Patogenesi antib..

Argomenti trattati
1. 
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Introduzione - Batteriologia generale
2 mar
Virologia generale
6 mar
Micologia generale
10 mar
Rapporto ospite-parassita
13 mar
Batteri responsabili di infezioni/intossicazioni alimentari 17 mar
Agenti micotici associati a intossicazioni alimentari
20 mar
Virus delle gastroenteriti e delle epatiti virali.
24 mar
Le parassitosi intestinali.
27 mar
La flora normale
31 mar
Prebiotici e probiotici
10 apr
1
•  Il risultato dell’interazione tra elementi
caratteristici del microbo e fattori tipici
dell’ospite che rendono possibile l’infezione
2
Requisiti di patogenicità
•  accedere ed aderire ai tessuti
dell’ospite, penetrare in cellule
permissive (contaminazione e
colonizzazione infezione)
•  Un microrganismo è PATOGENO quando è
capace di causare malattia nell’ospite
•  Un microrganismo è più VIRULENTO di un altro
quando è dotato di un maggior grado di
patogenicità
•  Esistono germi OPPORTUNISTI che sono
incapaci di causare malattia in ospiti sani
diventando PATOGENI in alcune situazioni:
Immunosoppressione dell’ospite
Alterazione delle barriere chimico-fisiche
Alterazione della flora residente
Presenza in un sito diverso da quello solito
•  Il processo attraverso il quale un microbo può
causare una malattia
Patogenicità e virulenza
Patogenicità e virulenza
• 
• 
• 
• 
PATOGENESI DELLE
INFEZIONI
•  distruggere o evadere le difese
dell’ospite
•  e quindi, danneggiare i tessuti
dell’ospite
Fattori di virulenza
1.  Fattori che promuovono la
colonizzazione/infezione
3
2.  Fattori che danneggiano l’ospite
4
1
Patogenesi batterica
Patogenesi virale
ESPOSIZIONE E DOSE INFETTANTE
Patogenicità e virulenza
ovvero come i batteri causano malattia
Ad agenti patogeni esogeni
INGRESSO
Acquisizione dell’infezione
REPLICAZIONE
sito primario
VIREMIA E
DISSEMINAZIONE
REPLICAZIONE
organo target
Ulteriore crescita
DIFFUSIONE
5
Fattori di virulenza
Fattori di virulenza
1a. accesso a cellule e tessuti dell’ospite
1.  Fattori che promuovono la colonizzazione
a. 
b. 
c. 
d. 
e. 
f. 
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Accesso a cellule e tessuti dell’ospite
Adesione a cellule e resistenza a rimozione fisica
Invasione di cellule
Resistenza alle difese immunitarie innate
Evasione dalle difese immunitarie acquisite
Competizione per ferro ed altri nutrienti
Flagelli
es. Helycobacter pylori
2.  Fattori che danneggiano l’ospite
a.  Esotossine
b.  Endotossina
7
8
2
Fattori di virulenza
Fattori di virulenza
1b. Adesione cellulare e resistenza a rimozione fisica
1c. Invasione di cellule: invasine
es. Shigella
es. Salmonella
es. adesione di
Neisseria gonorrhoeae
ad epitelio urinario
Molecole di adesione
pili, fimbrie (G-)
proteine di superficie,
acidi lipoteicoici G+,
polisaccaridi capsulari,
polimeri extracellulari,
eso-enzimi
Type III secretion system
9
Altre agressine o invasine
Si tratta di enzimi prodotti dal batterio e liberati nell’ambiente extracellulare:
• la ialuronidasi e la collagenasi, che lisano rispettivamente l’acido ialuronico e il
collagene, permettendo così al microrganismo di attraversare i connettivi;
• le DNasi, che lisano il DNA dell’ospite presente negli essudati purulenti e
consentono al batterio di utilizzare le basi azotate liberate per il suo metabolismo;
• le IgA-proteasi, con cui sono distrutti gli anticorpi IgA (mucosali)
• la coagulasi, che converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un
coagulo di fibrina che circonda i batteri e ostacola la fagocitosi da parte di fagociti
• la chinasi, che dissolve il coagulo attorno ai batteri consentendo loro di invadere altri
tessuti per mezzo del circolo ematico;
• la lecitinasi, che attacca i fosfolipidi delle nostre membrane, si creano così dei
pori utilizzati per entrare nelle cellule;
• la emolisina, che attacca gli eritrociti causando la fuoriuscita di materiale cellulare
come gli ioni ferro,
• la leucocidina, che attacca i leucociti.
11
10
Risposta immunitaria innata: fagocitosi
Le molecole complessivamente denominate
PAMP -Pathogen-Associated Molecular
Patterns- (peptidoglicano, acidi lipoteicoici,
LPS) non sono presenti nelle cellule
eucariotiche
Sono riconosciute e si legano ai recettori noti
sotto il nome di Endocytic PatternRecognition Receptors sui fagociti che
innescano il processo di fagocitosi e
distruzione del microrganismo
12
3
Fattori di virulenza
Fattori di virulenza
1d. Resistenza a risposta immunitaria innata (1)
1d. Resistenza a risposta immunitaria innata (2)
Type III secretion system
Fuga dal fagosoma
Resistenza alla distruzione
Fuga dal fagosoma
Listeria monocytogenes, Shigella, Rickettsia
Inibizione fusione fagosoma-lisosoma
Salmonella, Mycobacterium, Legionella, Chlamydia
Resistenza all’interno del fagosoma
Inibizione fusione
Salmonella
Inibizione acidificazione fagosoma
Mycobacterium tubercolosis, Legionella
Uccisione del fagocita
Resistenza alla ingestione:
•  capsula
•  Type III secretion system
13
Staphylococcus aureus, Salmonella, Shigella, Streptococcus
pyogenes
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Fattori di virulenza
Risposta immunitaria acquisita:
produzione anticorpi - opsonofagocitosi
1e. Evasione della risposta immunitaria acquisita (Ab)
IgG
- Modificazione antigene
- Mascheramento antigene
es. N. gonorrhoeae
es. S. aureus
- Distruzione immunoglobuline: IgA proteasi
IgG aumentano
contatto con fagociti
Opsonizzazione e fagocitosi
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H. influenzae, S. pneumoniae, H. pilori, S. flexneri, N. meningitidis
16
4
Fattori di virulenza
Fattori di virulenza
1f. Competizione per ferro ed altri nutrienti
Denota la capacità di competere con successo rispetto alle cellule dell’organismo e alla
flora residente per l’utilizzo di nutrienti presenti in quantità limitata come ad es. il Fe3+
Secrezione di siderofori che competono per il Fe con i composti chelanti prodotti dal
nostro organismo (transferrina, lactoferrina, ferritina, emina) o presenza di recettori per
i siderofori di altri batteri
2.  Fattori che danneggiano l’ospite
Le tossine batteriche
Esotossine = tossine proteiche secrete nel mezzo
Endotossina = la frazione lipidica del LPS (Gram neg.)
: Lipide A
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Esotossine
Esotossine
ü  proteine tossiche (in genere enzimi), secrete o rilasciate per
lisi della cellula, con struttura e meccanismo di azione differenti
ü  ottimi antigeni (immunogene)
ü  solubili nei liquidi corporei, trasportate attraverso sangue e linfa
ü  spesso rappresentano il principale fattore di patogenicità di un
patogeno
ü  i geni sono generalmente su plasmidi o fagi
ü  molte proteggono i batteri dal sistema immune
ü  in genere sono labili al calore
ü  >200 tossine batteriche note
18
19
A. Esotossine che agiscono a livello della superficie cellulare
1.Tossine che agiscono a livello extracellulare
2.Tossine ciliostatiche
3.Tossine che danneggiano membrane cellulari
B. Esotossine che penetrano nelle cellule bersaglio
1.Tossine che agiscono alterando il contenuto intracellulare di AMPc
2.Tossine che inibiscono la sintesi proteica
3.Tossine citotossiche per azione sul citoscheletro
4.Tossine che inibiscono la liberazione di neurotrasmettitori (metallo
proteasi)
20
5
Esotossine
Esotossine
1.  Tossine che agiscono a livello extracellulare
tossina esfoliativa o epidermolitica di Staphylococcus aureus
A.  Esotossine che agiscono a livello della
superficie cellulare
Aree di
scollamento
epidermico
superficiale
Sindrome della
cute ustionata
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Interferisce con le proteine della matrice presenti tra le cellule compromettendo la
stabilità dello strato granulomatoso per cui la pelle si danneggia al minimo insulto
Esotossine
22
Esotossine
2.  Tossine ciliostatiche
Provocano asincronia o paralisi completa del movimento ciliare con
perdita di efficienza da parte dei tessuti interessati nel ripulire le
mucose (Bordetella pertussis, Pseudomonas aeruginosa)
3.  Tossine che danneggiano membrane cellulari (emolisine e
citolisine)
•  attraverso la formazione di pori o canali transmembrana
•  per azione enzimatica sui lipidi e proteine di membrana
Staphylococcus aureus
H2O
Tossina α
Fosfolipasi C
bassa osmolarità
Idrolizza la fosforilcolina
delle membrane cellulari
alta osmolarità
MEMBRANA DESTABILZZATA
23
Le cellule dell’ospite si gonfiano, lisano e muoiono
24
6
Esotossine
Esotossine
Lecitinasi: tossina α di Clostridium perfringens
Dissolveilipididi
membrana,aumentala
permeabilitàdicapillarie
cellulemuscolari(edema)
gangrena gassosa
Proteasi: esotossina B di Streptococcus pyogenes
B.  Esotossine che penetrano nella cellula
bersaglio
distruzionedelle
membranedelle
celluledelderma
fascite necrotizzante
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Esotossine
1)  Tossine che alterano il contenuto intracellulare di cAMP o bloccano EF2
a) attività enzimatica ADP-ribosilante: tossina colerica, tossina difterica
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Esotossine
4)  Tossine che inibiscono la liberazione di neurotrasmettitori
Neurotossina di Clostridium tetani blocca gli impulsi inibitori spinali
inibisce la liberazione dei neurotrasmettitori dai neuroni inibitori del sistema
nervoso centrale
PARALISI SPASTICA
il gruppo ADP-ribosio è rimosso
dal co-enzima NAD ed è legato in
modo irreversibile ad una proteina
bersaglio (G-protein, EF-2)è
écAMP, blocco sintesi proteica
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7
Endotossina
Esotossine
4)  Tossine che inibiscono la liberazione di neurotrasmattitori
Neurotossina di Clostridium botulinum: blocca il del rilascio di acetilcolina dalle
vescicole presinaptiche delle giunzioni neuromuscolari con conseguente
Rilascio di LPS (Lipide A, endotossina)
dalla parete dei Gram -
Rilascio di molecole
infiammatorie
INIBIZIONE DELLA CONTRAZIONE MUSCOLARE
PARALISI FLACCIDA
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Ø  Stabile al calore: non viene distrutta da bollitura o autoclave
Ø  Continuamente rilasciata dai Gram-, non è immunogenica: no vaccini
Ø  Si lega ai macrofagi e causa rilascio di molecole infiammatorie
-  Effetto pirogeno, Shock settico
Ø  L’effetto è dose dipendente: Basse dosi -> febbre, infiammazione
30
Alte dosi ->infiammazione sistemica, shock
Il concetto iceberg dell’infezione
Patogenesi delle infezioni virali
32
Nel soggetto sano adulto (eccezioni, Morbillo, Vaiolo, Rabbia, Influenza,) la produzione di
malattia, punto focale della patogenesi, è un evento relativamente inusuale dell’infezione
virale
33
8
L’esito finale dipende dal bilanciamento di due
processi
• Recettori per l’ingresso
• Fattori di crescita per
la replicazione
• Possibilità di trasmissione
ad altre cellule
• Ceppo virale (patogenicità e virulenza)
• Dose infettiva
• Via d’ingresso
Infezione acuta
Persistenza
• Latenza
• Regolazione del
potenziale litico
• Possibilità di
evasione dal sistema
immune
Malattia
Clearence
• Background genetico
• Età
• Sesso
• Stato immune
• Condizioni generali di
salute
Tipi d’infezioni
1. Infezioni Acute
- Localizzate (Hit & run) (RhinoV, FluA)
- Sistemiche - diffusione del virus
attraverso il sangue come virus libero o
associato a cellule (morbillo, parotite,
rosolia, HAV)
IL VIRUS ALLA FINE E’ ELIMINATO DALL’OSPITE
2. Infezioni Persistenti
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Infezioni virali localizzate
- Nessuna malattia (BKV, JCV)
- Malattia Periodica (HSV)
- Malattia progressiva con danno del
tessuto target (HIV, HCV, HBV)
- Tumore (HPV, HBV)
IL VIRUS PERSISTE DOPO L’INFEZIONE PER IL RESTO DELLA VITA
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DELL’OSPITE
Infezioni virali localizzate
ü  REPLICAZIONE LOCALE
ü  BREVE INCUBAZIONE
ü  IMMUNITA’ PROTETTIVA
IgA-MEDIATA
ü  VACCINI EFFICACI SE
CAPACI DI SUSCITARE
UNA RISPOSTA IgA
Virus respiratori, gastroenterici (es. rotavirus), virus delle verruche (i papilloma virus) producono
infezione alla sede d’ingresso (mucose o cute) con una fugace viremia ma senza disseminazione
sistemica
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37
9
Infezioni virali sistemiche
Infezioni virali sistemiche
Rosolia
ü  PERIODO DI INCUBAZIONE
ü  TRASMISSIONE PRIMA
DELLA MALATTIA
ü  IMMUNITA’ PERMANENTE
viremia
ü  RISPOSTA IgM DIAGNOSTICA
ü  RISPOSTA IgG PROTETTIVA
ü  VACCINI EFFICACI
Drenaggio per via linfatica dei virus che si trovano nei liquidi
extracellulari e immissione in circolo (VIREMIA).
Si sviluppano lontano dalla porta d’ingresso, i virus raggiungono l’organo target in38
seguito alla viremia primaria o secondaria
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Infezioni ESOGENE ed ENDOGENE
Infezioni virali persistenti
INFEZIONI ESOGENE:
ü  i microrganismi patogeni provengono da una sorgente esterna
ü  uomo → antroponosi
ü  animale→ zoonosi
ü  ambiente
ü IL SISTEMA IMMUNE NON RIESCE AD
ERADICARE L’INFEZIONE
ü TRASMISSIONE DURANTE LA PERSISTENZA
ü IMMUNITA’ NON PROTETTIVA
ü VACCINI INEFFICACI (ECCETTO HBV)
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INFEZIONI ENDOGENE:
ü  i microrganismi della flora normale
ü  localizzazione in sede diversa da quella abituale
(es.: batteri intestinali → infezioni vie urinarie)
ü  aumento numerico di una o più specie nella sede normale a causa di condizioni
favorenti la moltiplicazione (es.: terapia antibiotica)
ü  riattivazione di infezioni latenti in relazione a eventi chimici, fisici o infettivi/terapeutici
immunosopprimenti (es.: virus erpetici, JCV, BKV etc: Mycobacterium tubercolosis,
Treponema pallidum, alcuni miceti opportunisti)
41
10
Vie d’entrata
Vie d’uscita
1.  Tratto respiratorio: rhinovirus, morbillo,
parotite, VZ, CMV, EBV, virus respiratori,
Mycobatterium tubercolosis, Streptococcus
pneumoniae, agenti di micosi sistemiche
2.  Tratto gastroenterico: poliovirus, epatite A,
epatite E, rotavirus, Salmonella typhi, Vibrio
cholerae
3.  Tratto genitale: (trasmissione sessuale) HIV,
HSV, HBV, papillomavirus Treponema
pallidum, Gonococco, Chamydia tracomatis
4.  Cute e mucose: papillomavirus, HSV,
Clostridium tetani, agenti di micosi cutanee
5.  Sangue: virus a trasmissione parenterale,
virus, batteri e protozoi trasmessi da insetti
Via d’ingresso e modalità di trasmissione condizionano fortemente
le caratteristiche epidemiologiche dell’infezione
esempio: Streptococcus pneumoniae agente
eziologico di polmonite
q se inalato può causare polmonite
q se ingerito non provoca malattia
42
Le vie di trasmissione
43
Modelli di trasmissione
ü  Aerea: inalazione di goccioline es. virus respiratori, morbillo, parotite, rosolia,
virus erpetici, Mycobacterium tubercolosis, agenti di micosi sistemiche
ü  Fecale-orale: i microbi si trovano nelle feci e contaminano alimenti e bevande:
es. tra i virus Rotav. Adenovirus, Norovirus, HAV, HEV Poliov, Enterov; tra i
batteri Salmonella typhi, Vibrio cholerae
ü  Stretto contatto personale con scambio di fluidi biologici
ü  contatto diretto con oggetti contaminati (fomiti) es. virus respiratori, v. enterici, agenti di
micosi cutanee
ü  sessuale, es. HSV, CMV, papilloma, HCV, HBV, HIV, gonococco, Treponema pallidum;
ü  parenterale, trapianti, oggetti taglienti contaminati, es. HSV, CMV, HCV, HBV, HIV,
Clostridium tetani
ü  Placentare: es Rosolia CMV Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes
ü  Vettori animali: zoonosi a trasmissione diretta dall’animale reservoir es.
rabbia; a trasmissione indiretta attraverso insetti ematofagi (infezioni da
arbovirus es. virus della febbre gialla; da batteri es. Borrelia burgdorferi,
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Francisella tularensis, Yersinia pestis; da protozoi, Plasmodium, Trypanosoma)
45
11
Virus viremici
Infezione del feto
Virus della rosolia, Citomegalovirus, Parvovirus B19 danno
viremia e si replicano abbondantemente nella placenta
–  si trasmettono nel periodo prenatale per via transplacentare
INFEZIONI PRENATALI
Potenzialmente tutti i virus che diffondono per via
ematica alcuni batteri e/o protozoi possono essere
trasmessi al feto
HIV, HCV, HBV danno viremia, ma non si replicano molto bene
nella placenta
–  si trasmettono preferenzialmente al momento del parto
INFEZIONI CONNATALI o PERINATALI attraverso il contatto
del neonato con il sangue materno
In realtà in molti casi la placenta rappresenta una
barriera efficiente
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Stadi dell’infezione
Anche virus che non danno viremia
possono causare infezioni materno-fetali?
Ingresso nell’ospite
Adesione ai tessuti
Causano principalmente INFEZIONI PERINATALI venendo
trasmessi durante il parto per contatto con le secrezioni
infette:
–  Es: Virus dell’ Herpes Simplex e Papillomavirus
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Norme igieniche
Abitudini di vita
Repellenti per insetti
Screening del sangue
Moltiplicazione
Vaccini
Rilascio di tossine
locale o sistemico (batteri)
Antibiotici
Antivirali
Malattia e diffusione
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Terapia antimicrobica
La scoperta degli antibiotici
1929 - Sir Alexander Fleming
(premio Nobel 1945) scoprì la
penicillina prodotta dal fungo
Penicillium notatum
DISINFETTANTI
Azione aspecifica, poca o nulla tossicità selettiva
ANTIBIOTICI
Azione specifica, tossicità selettiva più o meno ampia
50
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Terapia antibiotica
Caratteristiche degli antibiotici
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Sostanze organiche a basso peso molecolare
Struttura chimica anche molto complessa
Composizione elementare varia (C, H, O, N, S, F, ecc…)
Non riconducibili ad una singola classe chimica
Metaboliti secondari
Caratteristiche desiderabili per uso clinico
• 
• 
• 
• 
• 
• 
ü  Sintetizzati da alcune specie microbiche (Streptomiceti,
funghi)
ü  Non hanno una precisa funzione nel processo di crescita di
questi microrganismi
ü  I ceppi produttori di antibiotici possono perdere per
mutazione la capacità di produrli senza apparente svantaggio
ü  Spesso sintetizzati in fase stazionaria
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Ampio spettro
Non tossico, non allergenico, senza effetti collaterali
Capace di raggiungere il sito d’infezione
Facile ed economico da produrre
Chimicamente stabile
Assenza di resistenze
53
13
Criteri di classificazione degli
antibiotici
Classificazione degli antibiotici:
meccanismo d’azione
1. Classificazione in FAMIGLIE
Molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline,
cefalosporine, etc.)
2. Classificazione secondo lo SPETTRO D’AZIONE
(ampio, medio, stretto)
3. Classificazione secondo il TIPO D’AZIONE
(azione batteriostatica o battericida)
4. Classificazione secondo l’ORIGINE
Estrattiva, naturale (antibiotici); semisintetica, di sintesi
a
Inibizione della sintesi del
A
peptidoglicano
Inibizione della
sintesi proteica
Aminoglicosidi
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi (eritromicina)
A
Lincosamidi
ß-lattamici:
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemici
Monobattamici
v
Inibitori ß-lattamasi
Acido clavulanico
Glicopeptidi:
Vancomicina
Teicoplanina
a
New class!
Oxazolidinoni
Danno alla
membrana
A Polimixine
A
(chemioterapici)
5. Classificazione in base al MECCANISMO D’AZIONE
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Valutazione dell’attività
antibatterica: antibiogramma
Azione sugli acidi
nucleici
Chinoloni
Rifamicine
Nitroimidazoli
New class!
Lipopeptidi ciclici
Inibizione dei processi metabolici
A (acido folico)
Sulfamidici
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Diaminopirimidine (Trimetoprim)
Lo sviluppo di batteri resistenti
Breakpoint – valori soglia di
riferimento
•  Resistenza naturale (o intrinseca)
insensibilità costituzionale nei confronti di un dato antibiotico presente in tutti i ceppi (es: Pseudomonas; Enterococchi)
•  Resistenza acquisita
Ø  ENDOGENA
Mutazioni, selezione clonale
Ø  ESOGENA
Geni eterologhi, trasferimento genetico orizzontale
56
57
14
Considerazioni sulla resistenza
batterica
Antibiotici, fitness, resistenza batterica
•  GLI ANTIBIOTICI SONO PRODOTTI IN NATURA DA
ALCUNI MICROORGANISMI PER COMPETERE
NELL’ECOSISTEMA
•  I BATTERI presenti anche in ecosistemi lontani dalla
civiltà FRONTEGGIANO QUOTIDIANAMENTE
ANTIBIOTICI ED EVOLVONO RESISTENZE
•  L’AMBIENTE URBANO COMPRENDE ECOSISTEMI AD
ELEVATA CONCENTRAZIONE DI ANTIBIOTICI
•  In tali ambienti, I MECCANISMI DI RESISTENZA
POSSONO SELEZIONARSI AUTONOMAMENTE O
GIUNGERE DA AMBIENTI DIVERSI E QUI EVOLVERE A
LIVELLO DI EFFICIENZA E REGOLAZIONE.
The survival of
the fittest ...
58
CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA
59
CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE
•  I virus usano per lo più le vie metaboliche
della cellula ospite
•  I batteri sono organismi indipendenti e molto
diversi dalle cellule eucariotiche
•  E’ difficile trovare farmaci selettivi
•  E’ relativamente facile trovare veleni selettivi
•  E’ inoltre molto difficile sperimentarne in vitro
l’efficacia
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61
15
Requisiti di un chemioterapico
antivirale
CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE
La chiave del successo è la selettività
•  Interferire con un enzima virale non presente nella
cellula ospite
Un farmaco ideale deve essere
• solubile in acqua
•  stabile chimicamente e metabolicamente
•  facilmente adsorbito (e quindi sufficientemente lipofilo, apolare)
•  Interferire con una funzione cellulare indispensabile
al virus per la sua replicazione
Non deve essere
• cancerogeno
•  allergenico
•  mutagenico
•  teratogenico
• tossico
–  cruciale per il virus e non per la cellula
–  purchè solo le cellule infettate vengono colpite (es.
attivazione del farmaco solo nella cellula infettata)
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Strategie per lo sviluppo di un farmaco
•  Conoscere al meglio i meccanismi di replicazione del
nostro nemico mediante le tecniche di biologia
molecolare
•  Trovare il tallone di Achille , il bersaglio da inibire
•  Utilizzare il computer per disegnare la molecola attiva su
cui lavorare
•  Utilizzare la chimica combinatoriale per ottenere un gran
numero di molecole da saggiare
•  Identificare il composto attivo che sarà il prototipo da cui
partire
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63
Problemi comunque aperti
Tossicità cellulare
Sviluppo di farmaco resistenza
65
16
HIV
Ogni stadio della replicazione virale
può essere il bersaglio della terapia
anti-Influenzali
ERPETICI, HIV, HCV
Inibitori di
DNA polimerasi virali,
Trascrittasi Inversa,
RNApol-RNAdip
HIV, HCV
anti-influenzali
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67
17