dell’anaplasia); 8.2.7.4 In materiale bioptico è sufficiente una sicura mitosi multipolare o la presenza di inequivocabile gigantismo nucleare per definire la presenza di anaplasia; 8.2.7.5 In FNAC il riscontro della presenza di anaplasia è riportato in letteratura; 25 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.3 8.2.7.6 Per la determinazione della presenza di anaplasia diffusa devono essere analizzati tutti i prelievi rimossi a scopo di stadiazione. 8.2.7.7 Diventa quindi fondamentale: • un campionamento adeguato, • conoscere esattamente la sede dei prelievi. Nuovi criteri di stadiazione 8.3.1 Altro compito fondamentale del patologo è quello di valutare tutti i parametri istopatologici da unire ai parametri clinici e chirurgici necessari per poter definire correttamente lo “Stadio clinico-patologico della neoplasia e dell’anaplasia”. 8.3.2 Rispetto al protocollo precedente, verranno considerati ai fini della definizione di stadio II i seguenti elementi: • invasione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dal limite del parenchima renale, • invasione vascolare nel seno renale. 8.3.3 Il superamento del "piano ilare" da parte della neoplasia, considerato nel protocollo precedente ma risultato difficilmente riproducibile nella pratica, non sarà più fattore da considerare. 8.3.4 Per il campionamento e lo studio della capsula renale/peritumorale e del seno renale si fa riferimento alle figure poste alla fine di questo capitolo. 8.3.5 Per ‘seno renale’ si intende il tessuto fibroadiposo che occupa lo spazio compreso fra il limite sul parenchima renale nella sua parte mediale e la pelvi renale. In questa zona non c’è la barriera costituita dalla presenza di una capsula fibrosa perirenale continua, ed è presente una ricca vascolarizzazione. Questi due fattori rendono il seno renale una facile via di diffusione extrarenale per la neoplasia (vedi figura 1). E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi istopatologica tutti parametri patologici che permetteranno al clinico di definire correttamente lo Stadio clinico-patologico. 8.3.6. Dato che per la corretta stadiazione si tiene conto sia di parametri patologici che clinico-radiologici (es. presenza di metastasi non sottoposte ad asportazione chirurgica), nel referto della diagnosi istopatologica non deve essere indicato lo Stadio. 8.3.7 Altri parametri sono considerati prognostici nell’ambito del microsubstaging e non modificano lo stadio: • invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi, • invasione dei vasi intrarenali (la capsula renale è considerata sede intrarenale), • invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale, • presenza di una pseudocapsula infiammatoria. 26 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 In letteratura queste sono variabili riportate associate a un più alto rischio di recidiva in pazienti in stadio I a prognosi favorevole. 8.4 Esame macroscopico campionamento del pezzo operatorio Queste istruzioni per l'esame macroscopico e il campionamento del pezzo operatorio sono applicabili a tutti i campioni di nefrectomia, per tumori renali benigni e maligni (vedi "Classificazione dei tumori renali pediatrici" allegata), pretrattati e non. Presupposto essenziale per una valutazione macroscopica e un campionamento corretti è che il pezzo operatorio pervenga al patologo intatto, non esplorato dal chirurgo, e il più presto possibile. 8.4.1 Si consiglia di esaminare il pezzo operatorio insieme al chirurgo, soprattutto in caso di pezzi operatori complessi. E’ necessario: • stabilire il tipo di intervento eseguito, • orientare il pezzo operatorio, • riconoscere tutti gli organi o parti di essi asportate (uretere, vasi, surrene, linfonodi, altro), • pesare e misurare il pezzo operatorio, • eseguire una foto macroscopica del pezzo operatorio intatto. 8.4.2 Prima di eseguire qualsiasi manovra sul pezzo operatorio è opportuno valutare lo stato della capsula peritumorale o renale, se intatta o lacerata. La lacerazione, oltre a interferire con la valutazione dello stato della pseudocapsula peritumorale, della capsula renale e dei residui nefrogenici, può comportare per se stessa un cambio di stadio. La presenza del chirurgo può rendere più agevole il riconoscimento di eventuali aree di lacerazione, e il loro riferimento a un evento intraoperatorio oppure a un momento successivo. A questo proposito si consiglia di utilizzare garze bagnate con soluzione fisiologica durante il trasporto del materiale dalla sala operatoria al luogo di campionamento, per evitare di danneggiare la superficie del pezzo operatorio. 8.4.3 Le procedure consigliate in ordine temporale per lo studio del pezzo operatorio, a meno di situazioni particolari in cui così agendo si potrebbe alterare la valutazione dei rapporti del tumore con le strutture circostanti, sono le seguenti: 8.4.3.1 Uretere, pelvi renale, vasi renali e ilo renale: • individuare il margine di resezione dell'uretere e dei vasi (prelevarli subito), • misurare la lunghezza dell'uretere, • esaminare l'uretere lungo il suo decorso per valutare se è macroscopicamente indenne oppure se è coinvolto dalla neoplasia: o se è coinvolto dalla neoplasia si lascia in sede o se appare indenne, si specilla con cautela fino a raggiungere la pelvi • con forbici piccole o con un bisturi si apre l'uretere, fino a giungere alla: 27 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 • pelvi renale. Si esamina quindi lo stato della pelvi e delle strutture dell'ilo renale (tessuto adiposo, vasi, linfonodi). 8.4.3.2 Tessuto adiposo perirenale: ⇒ indenne / infiltrato per contiguità / noduli isolati • il tessuto adiposo perirenale deve essere separato con cautela dalla capsula fibrosa renale e peritumorale, fermandosi quando si incontra resistenza. La parte scapsulabile senza resistenza può essere separata dal rene, mentre si lasciano aderenti al rene le parti non separabili. La superficie esterna di queste parti non separabili va indicata in nero di china. Una volta separato, il tessuto adiposo perirenale deve essere attentamente esplorato per valutare l'eventuale presenza di lesioni. 8.4.3.3 Capsula renale: ⇒ indenne / lacerata / fusa con la pseudocapsula peritumorale / infiltrata • descrivere lo stato della capsula renale e della pseudocapsula peritumorale e il rapporto fra le due. 8.4.3.4 Surrene: ⇒ assente / presente Se il surrene è presente, deve essere esaminato nei suoi rapporti con la neoplasia e per la presenza di alterazioni nelle componenti corticale e midollare, che vanno descritte: • • • indenne infiltrato per contiguità dalla neoplasia (se coinvolto per contiguità va lasciato in sede; se non coinvolto va separato, pesato e misurato), presenza di alterazioni primitive surrenaliche tipo noduli, cisti, ecc. 8.4.3.5 Linfonodi separati per sede: • vanno isolati dal pezzo operatorio, • suddivisi per sede come indicato dal chirurgo, • contati e descritti nel loro aspetto macroscopico, • se infiltrati per contiguità dalla neoplasia, vanno lasciati in sede. 8.4.3.6 Ogni altra struttura compresa nel pezzo operatorio: • deve essere descritta nei suoi rapporti con la neoplasia, • se coinvolta per contiguità va lasciata in sede, • se non è coinvolta per contiguità, va pesata, misurata e descritta come non coinvolta. 8.4.3.7 A questo punto il rene con la neoplasia dovrebbe essere stato isolato dalle altre strutture non coinvolte per contiguità dal tumore: • pesare e misurare il rene. 8.4.3.8 Emisezione del parenchima renale partendo dalla pelvi (mucosa indicata in china) verso l'esterno. 28 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Si ha così il rene diviso in metà anteriore e metà posteriore. 8.4.3.9 Esecuzione di una foto macroscopica, che può essere usata come base per la mappatura. 8.4.3.10 Misurazione e descrizione della neoplasia • multicentricità, • colore, • consistenza, • presenza di cisti, necrosi, emorragia, • in presenza di neoplasia multicentrica, neoplastico va considerato separatamente. ogni nodulo 8.4.3.11 Esame dei rapporti della neoplasia con: • parenchima renale adiacente, • nella parte laterale: pseudocapsula peritumorale, capsula renale, tessuto adiposo perirenale, surrene, altre strutture comprese nel pezzo operatorio (figure a fine capitolo), • nella parte mediale: seno renale, pelvi renale, uretere e ilo renale (figure a fine capitolo). 8.4.3.12 Esame del parenchima renale apparentemente non neoplastico: ogni variazione di aspetto e/o colore va notata per la possibile presenza di residui nefrogenici. 8.4.3.13 Esecuzione immediata a fresco di prelievi speciali: eseguire almeno un prelievo di 1 cm3 della neoplasia; prelevare separatamente tutte le aree di aspetto diverso, eventuali aree sospette per residui nefrogenici e parenchima renale apparentemente indenne, senza pregiudicare l'ulteriore campionamento a fini diagnostici. E’ obbligatorio nel presente Protocollo indicare chiaramente nel referto istopatologico il repere speculare a quello utilizzato per i prelievi a fresco, per permettere un controllo della qualità del materiale prelevato. Si ricorda che una EE di controllo verrà fatta anche su una parte del materiale inviato a fresco (vedi Biologia Molecolare, capitolo 14). 8.4.3.14 Esecuzione di tagli trasversali per permettere una adeguata fissazione in formalina del pezzo operatorio, facendo attenzione a non danneggiare punti critici per la successiva valutazione dei rapporti fra la neoplasia e le strutture circostanti. 8.4.3.15 Indicare con nero di china ogni punto critico per facilitare la successiva valutazione istologica, ad esempio: • capsula renale/peritumorale, • pelvi renale, • punto di dubbia presenza di neoplasia sul margine di resezione, • punto indicato dal chirurgo come dubbia infiltrazione neoplastica. 8.4.3.16 Il pezzo operatorio va lasciato a fissare in formalina per 24 ore. Sul pezzo operatorio fissato si attuerà una ulteriore 29 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 valutazione e descrizione dello stato delle varie componenti del pezzo operatorio e dei rapporti fra le stesse, e si procederà al campionamento. 8.5 Campionamento del pezzo operatorio (vedi figure esemplificative alla fine del capitolo, dove sono riportati schemi per l'analisi orizzontale della capsula e per lo studio del seno renale) 8.5.1 L’esecuzione dei prelievi per l'esame istologico deve consentire di: • diagnosticare correttamente la neoplasia, • stadiare correttamente la neoplasia e l'anaplasia • risalire al prelievo speculare a quello utilizzato per i prelievi speciali. 8.5.2 I campioni devono essere indicati con numerazione progressiva e devono essere indicati nella refertazione con la sede esatta da cui sono stati prelevati. 8.5.3 Si può utilizzare la fotografia macroscopica o uno schema cartaceo per indicare la sede dei prelievi. 8.5.4 Sedi di prelievo: • prelevare subito a fresco il margine dell’uretere e dei vasi, • campionare la neoplasia con un numero di prelievi pari almeno a 1 per cm di diametro massimo, • campionare separatamente tutte le aree della neoplasia di aspetto macroscopico diverso, • in caso di tumore multicentrico, ogni nodulo deve essere campionato separatamente, • eseguire prelievi soprattutto dalla parte periferica della neoplasia in rapporto alle strutture adiacenti (in rapporto alla capsula renale, alla pseudocapsula peritumorale, al tessuto adiposo perirenale e alle strutture perirenali; in rapporto al seno renale, alla pelvi renale e all’ilo renale; in rapporto al parenchima renale adiacente) • campionare il parenchima renale con sospetti residui nefrogenici macroscopici, mettendoli separati in reperi diversi, • campionare il parenchima renale e il seno renale apparentemente indenni con un numero di prelievi pari ad almeno 1 per cm, • campionare i linfonodi separati per sede, • campionare separatamente ogni altra struttura compresa nel pezzo operatorio. 8.5.5 Check-list delle sedi di prelievo: • margine di resezione dell'uretere; • margine di resezione dei vasi; • neoplasia nei suoi rapporti con la capsula renale (indicata in china); • rapporto fra capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto adiposo perirenale (indicato in china); • rapporto fra neoplasia, seno renale, vena renale (superficie interna indicata in china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto adiposo dell'ilo renale; • neoplasia e altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es. surrene, uretere, linfonodi); 30 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 • • • • • • • • • neoplasia in rapporto a margini di resezione sospetti (indicati in china); rapporto fra neoplasia e parenchima adiacente; eventuali lesioni isolate nel tessuto adiposo perirenale; residui nefrogenici; parenchima renale apparentemente indenne; seno renale apparentemente indenne; linfonodi (suddivisi per sedi); surrene; ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio. 8.6. Diagnosi istopatologica del nefroblastoma E’ obbligatorio per il presente Protocollo che il patologo venga informato se il paziente è stato sottoposto a chemioterapia prima dell’intervento. 8.6.1 Tumore primitivo non pretrattato Nefroblastoma: 8.6.1.1 sede: • del rene destro; • del rene sinistro; • in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato separatamente); 8.6.1.2 focalità: • unicentrico; • multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente); 8.6.1.3 tipo istologico: • monofasico: epiteliale / blastematoso / sarcomatoso; • trifasico; • misto (specificare); • a predominanza (>65%) epiteliale / blastematosa sarcomatosa; • variante con rabdomiogenesi; • cistico, parzialmente differenziato, NAS; • cistico, parzialmente differenziato, v. papillonodulare; • non ulteriormente definibile nel materiale in esame; • 8.6.2 / Indicare la presenza di eventuali componenti eterologhe, specificandone il tipo Tumore primitivo pretrattato In presenza di neoplasia pretrattata, si definisce la neoplasia come “nefroblastoma post-terapia” e si indicano le seguenti caratteristiche: 31 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.6.2.1 sede: • del rene destro; • del rene sinistro; • in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato separatamente); 8.6.2.2 focalità: • unicentrico; • multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente); 8.6.2.3 la percentuale di tumore vitale residuo rispetto al totale della neoplasia, specificando la percentuale delle componenti presenti (epiteliale, blastematosa, blastematosa diffusa, sarcomatosa); la presenza di eventuali componenti eterologhe va segnalata, specificandone il tipo; 8.6.2.4 la percentuale di effetti rapportabili a differenziazione/ maturazione del tumore vitale residuo (aspetti atrofici, cistici, muscolatura striata); 8.6.2.5 la percentuale di effetti rapportabili a regressione rispetto al totale della neoplasia (necrosi, fibrosi e ialinizzazione, reazione fibroistiocitica con emosiderina); 8.6.2.6 indice mitotico (numero di mitosi x 1 HPF) nelle aree più attive, nella componente blastematosa / epiteliale / sarcomatosa. 8.6.3 Anaplasia • senza anaplasia; • con anaplasia focale; • con anaplasia diffusa (specificare la sede della componente anaplastica); • anaplasia non valutabile nel materiale in esame (specificare il motivo); • senza "nuclear unrest" grado 3; • con "nuclear unrest" grado 3 (specificare la sede); • "nuclear unrest" non valutabile nel materiale in esame (specificare il motivo); 8.6.4 Staging e microsubstaging del tumore e dell’anaplasia 8.6.4.1 Per un esaustivo staging e microsubstaging del tumore e dell’anaplasia si devono valutare le sedi seguenti per quanto riguarda: • presenza o assenza nel pezzo operatorio in esame; • la presenza di infiltrazione neoplastica; • la presenza di anaplasia; • la presenza di nuclear unrest grado 3; • la presenza di invasione vascolare; • lo stato dei margini di resezione. 32 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.6.4.2 8.6.5 8.6.6 Check-list delle sedi da valutare per i parametri indicati in precedenza: • capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto adiposo perirenale (indicato in china); • seno renale entro 2 mm., seno renale oltre 2 mm., vasi del seno renale, vena renale (superficie interna indicata in china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto adiposo dell'ilo renale; • parenchima renale adiacente alla neoplasia; • parenchima renale a distanza apparentemente indenne; • altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es. surrene, uretere, linfonodi); • margine di resezione dell'uretere; • margine di resezione dei vasi; • margine di resezione sul tessuto adiposo perirenale; • altri margini di resezione sospetti (indicati in china); • surrene; • valutazione dei residui nefrogenici; • linfonodi (suddivisi per sedi); • ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio. Definizione dello stato dei margini di resezione 8.6.5.1 In genere il limite da valutare come margine di resezione dovrebbe essere indicato in nero di china. 8.6.5.2 Rispetto alla neoplasia il margine di resezione si definisce: • margine indenne da neoplasia se la china non è presente sul limite del tumore, indipendentemente dalla distanza fra i due; • margine in tessuto tumorale, se la china è presente sul limite del tumore; • non valutabile nel materiale in esame (specificare). Valutazione dei residui nefrogenici Devono essere definiti come: • • assenti presenti • • singoli multipli • perilobari • incipienti/dormienti • sclerosanti • obsolescenti • adenomatosi • iperplastici • neoplastici • non ulteriormente definibili nel materiale in esame (specificare il motivo) 33 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.6.7 • intralobari (descrizione) • non valutabili nel materiale in esame (specificare il motivo) • nefroblastomatosi (specificare il tipo) Linfonodi 8.6.7.1 In collaborazione con il chirurgo, identificare la sede dei linfonodi asportati e il loro numero totale per sede. 8.6.7.2 In presenza di linfonodi metastatici, indicare: • la sede della stazione linfonodale; • il numero totale di linfonodi metastatici; • il numero di metastasi per tipo di interessamento (embolica, parziale, subtotale, massiva, con estensione perilinfonodale, non definibile); • il tipo di componente metastatica (epiteliale, blastematosa, sarcomatosa); • l'assenza o presenza di anaplasia; • l'assenza o presenza di nuclear unrest grado 3. Se il tumore è pretrattato, indicare le alterazioni da terapia anche per le metastasi linfonodali e a distanza. 8.6.8 Nefrectomia parziale o nodulectomia Valgono le stesse linee guida di esame macroscopico, campionamento e diagnostica istopatologica già descritte, applicate e adattate di conseguenza al tipo di materiale in esame. E’ obbligatorio nel presente Protocollo che l’accertamento istopatologico preoperatorio sia eseguito mediante agobiopsia (diametro 18-22 gauge). Non è previsto l’uso di FNAC, di biopsia incisionale a cielo aperto o di esame estemporaneo intraoperatorio al microtomo congelatore. 8.6.9 Indagini immunocitochimiche 8.6.9.1 Sono oggi a disposizione del patologo metodiche immunocitochimiche applicabili a materiale di routine incluso in paraffina utilizzabili per una corretta diagnostica differenziale. 8.6.9.2 Utile per la diagnostica differenziale e per la ricerca di micrometastasi in materiale incluso in paraffina può essere l’utilizzo dell’anticorpo che riconosce WT1 (180 e C19), espresso dalla maggioranza dei tumori di Wilms nella componente epiteliale e blastematosa, e meno nella componete sarcomatosa. L’espressione di WT1 nei tumori solidi non è ristretta al tumore di Wilms, ma è utile ad esempio per differenziarlo dal sarcoma sinoviale e dai pPNET. Si ricorda che il mesotelioma esprime WT1, e che il tumore a piccole cellule 34 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 rotonde desmoplastico (DSRCT) esprime WT1 (C19) ma non WT1 (180). 8.6.9.3 Per la caratterizzazione della componente di aspetto indifferenziato blastematoso o sarcomatoso del tumore di Wilms, è utile l’applicazione di anticorpi che evidenziano l’espressione di cheratine, indicatori di differenziazione epiteliale, o di desmina (citoplasmatica) e la miogenina (nucleare), la cui espressione indica differenziazione muscolare striata. 8.6.9.4 L’utilizzo dell’anticorpo per p53(DO7) può essere utile per confermare la presenza di anaplasia. Si ricorda che immunoreattività per p53 può essere presente anche in tumore senza anaplasia e senza nuclear unrest, con significato ancora non chiarito. 35 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Figura 1 - Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of tumor pathology, 3rd series, fascicle 11. Rosai J ed., AFIP, Washington, D.C., 1994 36 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 37 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 38 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 39 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 40 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 41 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 42 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 8.8 Bibliografia Nozioni generali, microsubstaging campionamento, diagnostica, anaplasia, staging, Beckwith JB. Histopathology of pediatric renal tumors. In: Recent advances in histopathology of tumors. Seminario n. 32, Istituto Nazionale Tumori di Milano, Dicembre 1991 Beckwith JB. Renal neoplasms of childhood. In: Diagnostic Surgical Pathology, 2nd edition. Sternberg SS ed, Raven Press, New York, 1994 Beckwith JB. New developments in the pathology of Wilms tumor. Cancer Invest 15:153-162, 1997 Beckwith JB, Zuppan CE, Browning NG, et al. 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Am J Pathol 159:179-192, 2001 46 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Neoplasie renali pediatriche con morfologia epitelioide, produzione di membrane basale, focale immunoreattività per HMB45 E t(6;11)(p21.1;q12) Argani P, Hawkins A, Griffin CA, et al. A distinctive pediatric renal neoplasm characterized by epithelioid morphology, basement membrane production, focal HMB45 immunoreactivity, and (6;11)(p21.1;q12) chromosome translocation. Am J Pathol 158:2089-2096, 2001 Davis IJ, His BL, Arroyo JD, et al. Cloning of an alpha-TFEB fusion in renal tumors harboring the t(6 ;11)(p21 ;q13) chromosome translocation. PNAS 100:6051-6056, 2003 47 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 9.0 CHEMIOTERAPIA 9.1 La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall’intervento chirurgico, e comunque alla formulazione della diagnosi istologica e al ripristino della peristalsi. 9.2 Una adeguata idratazione dovrebbe essere considerata soprattutto nei bambini più piccoli, per prevenire la malattia veno-occlusiva del fegato. ACTD e VCR sono in genere iniettate rapidamente. 9.3 Se è prevista l’infusione di ADM o IFO è indicato il posizionamento di un catetere venoso centrale. 9.4 Informazioni sui farmaci. Dose e modalità di somministrazione 9.4.1 Actinomicina D (ACTD) o Cosmegen®, Merk Sharp & Dome. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,35 mg/m2 infusione e.v. rapida (dose singola non superiore a 2 mg); • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,045 mg/Kg e.v. 9.4.2 Vincristina solfato (VCR), Vincristina® Lilly. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,5 mg/m2 infusione e.v. rapida (dose singola non superiore a 2 mg) • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,05 mg/Kg e.v. 9.4.3 Adriamicina (ADM), Adriblastina® Farmitalia. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 40 mg/m2 in sol. glu. 5% in infusione e.v. continua di 4 ore; • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 1,3 mg/Kg in sol. glu. 5% in infusione e.v. continua di 4 ore. 9.4.4 Etoposide (VP16), Vepesid® Bristol. Fiale da 100 mg/5 ml. Da diluire con soluzione fisiologica sterile alla concentrazione di 0,5 mg/ml. A temperatura ambiente, la soluzione è considerata stabile per 48 ore a una concentrazione di 0.4-0.5 mg/ml, ma concentrazioni > 0,5 mg/ml possono precipitare. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 200 mg/m2/d in infusione e.v. di 1 ora, per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo: 400 mg/m2); • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: somministrare 2/3 della dose calcolata per m2. 9.4.4.1 Precauzioni generali: infusioni di 1 ora (infusione eseguita in meno di 30’ può determinare grave ipotensione). ATTENZIONE A REAZIONI ANAFILATTICHE. 9.4.5 Ifosfamide (IFO), Holoxan® Shering. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 3 g/m2 da infondere e.v. in 2 ore per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo 6 g/m2) con Mesnum (Uromitexan® Schering) almeno alla stessa dose di 3 g/m2/d. L’infusione di IFO deve essere preceduta da 2 ore di pre-idratazione con sol. glu. 5% 2500 ml/m2 + elettroliti bilanciati, che proseguirà in doppia via durante le 2 ore di infusione dell’IFO e durante le 20 ore successive se si riterrà opportuno eseguire la terapia in ricovero e idratare maggiormente il paziente. Se la terapia è eseguita in regime ambulatoriale, l’idratazione con sol. glu. bilanciata 2500 48 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 • 9.4.6 9.5 ml/m2 deve proseguire almeno 4 ore dal termine dell’infusione di IFO (almeno 8 ore complessive di idratazione); bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2. Carboplatino (CBDCA), Paraplatin® Bristol Myers Squib. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 300 mg/m2/d in infusione con soluzione fisiologica 500 ml/m2 per 4 ore, per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo: 600 mg/m2); • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2. Tossicita’ dei farmaci ed eventuale modificazione della dose 9.5.1 Il seguente protocollo non prevede l’utilizzo sistematico il G-CSF, ma unicamente come terapia di supporto secondo le linee guida pediatriche (Schaison et al, 1998). 9.5.2 Per la registrazione del grado di tossicità sui singoli apparati/organi si fa riferimento alla scala di valutazione National Cancer Institute/Common Toxicity Criteria (allegato 5 del Manuale operativo). Qualunque evento tossico non ematologico di grado 4 andrà prontamente segnalato al Centro coordinatore. 9.5.3 In generale, non è indicato ridurre la dose dei farmaci antineoplastici in presenza di neutropenia e/o piastrinopenia nel giorno previsto per la somministrazione della chemioterapia. In presenza di neutrofili ≤ 750/mm3 e/o piastrine ≤ 100000/mm3, ACTD, ADM/IFO, CBDCA/VP16 non dovranno essere somministrati, neppure a dosi ridotte, ma è preferibile ricontrollare l’emocromo e riprendere il trattamento con qualche giorno di dilazione (evitare di superare dilazioni superiori a 7 giorni). In presenza di mielodepressione che controindica la ripresa della chemioterapia dopo 1 settimana di dilazione rispetto al tempo previsto dal protocollo, valutare di riprendere la chemioterapia comprendente CBDCA, VP16 e IFO al 50% della dose prevista, e contattare il Centro coordinatore. Nei cicli a seguire è indicato aumentare gradatamente la dose dei farmaci (75%) prima di riprenderli alla dose piena. 9.5.4 Epatite da radioterapia e/o da ACTD: se di entità rilevante, documentata, oltre che da segni clinici di epatomegalia, piastrinopenia, alterazione delle transaminasi e yGT, la chemioterapia verrà interrotta per 2-3 settimane. Alla ripresa della chemioterapia il dosaggio dei farmaci verrà ridotto del 50% rispetto a quello previsto, in caso di mancato ripristino completo della funzionalità epatica. Con la normalizzazione dei test di funzionalità epatica, la terapia proseguirà con il dosaggio pieno dei farmaci. 9.5.5 Actinomicina-D (ACTD) • Tratto gastroenterico: vomito poche ore dopo l’iniezione, stomatite, diarrea anche dopo 2-3 giorni dalla somministrazione; • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir dopo 2-3 settimane); • cute e annessi: alopecia, follicolite, reazione infiammatoria nel campo di RT anche a distanza di tempo dalla fine del trattamento 49 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 • 9.5.6 radiante (l’ACTD è radiosensibilizzante); evitare lo stravaso del farmaco (ulcerazione); tossicità epatica. Vincristina (VCR) • Sistema nervoso: iporeflessia-areflessia tendinea, parestesie, dolori muscolari (in particolare masseterini) e articolari. Raramente convulsioni e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico; quale manifestazione di neuropatia, soprattutto nei bambini più piccoli, si può verificare ptosi palpebrale. • tratto gastroenterico: vomito (raro), stipsi (da moderata all’ileo paralitico), dolori addominali; • midollo emopoietico: possibile modesta depressione midollare; • cute e annessi: moderata alopecia; evitare lo stravaso del farmaco. 9.5.6.1 In caso di importante neurotossicità (stipsi o neurite periferica) si consiglia, in relazione all’entità dell’evento tossico, di ridurre del 50% o omettere (per un tempo comunque non superiore alle 2 settimane) la successiva dose di VCR, quindi provare a riprendere gradualmente dose e scadenza programmate (ad esempio, in caso di riduzione al 50% della dose, riprendere al 75% per una somministrazione quindi ritornare al 100% della dose). 9.5.7 Adriamicina (ADM) • Tratto gastroenterico: stomatite, nausea, vomito; • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir circa in 10a giornata); • cute e annessi: alopecia nel 90% dei casi; evitare lo stravaso, il contatto con cute e congiuntiva; • sistema cardio-circolatorio: la miocardiopatia, in genere rilevata oltre una dose cumulativa totale di 500 mg/m2, o inferiore se vi è stata irradiazione del mediastino, si manifesta inizialmente con alterazioni elettrocardiografiche, fino a giungere all’insufficienza cardiaca acuta. In presenza di segni suggestivi di alterazioni cardiache, bisogna considerare l’interruzione del trattamento con ADM (in tal caso contattare il Centro coordinatore). • L’ADM è radiosensibilizzante. La dose di ADM alla 3a settimana andrà ridotta del 50% solo nei casi in cui è in corso la radioterapia. La tossicità da ADM può essere aumentata in presenza di alterata funzione epatica e/o renale, poiché il farmaco è escreto da questi due organi 9.5.8 Ifosfamide (IFO) • Tratto gastroenterico: nausea, vomito; • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a giornata); • cute e annessi: alopecia completa; • sistema nervoso: sonnolenza, stato confusionale, atassia, allucinazioni, convulsioni, coma; • rene: danno tubulare; • sistema escretore: cistite emorragica; • fegato: elevazione bilirubina e transaminasi. 50 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 9.5.9 Etoposide (VP16) • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a giornata); • cute e annessi: alopecia; • sistema nervoso: neurotossicità infrequente; • reazioni acute da ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione, broncospasmo, insufficienza respiratoria, shock. 9.5.9.1 Se la reazione allergica insorta non è stata tale da controindicare in modo assoluto una nuova somministrazione del farmaco, le successive dosi di VP16 devono essere precedute da premedicazione mediante corticosteroidi e/o antiistaminici. 9.5.10 Carboplatino (CBDCA) • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia e anemia (nadir 15a giornata); • sistema nervoso: neuropatia periferica, ototossicità (piu rara rispetto al cisplatino); • rene: danno tubulare; • reazioni da ipersensibilità. 9.6 9.7 Modificazione della dose dei farmaci in relazione al peso corporeo e all’età 9.6.1 I bambini con peso < 10 Kg o età < 12 mesi riceveranno 2/3 della dose dei farmaci espressa per m2 (i.e. dose ridotta di 1/3). Per questi gruppi per alcuni farmaci è già scritto negli appositi capitoli il dosaggio ridotto, espresso in mg/Kg. 9.6.2 La dose dei farmaci calcolata pro Kg andrà ogni volta aggiornata in relazione a modifiche del peso corporeo. 9.6.3 Superato il peso di 10 Kg o l’età di 12 mesi, la dose dei farmaci andrà calcolata in base al dosaggio previsto per m2. Modificazione della dose dei farmaci in corso di radioterapia 9.7.1 Le dosi di adriamicina e di actinomicina-D previste durante la somministrazione di radioterapia andranno modificate come descritto nei punti 4.3.4.1 e 4.3.5.1. 51 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.0 RADIOTERAPIA 10.1 Introduzione La radioterapia è parte integrante del trattamento multidisciplinare del tumore di Wilms in età pediatrica anche se il suo utilizzo è stato ridefinito, nel corso degli ultimi decenni, in base ai risultati dei principali studi clinici internazionali e nazionali con lo scopo di limitare l’entità delle possibili sequele tardive correlate alla radioterapia senza compromettere il controllo locale. 10.2 Le caratteristiche principali del presente piano di cura radioterapico, in particolare in confronto con il precedente studio italiano CNR/AIEOP-92, sono: 10.2.1 Le indicazioni al trattamento radiante e la definizione dei volumi bersaglio della radioterapia sono invariate rispetto allo studio precedente con l’eccezione dello stadio IV per metastasi polmonari senza anaplasia diffusa che non riceverà il trattamento radiante sui campi polmonari in caso di remissione completa dopo la chemioterapia postoperatoria o asportazione chirurgica completa di eventuali residui metastatici. 10.2.2 Anticipazione del trattamento radiante allo scopo di migliorare il controllo locale di malattia. 10.2.3 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nello stadio III senza anaplasia diffusa sono sovrapponibili a quelle dello studio precedente allo scopo di prevenire eventuali ricadute in addome e in considerazione della riduzione, nel presente studio, della dose cumulativa di adriamicina. 10.2.4 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nelle neoplasie a “prognosi sfavorevole” (tumore di Wilms con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide del rene) sono state ridotte, rispetto allo studio precedente, per prevenire una tossicità acuta significativa, soprattutto a livello epatico, e quindi non interferire con la prevista, aumentata rispetto allo studio precedente, intensità di dose del trattamento chemioterapico. La riduzione delle dosi di radioterapia, in questo sottogruppo, è anche in accordo con i risultati dei principali studi internazionali (SIOP, NWTS) e con quanto attualmente proposto a livello europeo e americano. 10.2 Procedure e aspetti tecnici 10.2.1 Note generali 10.2.1.1 Considerata l’anticipazione del trattamento radiante rispetto allo studio precedente, è indispensabile segnalare i nuovi casi di pazienti con massa renale al radioterapista di riferimento al momento dell’intervento chirurgico. L’indicazione definitiva al trattamento radiante dovrà poi essere confermata in base ai dati istologici e ai criteri di stadiazione. 10.2.1.2 L’estensione del tumore primitivo e la localizzazione del rene interessato devono essere definite sulla base della TAC con mezzo di contrasto effettuata prima dell’intervento chirurgico. 10.2.1.3 Si raccomanda, durante l’atto operatorio, di posizionare delle clips di materiale che non interferisca con l’acquisizione di immagini TAC o RNM (titanio) nella sede di sospetto residuo microscopico. 52 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.2.1.4 In caso di residuo macroscopico, è raccomandata l’esecuzione di una TAC post-operatoria per documentare l’estensione tumorale dopo chirurgia. 10.2.1.5 Il trattamento radiante può essere iniziato se i il numero di neutrofili è ≥ 500 µL, il numero di piastrine è ≤ 50000 µL. 10.2.1.6 Le dosi di adriamicina e di actinomicina D durante il trattamento radiante dovranno essere modificate come dettagliato nei paragrafi 4.3.4.1 e 4.3.5.1. 10.2.2 Simulazione 10.2.2.1 Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una simulazione del trattamento radiante che può essere effettuata utilizzando un simulatore convenzionale oppure, preferibilmente, previa acquisizione di immagini TAC ed elaborazione di piano di trattamento computerizzato. 10.2.2.2 Le procedure di simulazione devono essere effettuate con il paziente nella stessa posizione, generalmente supina, adottata per il trattamento. 10.2.2.3 Tutte le porte d’entrata utilizzate, sia per l’irradiazione del fianco o dell’addome che per la somministrazione di un’eventuale sovradose su residui post-chirurgici, devono essere documentate mediante radiogrammi di simulazione. 10.2.2.4 In caso di simulazione convenzionale, le schermature degli organi critici, che devono sempre essere focalizzate e personalizzate, vengono disegnate sui radiogrammi di simulazione. La sede e le dimensioni del rene residuo devono essere determinate, obbligatoriamente in caso di irradiazione dell’intero addome, dopo iniezione endovenosa di mezzo di contrasto urografico. 10.2.2.5 In caso di acquisizione di immagini TAC (sezioni di spessore ≤ 1 cm) del volume d’interesse e successiva elaborazione di piano di trattamento computerizzato, il volume bersaglio e gli organi a rischio, in particolare il rene residuo, verranno delineati sulle immagini TAC e le schermature necessarie disegnate utilizzando le apposite funzioni del sistema per piani di trattamento (ad esempio, Beam Eye View). 10.2.3 Pianificazione del trattamento e calcolo della dose 10.2.3.1 Per un’ottimale distribuzione della dose devono essere utilizzati fasci di raggi x con energia nominale compresa tra 4 e 6 MV. 10.2.3.2 La dose al volume bersaglio verrà calcolata e specificata in accordo con i criteri ICRU. Le variazioni di dose all’interno del volume bersaglio dovrebbero essere comprese tra -5% e +5% della dose prescritta all’isocentro e, comunque, non superare il +10%. Per ottimizzare l’omogeneità di dose al volume bersaglio, previa verifica mediante piano di trattamento computerizzato, potranno essere adottati filtri a cuneo, bolus o fasci con diversi apporti di dose. 10.2.3.3 In caso di irradiazione della cavità addominale, il rene residuo deve essere schermato alla dose di 1200 cGy mediante introduzione di schermature personalizzate e focalizzate sia sul campo anteriore che sul campo posteriore. La dose totale 53 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 di 1200 cGy al rene residuo deve comprendere anche la dose ricevuta a causa della trasmissione attraverso le schermature. 10.2.4 Trattamento 10.2.4.1 Il trattamento radiante verrà effettuato cinque giorni alla settimana. In ogni seduta dovranno essere utilizzati tutti i fasci previsti dal piano di cura. 10.2.4.2 La centratura del volume bersaglio dovrà essere verificata alla macchina di trattamento, mediante immagini portali, all’inizio della radioterapia e, in seguito, una volta alla settimana. 10.3 Indicazioni alla frazionamento radioterapia, volumi bersaglio, dose totale e 10.3.1 TW stadio I senza anaplasia diffusa Nessuna radioterapia postoperatoria 10.3.2 TW stadio II senza anaplasia diffusa Nessuna radioterapia postoperatoria 10.3.3 TW stadio III senza anaplasia diffusa E’ indicata la radioterapia postoperatoria 10.3.3.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio al giorno + 14 dall’intervento chirurgico (settimana 2). 10.3.3.2 Indicazioni per l’irradiazione del fianco • residuo tumorale micro o macroscopico al fianco; • adenopatie patologiche ilari o paraortiche; • estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha contaminato la cavità peritoneale. 10.3.3.3 Campi per l’irradiazione del fianco Il CTV (Clinical Target Volume) deve comprendere l’estensione preoperatoria del tumore e del rene interessato con un margine di un centimetro. In particolare, utilizzando due fasci contrapposti antero-posteriori: • per i tumori del polo renale inferiore, i limiti superiori dei campi sono posti 1 centimetro al di sopra del margine superiore del rene, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il margine della neoplasia; • per i tumori del polo renale superiore, i limiti superiori dei campi sono posti 1 centimetro sopra il margine della neoplasia, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il margine inferiore del rene; • per i tumori della parte centrale del rene, i limiti superiori e inferiori dei campi sono posti, rispettivamente 1 centimetro sopra e sotto i bordi del rene; 54 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 • medialmente, i campi devono comprendere interamente i corpi vertebrali, prestando la massima attenzione al risparmio del rene controlaterale; lateralmente, i campi devono includere la parete addominale; in caso di estensione tumorale al di fuori dei volumi descritti nei punti precedenti (ad esempio, trombo neoplastico nella vena cava inferiore o adenopatie paraaortiche), il volume bersaglio dovrà essere esteso, mediante l’utilizzo di opportune sagomature, a comprendere tali aree. • • 10.3.3.4 Dosi per irradiazione del fianco 1440 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 180 cGy ciascuna. 10.3.3.5 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici • Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro • La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non asportate chirurgicamente in modo radicale 10.3.3.6 Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale: • • • • 10.3.3.7 rottura preoperatoria della neoplasia massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con contaminazione della cavità peritoneale presenza di impianti neoplastici peritoneali localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo chirurgia al di fuori del fianco Campi per l’irradiazione della cavità addominale Il CTV (Clinical Target Volume) comprende l’intero contenuto della cavità addominale e il peritoneo estendendosi dalle cupole diaframmatiche al pavimento pelvico. In particolare, utilizzando due fasci contrapposti anteroposteriori: • i limiti superiori dei campi sono posti a livello delle cupole diaframmatiche • i limiti inferiori dei campi sono posti in corrispondenza del contorno inferiore della sinfisi pubica • lateralmente, i campi devono includere la parete addominale • le teste femorali devono essere completamente escluse dai fasci di radiazioni 55 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.3.3.8 Dosi per irradiazione della cavità addominale 1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature). 10.3.3.9 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro. La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non sottoposte a chirurgia radicale 10.3.4 TW stadio IV per metastasi polmonari senza anaplasia diffusa 10.3.4.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana dall’inizio della chemioterapia. In caso di indicazione all’irradiazione sia del tumore primitivo in addome (v. punto 10.3.4.2) sia dei polmoni (v. punto 10.3.4.3), i due trattamenti verranno effettuati contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica a livello addominale. In tutte le altre situazioni, avrà la precedenza la radioterapia polmonare. 10.3.4.2 Indicazioni per la radioterapia locale Il trattamento radiante viene effettuato soltanto in caso di stadio locale addominale III secondo le modalità dettagliate nel paragrafo 10.3.3. 10.3.4.3 Indicazioni per la radioterapia sui polmoni La radioterapia sui polmoni non deve essere effettuata in caso di: • Remissione completa delle metastasi polmonari dopo chemioterapia secondo REGIME E. La remissione deve essere documentata mediante TAC torace, da eseguirsi subito dopo l’ultima somministrazione di VCR. • Asportazione chirurgica completa delle metastasi polmonari ancora documentabili dopo chemioterapia secondo REGIME E. La radioterapia sui polmoni deve essere effettuata in caso di: • Remissione parziale o non risposta delle metastasi polmonari dopo chemioterapia secondo REGIME E, in assenza di indicazione all’asportazione chirurgica, o dopo chirurgia non radicale delle metastasi. 56 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.3.4.4 Campi per l’irradiazione dei polmoni Il CTV (Clinical Target Volume) comprende entrambi i polmoni dagli apici agli sfondati costo-frenici e include, lateralmente, la parete toracica. Le teste omerali devono essere completamente escluse dai fasci di radiazioni. N.B.: in caso di irradiazione, contemporanea o in sequenza, dei polmoni e del tumore primitivo in addome particolare attenzione dovrà essere posta alle giunzioni tra i campi polmonare e addominale al fine di evitare aree sotto o sovradosate. 10.3.4.5 Dosi per l’irradiazione dei polmoni 1200 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti. 10.3.4.6 Sovradose su residui macroscopici Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di 180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di residui metastatici verranno discusse caso per caso con il Centro coordinatore. 10.3.5 TW stadio I con anaplasia diffusa Nessuna radioterapia postoperatoria 10.3.6 TW stadio II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare stadio I-III, tumore rabdoide stadio I-III E’ indicata la radioterapia postoperatoria. 10.3.6.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio dall’intervento chirurgico (settimana 2). 10.3.6.2 giorno + 14 Indicazioni per l’irradiazione del fianco • • 10.3.6.3 al Stadio I, stadio II Stadio III per: - residuo tumorale micro- o macroscopico al fianco - adenopatie patologiche ilari o paraaortiche - estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha contaminato la cavità peritoneale. Campi per l’irradiazione del fianco 57 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Vedere paragrafo 10.3.3.3 10.3.6.4 Dosi per irradiazione del fianco 1980 cGy suddivisi in 11 frazioni giornaliere di 180 cGy ciascuna. 10.3.6.5 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici • Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro. • La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non asportate chirurgicamente in modo radicale. 10.3.6.6 Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale Stadio III per: • rottura preoperatoria della neoplasia • massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con contaminazione della cavità peritoneale • presenza di impianti neoplastici peritoneali • localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo chirurgia al di fuori del fianco 10.3.6.7 Campi per l’irradiazione della cavità addominale. Vedere paragrafo 10.3.3.7 10.3.6.8 Dosi per irradiazione della cavità addominale 1950 cGy suddivisi in 13 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature). 10.3.6.9 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici. Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro. La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non sottoposte a chirurgia radicale. 10.3.7 TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide stadio IV per metastasi polmonari 58 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.3.7.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana dall’inizio della chemioterapia. In caso di indicazione all’irradiazione anche del tumore primitivo in addome (v. punto 10.3.7.2), i due trattamenti verranno effettuati contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica a livello addominale e di metastasi polmonari in remissione parziale. In tutte le altre situazioni, avrà la precedenza la radioterapia del distretto, torace o addome, in cui è presente malattia macroscopica. 10.3.7.2 Indicazioni per la radioterapia locale Il trattamento radiante viene effettuato in caso di stadio locale addominale II e III nel TW con anaplasia diffusa e di stadio locale I-III nel sarcoma a cellule chiare e tumore rabdoide secondo le modalità dettagliate nel paragrafo 10.3.6. 10.3.7.3 Indicazioni per la radioterapia sui polmoni La radioterapia sui polmoni deve sempre essere effettuata, indipendentemente dallo stato di remissione completa o parziale ottenuto dopo chemioterapia secondo REGIME E e dalla eventuale asportazione chirurgica completa delle metastasi polmonari. 10.3.7.4 Campi per l’irradiazione dei polmoni Vedere paragrafo 10.3.4.4 10.3.7.5 Dosi per l’irradiazione dei polmoni 1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti. 10.3.7.6 Sovradose su residui macroscopici Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di 180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di residui metastatici verranno discusse caso per caso con il Centro coordinatore. 10.4 Irradiazione delle sedi metastatiche Lesioni metastatiche in sedi diverse dal polmone per le quali non vi è indicazione all’intervento chirurgico o dopo chirurgia non radicale, possono essere irradiate con i seguenti criteri: 10.4.1 Metastasi epatiche. Verranno irradiate soltanto le lesioni metastatiche che non possono essere resecate per la sede o l’estensione o che non sono state asportate radicalmente. Il volume bersaglio includerà la porzione di fegato sede di lesioni metastatiche con un margine di 2 cm. Verranno somministrati 2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy 59 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 N.B.: (180 cGy x 17 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide. La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più del 75% del volume epatico. Se l’intero fegato è sede di lesioni metastatiche o è diffusamente infiltrato, una dose di 1980 cGy in 11 frazioni da 180 cGy può essere somministrata all’intero organo mediante campi opportunamente sagomati. 10.4.2 Metastasi cerebrali. In presenza di metastasi cerebrali in numero limitato (≤ 3 lesioni), l’intero encefalo viene irradiato a una dose totale di 1440 cGy o di 1980 cGy (180 cGy x 8 o 11 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide alla quale farà seguito una sovradose di 1080 cGy in 6 frazioni su un volume limitato alle lesioni macroscopiche. In presenza di un numero di metastasi superiore a 3, verrà effettuata soltanto l’irradiazione panencefalica a una dose totale di 2520 cGy o 3060 cGy in base all’istologia. 10.4.3 Metastasi ossee. Le metastasi scheletriche vengono irradiate con campi limitati alla malattia visibile agli esami radiologici effettuati con un margine di 2-3 centimetri in ogni direzione. Verranno somministrati 2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy (180 cGy x 17 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide. 10.5 Dose agli organi critici 10.5.1 Rene residuo: la dose totale al rene residuo non deve essere superiore a 1200 cGy. 10.5.2 Fegato: la dose totale all’intero fegato non deve essere superiore a 1980 cGy. La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più del 75% del volume epatico. 10.5.3 Polmoni: la dose totale che può essere somministrata a entrambi i campi polmonari è di 1500 cGy. Un’eventuale sovradose su residui macroscopici di malattia non dovrebbe essere somministrata a un volume superiore al 25-30% del volume polmonare totale. 10.5.4 Le teste omerali e femorali devono essere escluse dai fasci di radiazioni utilizzati, rispettivamente, per l’irradiazione del polmone e della cavità addominale. 10.6 Tossicità acuta da radioterapia 10.6.1 Tossicità ematologica: l’associazione chemioterapia e radioterapia su ampi volumi che includono importanti quantità di midollo osseo ematopoietico può indurre mielodepressione più o meno severa. Il trattamento radiante deve essere interrotto per valori di neutrofili ≤ 500 µL e/o di piastrine ≤ 50000 µL e potrà essere ripreso quando i valori sono tornati rispettivamente ≥ 1000 µL e > 50000 µL. 60 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 10.6.2 Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e, meno frequentemente, diarrea possono essere osservati durante l’irradiazione addominale, in particolare se vengono irradiati volumi ampi e possono richiedere un’appropriata terapia sintomatica e idroelettrolitica di supporto. 10.6.3 Tossicità epatica: un’epatopatia, anche di grado severo, legata all’irradiazione di ampi volumi epatici (tumori del rene destro, irradiazione della cavità addominale) in associazione con la chemioterapia, può verificarsi durante o nei primi mesi dopo la radioterapia. Durante tale periodo è pertanto necessario controllare regolarmente i valori delle piastrine e la funzionalità epatica. 61 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 11.0 PROGRAMMA DI CONTROLLO 11.1 Gli esami di controllo strumentali da eseguire durante la terapia e le rispettive frequenze sono indicati sugli schemi terapeutici. 11.2 Come programma di follow-up si consiglia di effettuare: 11.2.1 Esame obiettivo completo • ogni 2 mesi nel primo anno dopo la conclusione delle terapie • ogni 3 mesi nel secondo anno • ogni 4 mesi nel terzo anno • ogni 6 mesi nel quarto anno, indi annualmente. 11.2.2 Esame emocromocitometrico, esami biochimici, esame urine • prima di ogni ciclo di chemioterapia (o comunque in relazione al giudizio clinico); • al termine delle terapie la frequenza di tali indagini verrà stabilita a giudizio del singolo centro; si consiglia di seguire la scadenza indicata per l’esame obiettivo, in particolare determinando: creatininemia, elettroliti (con magnesemia). 11.2.3 ECG + Ecocardiogramma Per i pazienti sottoposti a chemioterapia con adriamicina e/o a radioterapia sul parenchima polmonare: basale, dopo la dose cumulativa di adriamicina di 200 mg/m2, annualmente fino al 5° anno dalla diagnosi quindi ogni 2 anni. 11.2.4 Spirometria Per i pazienti sottoposti a radioterapia sul parenchima polmonare ogni anno fino al 5° anno dalla diagnosi, indi ogni 2 anni. 11.2.5 Esami radiologici 11.2.5.1 Radiografia del torace nelle 2 proiezioni • ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione delle terapie; • ogni 3 mesi nel 2° anno; • ogni 4 mesi nel 3° anno, indi annualmente fino al 5° anno. • se stadio IV alla diagnosi: ogni 2 mesi nel 1° e 2° anno, ogni 4 mesi nel 3°, ogni 6 mesi nel 4°, indi annualmente fino al decimo anno. 11.2.5.2 Ecografia addome • ogni 4 mesi nel 1° e 2° anno, ogni 6 mesi nel 3° anno dalla conclusione delle terapie, indi annualmente; • stadio III: ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione delle terapie, ogni 3 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3° anno, indi annualmente; • stadio I non sottoposto a chemioterapia adiuvante (studio “sola-nefrectomia”): ogni mese nel 1° anno dalla diagnosi; ogni 2 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3°, ogni 6 mesi nel 4° anno, indi annualmente; • in presenza di resti nefrogenici allo studio istopatologico del rene asportato si raccomanda particolare attenzione 62 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 alla valutazione ecografica del rene residuo, onde porre tempestivamente la diagnosi di TW metacrono. 11.2.5.3 TAC Torace Se stadio IV: dopo regime E, al termine della eventuale radioterapia sui polmoni; durante la chemioterapia adiuvante in relazione allo stato di malattia. 11.2.5.4 TAC addome Se stadio III per residuo macroscopico, radioterapia e al termine del piano di cura. prima della Il programma di follow-up per i pazienti sottoposti allo studio di “solanefrectomia” prevede l’esecuzione dell’ecografia dell’addome mensilmente nel primo anno dalla nefrectomia. I seguenti gruppi di pazienti devono seguire un follow-up ecografico dell’addome che preveda almeno un controllo ogni 2 mesi nel primo anno dalla diagnosi, indi ogni 3 mesi fino al 4° anno dalla diagnosi: ⎯ ⎯ ⎯ ⎯ TW diagnosticato prima dell’anno di età, TW bilaterale, sindromi che predispongano all’insorgenza di TW, in presenza di resti nefrogenici all’esame istologico. 63 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 12.0 CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE E STATISTICHE 12.1 Conduzione dello studio 12.1.1 I centri che aderiscono al protocollo devono includere nello studio tutti i pazienti che rispondono ai criteri di eleggibilità, identificati tra i soggetti in età pediatrica che si presentano al centro con sospetta neoplasia renale. Dopo che il paziente è stato ritenuto eleggibile per lo studio, il trattamento deve essere eseguito come descritto dal protocollo. 12.1.2 Tutti i pazienti arruolati saranno considerati valutabili. Pertanto anche per i pazienti nei quali vi sia stata o un’interruzione prematura o una deviazione del trattamento prevista dal protocollo, dovranno essere sottoposti agli esami a tempi di follow up previsti. 12.1.3 Il presente è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico osservazionale che prevede approcci terapeutici diversi per ogni stadio e/o presentazione di malattia. 12.1.4 Trattandosi di uno studio osservazionale saranno arruolati tutti i pazienti eleggibili per un periodo di almeno 5 anni. Poiché nel protocollo sono considerati diversi stadi di malattia e uno degli obiettivi dello studio stesso è di ampliare l’arruolamento dei pazienti in Italia, non è possibile considerare alcun campionamento numerico. Non sono pertanto previste analisi ad interim per la valutazione di efficacia. 12.1.5 Gli eventi temporali saranno stimati dalla data della diagnosi istologica secondo il metodo non parametrico di Kaplan-Meier su tutta la popolazione registrata in studio ed eleggibile. Per la sopravvivenza totale l’evento considerato sarà la morte indipendentemente dalla causa; per la sopravvivenza libera da progressione gli eventi considerati saranno la progressione di malattia e le recidive. La rilevanza di potenziali fattori prognostici sarà valutata con modelli di regressione. 64 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 13.0 MODALITÀ E TEMPI DI INVIO SCHEDE RACCOLTA DATI Pazienti ELEGGIBILI e INCLUSI nello studio: Inviare le schede: NOME SCHEDA TEMPI D’INVIO Registrazione Stadiazione Chirurgia Chirurgia (metastasi) Anatomia patologica: tumore non pre-trattato (facoltativa) Anatomia patologica: tumore trattato con CT primaria (facoltativa) Centralizzazione istologica Radioterapia Radioterapia (metastasi) entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla chirurgia entro 1 mese dalla chirurgia insieme ai preparati per revisione Stadio I, “sola-nefrectomia” CHEMIOTERAPIA Regime A Regime B: parte 1 Regime B: parte 2 Regime C: parte 1 Regime C: parte 2 Regime C: parte 3 Regime D: parte 1 Regime D: parte 2 Regime D: parte 3 Regime E Gruppo 1, regime C: parte 1 Gruppo 1, regime C: parte 2 Gruppo 1, regime C: parte 3 Gruppo 2, regime D: parte 1 Gruppo 2, regime D: parte 2 Gruppo 2, regime D, parte 3 Regime F insieme ai preparati per revisione insieme ai preparati per revisione entro 1 mese dalla fine radioterapia entro 1 mese dalla fine radioterapia insieme ai preparati per revisione (urgente) entro 1 mese dalla fine terapia dopo valutazione sett. 10 entro 1 mese dalla fine terapia dopo valutazione sett. 7 dopo valutazione sett. 25 entro 1 mese dalla fine terapia dopo valutazione sett. 7 dopo valutazione sett. 25 entro 1 mese dalla fine terapia dopo valutazione settimana 6 dopo valutazione settimana 14 dopo settimana 26 entro 1 mese dalla fine terapia dopo valutazione settimana 14 dopo settimana 26 entro 1 mese dalla fine terapia entro 1 mese dalla chirurgia semestrale, dalla fine terapia; entro 1 settimana in caso di evento Follow up Le schede di valutazione dello stato di malattia , programmata nelle settimane indicate, andranno inviate entro un mese dalla valutazione stessa. 65 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Per i pazienti eleggibili per diagnosi istologica ma che per altre condizioni cliniche e/o che per motivi documentati non possano ricevere il trattamento previsto dal protocollo (non inclusi nello studio), inviare le schede: NOME SCHEDA Registrazione Stadiazione Chirurgia Centralizzazione istologica Follow up TEMPI D’INVIO entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla chirurgia insieme ai preparati per revisione annuale Pazienti con diagnosi di TW, sarcoma a cellule chiare del rene e tumore rabdoide del rene, ma non eleggibili (pretrattati, non stadiabili, stadio V, età >18 anni), inviare le schede: NOME SCHEDA Registrazione Stadiazione Chirurgia Centralizzazione istologica Follow up TEMPI D’INVIO entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla diagnosi entro 1 mese dalla chirurgia insieme ai preparati per revisione annuale L’invio della schede è necessario per documentare la non eleggibilità. Pazienti con diagnosi di neoplasia renale diversa da TW, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene,inviare le schede: NOME SCHEDA Registrazione Follow up TEMPI D’INVIO entro 1 mese dalla diagnosi annuale La scheda registrazione inviata per tutti i pazienti con neoplasia renale consente una valutazione epidemiologico-clinica della casistica e dei meccanismi di selezione dei pazienti inclusi nello studio. Le schede vanno inviate a: DR.SSA ALESSANDRA SORRENTI SC PEDIATRIA Istituto Nazionale Tumori, via G. Venezian 1, 20133 Milano 66 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 14.0 STUDI BIO-MOLECOLARI 14.1 Background 14.1.1 Sebbene siano state riportate alcune rare associazioni famigliari di TW, la stragrande maggioranza di questi tumori sono sporadici. Di questi, il 5% circa risulta essere associato a malattie genetiche di tipo sindromico (Neville and Ritchey, 2000). Le principali sindromi ereditarie che predispongono al TW includono: la sindrome di Denys-Drash, DDS (associazione estremamente rara tra TW, disordini intersessuali e nefropatie), la sindrome WAGR (TW, aniridia, anomalie dell’apparato genito-urinario e ritardo mentale), e la sindrome di BeckwithWiedeman, BWS (ernia ombelicale, macroglossia, ipoglicemia neonatale, gigantismo, aumentato rischio di sviluppare alcune neoplasie infantili tra cui il TW). 14.1.2 La predisposizione ereditaria e l’associazione con anomalie congenite definiscono chiaramente l’importanza della componente genetica nella genesi del TW. Sia la DDS che la sindrome WAGR risultano associate a mutazioni nel gene WT1 localizzato sul cromosoma 11, nella regione p13 (Call KM et al, 1990; Haber DA et al, 1990) Il gene responsabile della BWS si trova anch’esso localizzato sul cromosoma 11, in regione p15 (Koufos A et al, 1989). Il coinvolgimento di tale gene nella patogenesi dei TW è suggerito anche dall’osservazione in queste neoplasie di fenomeni di perdita di eterozigosi (loss of heterozygosity. LOH) a carico del cromosoma 11, e in particolare della regione 11p15 (Koufos A et al, 1989). L’ LOH è infatti indicativa della perdita di materiale genetico e quindi, indirettamente, della presenza di putativi geni onco-soppressori nelle regioni cromosomiche interessate (Knudson AG, 1986). Va osservato che nei TW l’LOH in 11p15 coinvolge quasi invariabilmente l’allele di origine materna (Schroeder et al, 1987), sollevando la possibilità che il gene ivi localizzato, WT2, possa essere imprinted (per imprinting di un gene si intende l’espressione monoallelica, dipendente dall’origine parentale, dello stesso). Tale ipotesi è avvalorata dalla presenza di numerosi geni imprinted in regione 11p15, alcuni dei quali possono presentare nei TW un’alterata espressione di tipo biallelico (fenomeno indicato come perdita di imprinting) (Dome JS and Coppes MJ, 2002). 14.1.3 Per quanto riguarda le forme di TW famigliare in assenza di anomalie congenite, alcuni studi indicano un’associazione con geni localizzati sui cromosomi 17q (Huff V et al, 1997) e 19q (McDonald JM et al, 1998). 14.1.4 Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici non è ancora stato definito. In particolare, mutazioni di WT1 sono state riscontrate solo in circa il 5-10% dei casi di TW non sindromici, (Little M and Wells C, 1997). Va inoltre rilevato come in oltre il 60% dei TW sporadici non sono riscontrabili anomalie a carico del cromosoma 11 (Grundy P et al, 1996). Studi volti alla identificazione e caratterizzazione di ulteriori regioni cromosomiche implicate nel TW sporadico hanno evidenziato LOH a carico dei cromosomi 1p, 16q, 11q e 22q (Grundy P et al, 1994; Radice P et al, 1995; Klamt B et al, 1998). Queste lesioni genetiche appaiono essere generalmente correlate a una prognosi peggiore e, a differenza delle alterazioni a carico della regione 11p, sembrano essere coinvolte nella progressione piuttosto 67 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 che nella comparsa del tumore. Più recentemente, alcuni studi hanno dimostrato il coinvolgimento di uno o più geni localizzati sul braccio corto del cromosoma 7 nello sviluppo del TW (Miozzo M et al, 1996; Grundy RG et al, 1998; Powlesland RM et al, 2000) 14.1.5 All’interno del protocollo AIEOP 2003 sono state individuate due linee di ricerca in ambito bio-molecolare. La prima ha come scopo l’accertamento, nei pazienti trattati secondo lo schema terapeutico definito dal protocollo stesso, del significato prognostico di alcuni dei marcatori genetici associati al TW. La seconda, la caratterizzazione delle alterazioni presenti nel TW a livello del cromosoma 7. 14.1.6 A tale fine, è prevista l’istituzione di una banca biologica su scala nazionale, in cui siano raccolti campioni di tessuto tumorale, tessuto renale normale, ed eventualmente un prelievo di sangue periferico, di tutti i pazienti arruolati nel protocollo. Questo materiale potrà essere utilizzato anche per eventuali studi futuri. 14.2 Analisi del significato prognostico di marcatori molecolari nel tumore di Wilms 14.2.1 Sono due i fattori clinici ben stabiliti che conferiscono una prognosi negativa nel tumore di Wilms, ovvero il sottotipo istologico (presenza di anaplasia) e lo stadio avanzato. 14.2.2 Benché diverse anomalie molecolari siano state associate a una prognosi avversa in questa malattia, nessuna è al momento utilizzata nella stratificazione del trattamento. Queste alterazioni molecolari includono l’LOH a livello delle regioni cromosomiche 16q, 1p (Grundy P et al, 1994) e 22q (Klamt B et al, 1998), mutazioni od overespressione del gene TP53 (Bardeesy N et al, 1994; Beniers AJ et al, 2001), overespressione del gene TRKB (Eggert A et al, 2001) e della subunità catalitica (hTERT) della telomerasi (Dome JS et al, 1999), trisomie dell’1q (Hing S et al, 2001). 14.2.3 Uno degli scopi del protocollo AIEOP 2003 sarà quello di analizzare, in maniera prospettica, il significato prognostico della LOH a carico dei cromosomi 1p, 16q, 11q, e 22q nei TW. Scopo delle indagini molecolari sarà quello di: • evidenziare eventuali correlazioni tra LOH a carico di queste regioni e sopravvivenza libera da malattia/sopravvivenza globale dei pazienti trattati con il presente protocollo; • accertare possibili correlazioni tra anomalie molecolari e fattori clinici di rischio (tipo istologico, volume del tumore). 14.3 Analisi delle alterazioni del cromosoma 7 14.3.1 Alcuni studi condotti presso l’INT hanno identificato lesioni genetiche a carico della regione 7p13-p14 in circa il 16% dei casi di TW analizzati (Perotti D et al, 2001 e dati non pubblicati). La caratterizzazione di tali alterazioni a livello molecolare ha permesso di definire una regione di circa 1.3 Mb all’interno della quale potrebbe essere localizzato un putativo gene coinvolto nella patogenesi del TW. Alterazioni a livello del cromosoma 7 sono state riportate anche da altri gruppi (Powlesland RM et al, 2000; Sossey-Alaoui K et al, 2003). Tuttavia, tali 68 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 alterazioni sono circoscritte a regioni cromosomiche diverse da quelle evidenziate nello studio italiano. 14.3.2 Utilizzando il materiale biologico raccolto nell’ambito del protocollo AIEOP, verranno condotti una serie di analisi al fine di: • ampliare la casistica caratterizzata per LOH sul cromosoma 7p e valutare l’esistenza di eventuali correlazioni tra anomalie molecolari in questa regione e parametri clinico-patologici; • definire con maggiore precisione la regione del cromosoma 7 coinvolta nei fenomeni di LOH e identificare e caratterizzare il/i gene/i localizzato/i in tale regione; • confrontare, all’interno della stessa casistica, le frequenze di LOH nelle diverse regioni del cromosoma 7 per le quali è stato ipotizzato un coinvolgimento nello sviluppo del TW. 14.4 Bibliografia Bardeesy N, Falkoff D, Petruzzi MJ, et al. Anaplastic Wilms' tumour, a subtype displaying poor prognosis, harbours p53 gene mutations. Nat Genet. 7, 91-97, 1994 Beniers AJ, Efferth T, Fuzesi L, et al. p53 expression in Wilms' tumor: a possible role as prognostic factor. Int J Oncol 18, 133-139, 2001 Call KM, Glaser T, Ito CY, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus. Cell 60, 509520, 1990 Dome JS, Chung S, Bergemann T, et al. High telomerase reverse transcriptase (hTERT) messenger RNA level correlates with tumor recurrence in patients with favorable histology Wilms' tumor. Cancer Res 59, 4301-4307, 1999 Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr. Opin. Pediatr. 14, 5-11, 2002 Eggert A, Grotzer MA, Ikegaki N, et al. Expression of the neurotrophin receptor TrkB is associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor. J Clin Oncol 19, 689-696, 2001 Grundy P, Telzerow P, Moksness J, Breslow NE. Clinicopathologic correlates of loss of heterozygosity in Wilm's tumor: a preliminary analysis. 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Genes Chromosomes Cancer 36, 1-6, 2003 70 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 15.0 VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA 15.1 Al momento della valutazione basale, tutte le sedi di malattia verranno classificate come: 15.1.1 misurabili: lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una delle dimensioni ovvero diametro maggiore ≥ 20 mm o, se misurato con TAC spirale, ≥ 10 mm; 15.1.2 non misurabili: tutte le altre lesioni, comprese le lesioni piccole (< 20 mm se misurate con le tecniche di radiologia convenzionale o < 10 mm alla TAC spirale) o altre lesioni realmente non misurabili come le lesioni ossee, le localizzazioni leptomemingee, l’ascite, il versamento pleurico o pericardico, le lesioni cistiche. 15.2 I pazienti con malattia misurabile devono essere valutati secondo i criteri sotto elencati. 15.3 Valutazione della risposta 15.3.1 Identificazione delle lesioni “target” Al momento della valutazione basale tutte le lesioni misurabili, fino a un massimo di 5 per organo e un totale di 10, rappresentative di tutti gli organi coinvolti, saranno identificate come lesioni “target”. Queste verranno selezionate sulla base delle dimensioni (quelle di diametro maggiore) e della semplicità di misurazione a valutazioni successive. La somma dei diametri massimi di tutte le lesioni target verrà calcolata e considerata il parametro di riferimento basale. Tutte le altre sedi di malattia saranno definite “non-target” e quindi non misurate ma registrate semplicemente come “presente” o “assente”. 15.4 Criteri di risposta: lesioni target • REMISSIONE COMPLETA (CR): scomparsa di tutte le lesioni target; • REMISSIONE PARZIALE (PR): riduzione ≥ 30% della somma dei diametri massimi delle lesioni target rispetto alla valutazione basale; • PROGRESSIONE (PD): incremento ≥ 20% della somma dei diametri massimi delle lesioni target rispetto al valore minimo di somma dei diametri ottenuto dall’inizio del trattamento o comparsa di una nuova lesione; • MALATTIA STABILE (SD): riduzione insufficiente per essere classificata PR o incremento dimensionale inferiore alla PD. lesioni non-target • CR: scomparsa di tutte le lesioni non-target • non-CR/non PD: persistenza di una o più lesioni non target • PD: comparsa di una o più nuove lesioni, o progressione inequivocabile delle lesioni non-target già esistenti 71 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Lesioni target CR CR PR SD PD Qualsiasi Qualsiasi Lesioni non-target CR Non-CR/non-PD Non-PD Non-PD Qualsiasi PD Qualsiasi Nuove lesioni No No No No Si o No Si o No Si 72 Risposta globale CR PR PR SD PD PD PD Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 16.0 BIBLIOGRAFIA GENERALE Abu-Ghosh AM, Krailo MD, Goldman SC, et al. 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L’obiettivo è quello di realizzare una nefrectomia parziale (o resezioni ampie) bilateralmente. Talvolta può essere corretto eseguire una nefrectomia radicale del rene più compromesso, e parziale dell’altro rene, tale da permettere la conservazione di una funzionalità renale residua soddisfacente, e di evitare la binefrectomia. La ricerca di un approccio chirurgico conservativo non deve comunque compromettere la radicalità oncologica. Anche se appare utile schematizzare un iter diagnostico/terapeutico “guidato”, i casi con TW bilaterale sincrono necessitano di un valutazione individualizzata ed è opportuno che vengano indirizzati solo a centri esperti nella terapia (medica e chirurgica) del TW. La strategia di trattamento può essere così riassunta: - accurata valutazione strumentale basale; - accertamento istologico; - chemioterapia primaria; - chirurgia conservativa dilazionata; - chemioterapia adiuvante in relazione ai dati anatomo-chirurgici; - follow-up radiologico personalizzato. La strategia terapeutica è legata al volume della neoplasia in ciascun rene. In tal senso è necessaria una accurata valutazione basale delle caratteristiche delle masse renali (numero, dimensioni, aspetto radiologico ed estensione) mediante: ecografia, TC, RMN. Si consiglia di eseguire una valutazione nefrologica per conoscere il dato basale di funzionalità renale. Una chemioterapia preoperatoria con VCR/ACTD per 4-8 settimane è sempre indicata, e avrà lo scopo di aumentare le possibilità di un approccio chirurgico conservativo bilaterale. Proseguire la chemioterapia primaria oltre 12 settimane, anche in presenza di sicuri segni di regressione della neoplasia, non sembra aumentare la percentuale di casi con chirurgia conservativa. L’esperienza in particolare del gruppo Tedesco GPOH è che dopo 12-16 settimane di chemioterapia non si ottenga più una riduzione volumetrica significativa della malattia (comunicazione personale, Londra 2002). La durata ottimale della fase di chemioterapia primaria sembra pertanto essere di 8-12 settimane. 78 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 L’approccio iniziale, dopo la biopsia, può essere così schematizzato: REGIME F (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD settimane 1, 3); rivalutazione dopo 4 settimane di chemioterapia: remissione: proseguire con altre 4 settimane; stazionarietà/progressione: introdurre adriamicina (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD settimane 1 e 3; adriamicina settimane 1 e 3); rivalutazione dopo 8 settimane di chemioterapia: remissione: proseguire con altre 4 settimane (valutare di dilazionare adriamicina), quindi pianificare la chirurgia; stazionarietà/progressione: chirurgia solo se fattibile in modo conservativo e radicale; se non è ancora fattibile un intervento chirurgico conservativo valutare intensificazione della chemioterapia. Alcuni pazienti non dimostrano una marcata riduzione dimensionale delle masse: questo può significare la presenza di una differenziazione rabdomioblastica della neoplasia, e non rappresenta necessariamente un elemento di mancata risposta alla chemioterapia. La nefrectomia parziale sarà realizzata dapprima dal lato ritenuto meno compromesso. Se il parenchima renale residuo mostrerà una funzionalità adeguata, sarà allora più agevole decidere se effettuare una nefrectomia parziale o radicale sull’altro rene. Talvolta può essere necessario eseguire gli interventi chirurgici sui due reni in due tempi diversi. La binefrectomia, con dialisi del bambino in vista di trapianto renale, è da considerarsi criterio terapeutico di ultima scelta. L’enucleazione non rappresenta un trattamento adeguato di elezione, e andrà considerata solo nel caso non si possano eseguire altre modalità di intervento con maggiori garanzie di radicalità oncologica (nefrectomia parziale, resezione ampia). In caso di resezione marginale (macro- o microscopica), andrà presa in considerazione una radioterapia postoperatoria sul rene residuo. La decisione della chemioterapia postoperatoria dipende dalla lesione con lo stadio “locale” più avanzato e con le caratteristiche istologiche più sfavorevoli, impiegando rispettivamente le associazioni di farmaci come previste nei regimi A (stadio I, assenza di anaplasia diffusa o anaplasia focale), B (stadio II senza anaplasia diffusa), C (stadio III senza anaplasia diffusa) o D (anaplasia diffusa, altre istologie). Questi pazienti richiedono un controllo ecografico del parenchima renale residuo con scadenze più frequenti: bimestrali nei primi 2 anni dalla diagnosi, trimestrali nel 3° e 4° anno, ogni 4 mesi nel 5° anno, ogni 6 mesi nel 6° e 7° anno. 79 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 TW-AIEOP 2003 ADDENDA ADDENDUM B. NEFROBLASTOMATOSI: DEFINIZIONE E LINEE GUIDA DI DIAGNOSI E TERAPIA La nefroblastomatosi è un’anomalia complessa della nefrogenesi e consiste nella persistenza a livello di uno o di entrambi i reni di blastema metanefrico (resti nefrogenici) nell’infanzia e adolescenza. La nefroblastomatosi è oggi considerata un’alterazione pre-neoplastica in considerazione del suo riscontro, raro nel TW unilaterale, assai frequente nel TW bilaterale (Beckwith JB et al, 90). Il NWTS ha classificato i resti nefrogenici della nefroblastomatosi in 4 sottogruppi in relazione alla loro topografia: a) perilobari (sede periferica al lobo renale), b) intralobari c) peri e intralobari, d) panlobari. I resti nefrogenici perilobari e intralobari differiscono, oltre che per la loro posizione nel lobo renale, anche per altre caratteristiche quali margini, aspetto macro e microscopico. Sulla base dei rilievi macro e microscopici, Beckwith nel 1997 ha proposto una sottoclassificazione dei resti nefrogenici in dormienti, maturi/sclerosanti, iperplastici che ha anche un significato dinamico. Dal punto di vista clinico, la tematica della nefroblastomatosi è eminentemente di tipo diagnostico, ovvero nefroblastomatosi verso nefroblastoma, e di successivo atteggiamento terapeutico. Diagnostica per immagini Le indagini di imaging sono in grado talvolta di differenziare lesioni da riferire a residui nefrogenici iperplastici (nefroblastomatosi) da lesioni neoplastiche (TW) (Rohrschneider WK et al 88, White KS et al, 92, Lonergan GJ et al, 98, Merchant SA et al, 95). Le caratteristiche di imaging della nefroblastomatosi possono così essere riassunte: ecografia: formazioni iso o ipoecogene rispetto al parenchima renale circostante; piccole lesioni possono anche non essere identificabili. TAC: formazioni con caratteristiche omogenee e isodense prima della somministrazione del mezzo di contrasto, ipodense dopo introduzione di m.d.c. nei confronti del parenchima renale circostante; alla TAC sono riconoscibili lesioni anche di piccole dimensioni. RMN: formazioni isointense o lievemente ipointense in T1 e T2; dopo la somministrazione di gadolinio le lesioni rimangono omogeneamente ipointense rispetto al restante parenchima contrastato. La principale differenza di imaging con il TW è l’eterogeneità dell’immagine delle lesioni neoplastiche, che aumenta dopo somministrazione di m.d.c. Forma e dimensione non costituiscono un criterio valido per differenziare nefroblastomatosi da TW. Accertamento istologico E’ raccomandata un’agobiopsia della/e lesione/i anche se l’esame cito/istologico non può differenziare la nefroblastomatosi da TW ma consente di confermare la proliferazione blastematosa. Questo dato è particolarmente significativo se la nefroblastomatosi dopo terapia regredisce totalmente. Atteggiamento terapeutico Il trattamento della nefroblastomatosi non è definito e standardizzato e ogni singolo caso necessita di una valutazione e considerazione personalizzata. Nella serie personale di Beckwith citata da Prasil (Prasil P et al, 00), in 45 casi di nefroblastomatosi in cui è stato possibile un follow-up, 19 pazienti svilupparono un TW da 2 a 79 mesi dopo la diagnosi; 7 di questi TW presentavano un quadro di anaplasia. Le argomentazioni in favore dell’applicazione di un trattamento chemioterapico sono: trattare un TW inglobato in una nefroblastomatosi; 80 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 ridurre il numero di cellule potenzialmente a rischio di trasformazione maligna. Argomentazioni contrarie sono: rischio di trattare con chemioterapia una lesione che potrebbe regredire spontaneamente; la non documentata possibilità di prevenire la comparsa di TW; il rischio di selezionare le cellule chemioresponsive potrebbe consentire la proliferazione di cloni anaplastici. Sulla base di questi argomenti, ogni quadro clinico di nefroblastomatosi può prevedere un breve periodo di atteggiamento attendistico per osservare l’evoluzione delle lesioni, ovvero decidere l’inizio della chemioterapia. Chemioterapia Dalle segnalazioni della letteratura, nel caso sia deciso l’inizio di una chemioterapia, esiste un consenso su quanto segue: effettuare un trattamento associando vincristina e actinomicina D (schema CT preoperatoria); la durata della chemioterapia verrà definita in relazione al dato di risposta documentato con imaging (ecografia + TAC o ecografia + RM); la chemioterapia verrà proseguita fino al momento in cui la nefroblastomatosi dimostrerà una stabilizzazione volumetrica e verrà interrotta se si documenterà una progressione delle lesioni. In entrambe le situazioni si procederà alla esplorazione chirurgica. In caso di regressione completa con restitutio ad integrum delle immagini renali, la chemioterapia avrà una durata di circa 8 mesi mesi (vedi schema alla pagina successiva). Chirurgia La chirurgia sarà considerata: in presenza di stabilizzazione o progressione della nefroblastomatosi durante chemioterapia; se nel contesto della lesione iniziale si definirà un’alterazione nodulare; se la lesione mostrerà all’imaging una eterogeneità non precedentemente documentata (sospetta evoluzione verso TW) Il tipo di chirurgia (nefrectomia parziale o enucleoresezione) verrà deciso caso per caso. Follow-up Se la nefroblastomatosi è associata a TW, il follow-up è quello del TW e deve tenere in conto il rischio del TW metacrono controlaterale. Se la nefroblastomatosi è isolata, le indagini di controllo saranno quelle indicate nello schema durante la fase di trattamento. Se non vi sarà stato nessun atto chirurgico, il paziente verrà strettamente monitorato per i primi due anni dalla diagnosi, indi annualmente per 5 anni. Nel caso di una chirurgia, in assenza di alterazioni da TW, il follow-up sarà il medesimo. 81 Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003 Schema terapeutico suggerito sett. ACTD VCR VCR 1 2 ACTD VCR VCR 3 4 sett. ACTD VCR VCR 6 7 ACTD VCR VCR 8 9 RIV 5 PRO SD RP → → → chirurgia chirurgia ricicla RIV 10 PRO SD ulteriore RP → → → chirurgia chirurgia prosegue con: ACTD+VCR ogni 3 settimane per 8 volte (rivalutazione ogni 6 settimane) Bibliografia Beckwith JB, Kiviat NB, Bonadio JF. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and the pathogenesis of Wilms’ tumor. Pediatr Pathol 10.1-36, 1990 Beckwith JB. New developments in the pathology of Wilms’ tumor. Cancer Invest 15.153-162, 1997 Lonergan GJ, Martinez-Leon MI, Agrons GA, et al. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and associated lesions of the kidney. Radiographics 18:947-968, 1998 Merchant SA, Badhe PB. Nephroblastomatosis characteristics. J Postgrad Med 41:82-80, 1995 –Pathologic and imaging Prasil P, Laberge JM, Bond M, et al. 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