Aspetti metodologici
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Confronto fra soggetti o entro soggetti? Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 2 Gli studi crossover Periodo 2 Periodo 1 R A N D O M A A B B Valutazione Tempo 10 11 20 21 Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 3 Gli studi crossover Presupposto • Il confronto è fra i dati appaiati entro-paziente • Comparabilità fra le somministrazioni successive • effetto di trascinamento (‘carry-over’) • effetto di periodo Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 4 Gli studi crossover: quando? • Rapido effetto del trattamento e rapida scomparsa dell’effetto • Intervallo sufficientemente lungo fra le somministrazioni successive (‘washout’) • Eventuale ripetizione dei trattamenti ad intervalli variabili • Irrilevante proporzione di pazienti perduti allo studio • Randomizzazione dell’ordine di trattamento Quali confronti? Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 6 L’’effetto’ del trattamento … … non è misurabile direttamente … può essere definito solo rispetto a una qualche alternativa … va definito operativamente: va definita cioè a quale delle possibili risposte si fa riferimento quando si valuta l’efficacia Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 7 Le domande di efficacia • Superiorità (o di differenza) • Non inferiorità (o di equivalenza) Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 8 Il disegno secondo la domanda di efficacia: Superiorità Domanda Controllo • L’uso del nuovo farmaco comporta un beneficio clinico per i pazienti? Nulla o placebo Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 9 Comparabilità degli effetti Placebo Ogni trattamento privo di attività specifica per la condizione trattata che è deliberatamente impiegato per i suoi effetti psicologici o psicofisiologici. Nella sperimentazione clinica il placebo viene utilizzato nel gruppo di controllo ed è indistinguibile dal trattamento sperimentale in ogni sua caratteristica (aspetto, sapore, odore, ecc.) Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 10 Comparabilità della valutazione Studi in doppio-cieco (double-blind) Studi in cui né il malato né il medico (né chiunque valuti la risposta al trattamento) sono a conoscenza del trattamento che il malato sta effettivamente ricevendo. • Malato: cooperazione allo studio, risposta clinica • Medico: modificazioni di dose, frequenza dei controlli, continuità della terapia, risposta clinica • La distorsione potenziale è tanto maggiore quanto più soggettiva è la risposta Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 11 Variazione nelle modalità di valutazione degli esiti Percentuale cumulativa di successi con diazepam e placebo secondo il giudizio dell’endoscopista (Peter et al. 1978) Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 12 Il disegno secondo la domanda di efficacia: Superiorità Domanda Controllo • L’uso del nuovo farmaco comporta un beneficio clinico per i pazienti? Nulla o placebo • Il nuovo farmaco è più efficace di altri farmaci? Il migliore trattamento disponibile Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 13 fluoxetina-braccio di trattamento Percentuale di studi con dose media di fluoxetina >30 mg/die Controllo 12.5 Sperimentale 43 0 10 20 30 %di studi 40 50 Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 14 Le domande di efficacia: Superiorità Differenza vera fra i trattamenti (sperimentale-controllo) 0 * Minima differenza (clinicamente rilevante) che lo studio è in grado di riconoscere con una data probabilità Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 15 Le domande di efficacia: Non inferiorità Domanda • Il nuovo farmaco è altrettanto efficace di altri farmaci ma con minori effetti collaterali (o minori disagi o minori costi)? Controllo Il migliore trattamento disponibile Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 16 Le domande di efficacia: Non inferiorità Differenza vera fra i trattamenti (sperimentale-standard) P ∆ 0 P = differenza fra standard e placebo ∆ = massimo svantaggio clinicamente accettabile Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 17 Quali risposte? Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 18 L’’effetto’ del trattamento … … non è misurabile direttamente … può essere definito solo rispetto a una qualche alternativa … va definito operativamente: va definita cioè a quale delle possibili risposte si fa riferimento quando si valuta l’efficacia Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 19 ‘Endpoint’ primari e secondari Endpoint primario E’ la variabile in grado di fornire l’informazione più convincente e clinicamente rilevante sull’obiettivo primario dello studio Su di esso si pianifica la numerosità dello studio Endpoint secondari Sono misure aggiuntive associate all’obiettivo primario o misure di efficacia su obiettivi secondari Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 20 Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 21 ‘Endpoint’ clinici maggiori e surrogati Endpoint clinici maggiori Forniscono una misura diretta del beneficio clinico legato al trattamento Endpoint surrogati Forniscono una misura indiretta dell’effetto in situazioni in cui la rilevazione diretta dell’effetto clinico non è fattibile o conveniente (ICH E9) Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 22 ‘Endpoint’ clinici surrogati Trattamento Malattia Endpoint surrogato Endpoint clinico Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 23 ‘Endpoint’ composti (o combinati) Endpoint ‘artificiali’ costruiti integrando o combinando insieme più endpoint singoli in una qualche maniera clinicamente rilevante L’evento si considera avvenuto se si osserva uno qualsiasi degli endpoint singoli Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 24 Esempi Lesioni neurologiche focali Comparsa di afasia, oppure paralisi di nervi cranici, oppure monoparesi, oppure emiparesi, oppure atassia severa Tempo alla progressione clinica Tempo intercorrente fra la randomizzazione e l’evento più precoce tra morte, progressione in AIDS o comparsa di patologie AIDS-correlate Tempo alla sospensione del trattamento Tempo intercorrente fra la randomizzazione e l’evento più precoce tra insuccesso virologico e sospensione definitiva del trattamento in seguito a tossicità inaccettabile Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 25 ‘Endpoint’ composti: problemi • difformità nella costruzione dell’endpoint • diluizione dell’effetto in presenza di difformità tra i componenti • inappropriata attribuzione dell’effetto del trattamento a tutti i singoli componenti • dipendenza del risultato da uno o più componenti clinicamente meno rilevanti, ma più frequenti • dipendenza del risultato da endpoint soggettivi Quali e quanti soggetti? Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 28 Criteri di inclusione Poco selettivi Molto selettivi • Minore omogeneità dei malati • Maggiore omogeneità dei malati • Maggiore numerosità • Minore numerosità • Minore efficienza • Maggiore efficienza • Maggiore generalizzabilità • Minore generalizzabilità Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 29 Criteri di esclusione • rischio aggiuntivo non giustificato • impraticabilità di almeno uno dei trattamenti • difficoltà nei controlli del follow up • scarsa disponibilità a collaborare • (prevedibile ridotta aderenza al trattamento) • (caratteristiche demografiche) Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 30 La popolazione campionata Popolazione obiettivo Criteri di selezione Popolazione in studio Convenienza/Disponibilità Consenso informato Popolazione campionata Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 31 Quali effetti ha la scelta della popolazione? VALIDITA’ Il confronto non dipende dalla popolazione campionata I gruppi sono comparabili? (randomizzazione) GENERALIZZABILITA’ I partecipanti ad uno studio clinico rappresentano un campione ‘conveniente’ piuttosto che un campione ‘rappresentativo’ Vanno descritti i soggetti partecipanti (Pop. campionata) Le ‘stime’ nei singoli bracci non sono giustificate
