Controllo Neuroendocrino 3 - Nutrizione
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Induzione della Fame Mesencefalo IPOTALAMO Fame Sazietà Eminenza Mediana NTS Area Postrema ? Sistema Simpatico Grelina Stomaco Nervo Vago Svuotamento Gastrico Ipoglicemia Recettori Epatici Intestino Calo [Acidi Grassi] 1 FAME Stimoli Meccanici Svuotamento gastrico Stimoli ormonali Ghrelin Stimoli Nutrizionali Riduzione dei livelli ematici di glucosio e acidi grassi Ghrelina ormone proteico prodotto nello stomaco espresso anche da: pancreas, rene, testicoli e placenta ipofisi Ipotalamo: nuclei arcuato e paraventricolare 2 diverse attività biologiche quali stimolazione della secrezione degli ormoni GH, PRL e ACTH modulazione dell’asse gonadico influenza sul sonno e comportamento controllo motilità e secrezione acida dello stomaco effetti cardiovascolari e di modulazione della proliferazione cellulare Ghrelina 3 Ghrelina Fin dalla sua scoperta, è chiaramente emerso il ruolo della ghrelina nella regolazione dell’introito calorico e della spesa energetica, essendo il più potente ormone periferico oressigeno ad oggi conosciuto. Nell’uomo ghrelina aumenta la sua concentrazione nel circolo ematico progressivamente dopo lo svuotamento gastrico e durante il digiuno per poi diminuire rapidamente in seguito all’ingestione di cibo. I livelli di ghrelina sono inoltre elevati durante periodi di restrizione calorica. 4 Nei roditori Ghrelina stimola l’introito di cibo in modo dosedipendente sia dopo somministrazione centrale che sistemica in seguito a somministrazione prolungata: aumento di peso incremento della massa grassa corporea. Nei ratti aumenta l’espressione di AgRP e NPY sia dopo somministrazione acuta che cronica. NPY sembrerebbe mediare un effetto oressante acuto di ghrelina AgRP sembrerebbe essere coinvolto in effetti di più lunga durata 5 L’efficacia di ghrelina come agente oressante dopo somministrazione periferica si può spiegare solo in parte con la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica, che peraltro risultata molto debole, anche a livello dell’eminenza mediana. La regolazione da parte di ghrelina dell’omeostasi energetica è mediata da fibre efferenti ed afferenti del nervo vago. Somministrazione endovenosa di ghrelina, anche a basse dosi riduce l’attività afferente del nervo vago a livello gastrico. 6 Bilancio Energetico Comportamento Alimentare IPOTALAMO OXA MCH LHA PVN MESENCEFAL O CRH GhN NTS VMN ARC NPY ArRP POMC CART SF1 Area Postrema Eminenza Mediana Stomaco Svuotamen to Grelina Stimoli Periferici Oressigeni: Fame Nervo Vago Ipoglicemia Fegato Recettori epatici Calo [Acidi Grassi] Stimolazione della Sazietà 7 Una serie di segnali che dalla periferia e dagli organi di senso vanno a stimolare i centri che determinano l’interruzione del comportamento alimentare e la successiva sensazione di sazietà tra un pasto e l’altro. Gli stimoli enterici responsabili sazietà precoce sono prevalentemente: La distensione meccanica della parete gastrica attraverso la stimolazione del nervo vago Il rilascio da parte delle cellule della mucosa intestinale di Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) L’innalzamento della concentrazione ematica di Insulina durante la fase gastrica e la prima fase del substrato 8 Mesencefalo IPOTALAMO Fame Sazietà NTS Nervo Vago Insulina Pancreas Leptina Distensione Gastrica Stomaco GLP1 CCK Tessuto Adiposo PYY Intestino In una fase più tardiva dopo l’ingestione del cibo cominciano ad intervenire altri ormoni: la Colecistochinina (CCK) il Peptide YY (PYY) entrambi prodotti dalle cellule della mucosa intestinale in risposta alla presenza del cibo nel tratto enterico, ma in tempi diversi 9 Segnali PYY CCK GLP-1 Insulina Meccanici Pasto Tempo CCK GLP-1 Peptide YY Nervo vago Nucleo del tratto solitario (NTS) ARC Riduzione Assunzione di cibo Nucleo paraventricolare Ipotalamo laterale 10 Insulina L’insulina è il principale ormone regolatore della glicemia e gioca un ruolo fondamentale nel controllo dell’appetito. Nel cervello sono espressi recettori per l’insulina, in particolare livello di ipotalamo, ippocampo e della corteccia cerebrale. L’insulina attraversa barriera emato-encefalica L’insulina inibisce l’appetito a livello del SNC. Insulina Somministrata direttamente a livello centrale: Soppressione dell’introito di cibo Inibizione della gluconeogenesi a livello epatico tramite un segnale a livello ipotalamico. 11 Insulina Delezione selettiva dei recettori a livello SNC: Iperfagia Obesità Insulino-resistenza Inoltre è stato recentemente scoperto un nuovo peptide, cosecreto con insulina che sembra inibire la risposta edonistica al cibo: Amilina. 12 Il tessuto adiposo è coinvolto nella regolazione a lungo termine del bilancio energetico, inviando segnali che modulano la risposta a breve termine. Gli adipociti secernono, un ormone proteico, la leptina, che fornisce informazioni riguardo alle scorte energetiche più durature, ovvero i depositi di grasso disseminati nel corpo. Leptina Leptina è un peptide espresso e secreto dal tessuto adiposo bianco, in modo proporzionale alla massa di grasso corporeo. Leptina aumenta alcune ore prima dei pasti nei roditori e dopo diversi giorni di iperalimentazione negli uomini, mentre si riduce in corso di digiuno. 13 Leptina Leptina Svolge la sua attività principale a livello centrale, in particolare nell’ARC e nel PVN, attraverso l’attivazione di specifici recettori chiamati OB-Rb. Nello specifico inibisce i neuroni NPY e AgRP, portando a una riduzione dell’introito di cibo. 14 Ghrelina-Leptina Leptina I topi knockout per leptina o per il recettore di leptina sono obesi, iperfagici e iperinsulinemici Nell’uomo mutazioni che portano al difetto di leptina sono rara causa di obesità che si normalizza durante terapia sostitutiva. Nell’uomo l’obesità è fortemente associata ad alti livelli plasmatici di leptina, suggerendo invece una condizione di leptina-resistenza. 15
