3. Genetica classica
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Principi dell ereditarieta Bateson De Vries Mendel ANALISI MENDELIANA Principi basilari della trasmissione dei geni Non sapendo che…. I geni controllano i caratteri I geni sono localizzati sui cromosomi I geni segregano con i cromosomi (meiosi) Figure 1.2 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) GG x gg Gg G g G GG Gg g Gg gg 1° Legge di Mendel o Principio della Segregazione I due membri di una coppia genica (alleli) segregano (si separano) l'uno dall'altro durante la formazione dei gameti. Metà dei gameti contiene un allele, e l'altra metà l'altro allele. Ciascun gamete porta solo un singolo allele di ogni gene; la progenie deriva dalla combinazione casuale dei gameti prodotti dai due genitori. L IPOTESI DI MENDEL: (in termini moderni) -I fattori responsabili della trasmissione ereditaria dei caratteri sono unità discrete (geni) che compaiono in coppie, esistono in forme alternative (alleli) e si separano (segregano) durante la formazione dei gameti. -Ogni pianta è provvista di due unità responsabili per ogni carattere, ognuna proveniente da ciascun genitore. Le linee pure contengono una coppia di fattori identici (genotipo omozigote). -Le piante della F1 contengono entrambi i fattori, uno per ciascuno dei fattori alternativi (genotipo eterozigote), dei quali uno dominante (maschera l espressione dell altro) e il secondo recessivo GENOTIPO OMOZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli identici di un certo gene sui cromosomi omologhi GENOTIPO ETEROZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli differenti di un certo gene sui cromosomi omologhi DOMINANTE: quando il carattere risulta evidenziabile sia nell’omozigosi che nell’eterozigosi (es. semi gialli GG, Gg) RECESSIVO: quando il carattere risulta evidenziabile solo nell’omozigosi (es. semi verdi gg) Mendel concluse che: -Incroci tra individui che differiscono tra loro in quanto omozigoti per due alleli diversi (AA e aa) dello stesso gene danno origine ad una progenie (F1) costituita da individui identici tra loro tutti eterozigoti (Aa) -Incroci tra eterozigoti F1 (Aa x Aa) danno origine ad una progenie (F2) in cui compaiono genotipi diversi in rapporti definiti e costanti: ¼ omozigote per un allele (AA) ¼ omozigote per l altro allele (aa) ½ eterozigote (Aa) Mendel effe(uò anche una serie di incroci in cui erano implica4 contemporaneamente due paia di cara(eri: 2a Legge di Mendel Assortimento Indipendente Afferma che i geni che controllano caratteri diversi si distribuiscono in modo indipendente l uno dall altro durante la produzione dei gameti Interazioni alleliche; interazioni geniche; alleli letali… Interazioni gene-ambiente… Mendelian genetics is no more relevant to understanding heredity in the real world than Euclidean geometry is to understanding the shape of an oak tree…the impact of genes upon our lives is a gradual, partial, blended sort of thing…You are not wrinkled or smooth, but somewhere in between…Welcome to pleiotropy and pluralism Matt Ridley Variabilita : origine e sua ereditarieta Darwin Galton Pearson Poligeni e variazioni del fenotipo Piu geni (Kolreuter) Un gene (Mendel) Distribuzione del carattere altezza in un modello a tre geni N. La piena espressione del geno4po dipende dall’ambiente (es. alimentazione) La media fornisce informazioni sul centro di una distribuzione x = Σ xi n Varianza= grado di variabilita in un gruppo di misurazioni 2 Σ ( x -­‐ x ) i s2 = n-­‐1 Deviazione quadra4ca dalla media Gradi di liberta Deviazione standard (s)= √ s2 Media e deviazione standard descrivono andamento di una distribuzione normale 1910-1930 controversia leggi Mendel vs cararatteri continui Incroci sperimentali mostrano che : -Variazioni continue possono essere spiegate con eredità mendeliana -1 carattere --> molti geni -Ogni gene con il proprio contributo mendeliano Curva a campana o “normale” distribuzione dei fenotipi controllati da più geni con i rispettivi alleli Distribuzione di un ipotetico carattere con valore medio di 100 nella popolazio Al carattere concorrono alleli codominanti (effetto additivo). Si assume che le frequenze alleliche siano 0,5 per ciascun gene. Per ciascun gene, un allele (maiuscolo) aggiunge 5 al valore del carattere Tipi di cara+eri quan0ta0vi Cara(eri Anatomici: es. statura, peso, grado pigmentazione Cara(eri fisiologici: es. tolleranza alla temperatura, produzione di la(e Cara(eri comportamentali: es. richiami, capacita di apprendimento -­‐ es. test labirinto per il topo-­‐ MalaQe complesse: es. diabete, ipertensione, obesita Cara(eri con4nui -­‐-­‐> distribuzione con4nua di feno4pi Poligenico vs mul4fa(oriale cooperazione tra diversi geni e interazione con l’ambiente concorrono all’espressione di un determinato feno4po Effetti soglia ed espressione di caratteri multifattoriali • Non tutti i caratteri multifattoriali mostrano una distribuzione continua • Schisi del palato, labbro leporino, piede equino • Modello: La predisposizione (suscettibilità) è distribuita a campana (genoma) ma solo un numero limitato di genotipi esprime il fenotipo Cara(eri discon4nui mul4fa(oriali…cara(ere soglia Falconer 1981.-Modello per l’espressione di un carattere soglia Analisi dei caratteri quantitativi. 1. Raccolta misura del carattere in un “campione” della popolazione; 2. Distribuzione delle frequenze. ∑(xi) Moda (o classe modale) = gruppo piu numeroso Media (X) = n Distribuzione normale µ Varianza (V) come misura della dispersione di un cara(ere quan4ta4vo VT = Vg + Va gene4ca e Alla varianza totale di un cara(ere quan4ta4vo concorre la componente Ipotesi Mul0fa+oriale di Fisher (1918) quella ambientale T=µ+g+a Regressione verso la media Dis4buzione del cara(ere (con media 100 ) in un gruppo di madri Distribuzione del cara(ere nei figli -­‐divisi per la classe di appartenenza delle madri-­‐ Distribuzione del cara(ere o(enuta sommando tuQ i figli In un sistema poligenico si osserva la tendenza della progenie di genitori con feno4pi estremi a manifestare un feno4po intermedio La distribuzione complessiva del cara(ere nei figli e lo stessa osservata per le madri Per ciascuna classe di madri (es. 80 ) la media del cara(ere nei figli e intermedio tra il valore nelle madri e la media della popolazione globale Predizione di Feno0pi e Selezione ar0ficiale Genitori seleziona4 Media nella popolazione µ Tp Media nei genitori seleziona4 (TP -­‐µ) Differenziale di selezione (S) To = µ + h2(TP -­‐µ) Conoscendo h2 e possibile prevedere la media del cara(ere nella progenie del gruppo selezionato (To -­‐ µ) = h2(TP -­‐µ) Risposta alla selezione (R) R = h2S Es. selezione ar4ficiale Principi dell’ereditarieta’ mendeliana applicati all’uomo • I principi di Mendel sulla segregazione dei geni sono validi per tutti gli eucarioti, uomo compreso • Lo studio dell’ereditarietà dei caratteri genetici dell’uomo è complicata dal fatto che non possono essere effettuati incroci programmati • Accertamento del tipo di ereditarietà nell’ambito dei caratteri monogenici • Necessità di analizzare i caratteri mediante lo studio degli alberi genealogici esaminando la comparsa del carattere in individui che lo manifestano chiaramente La segregazione dell albinismo Questo significa che ogni figlio ha il 25% delle possibilità di essere albino e 75% di avere una pigmentazione normale ??? Dati due genitori eterozigoti per entrambi i caratteri AaDd x AaDd D- (udito normale), dd (sordità), A-(pigmento normale), aa(albino) Ereditarieta’ di due cara(eri che assor4scono indipendentemente Simboli usa4 negli alberi genealogici Sindrome di Marfan è un carattere dominante Dife(o del tessuto conneQvo, colpisce il sistema scheletrico e il sistema cardiovascolare. Prodotto genico : fibrillina Il tessuto conneQvo intorno alla base dell’aorta si indebolisce portando ad allargamento e ro(ura. Pedigree di una famiglia PKU Eredita’ di tipo autosomico recessivo Garrod Beadle Monod Tatum Jacob Un proge(o che coinvolge diversi paesi e mira ad iden4ficare e catalogare similitudini e differenze all interno della popolazione umana. Con le informazioni di HapMap i ricercatori potranno scoprire geni importan4 per la salute/malaQa e per risposte individuali a terapie o esposizione a fa(ori ambientali…I da4 prodoQ dal proge(o HapMap sono scaricabili liberamente con minime restrizioni. SNPs e aplotipi SNPs adiacenti che sono ereditati insieme costituiscono un aplotipo. Tag SNPs = SNPs che identificano in modo univoco un aplotipo e possono essere usati per genotipizzare Chromosome 1-4 = stessa regione cromosomica in 4 individui Perche uno SNP presenta solo due varianti? HapMap e un catalogo di varianti genetiche presenti nella popolazione umana. Vengono annotate le tipologie di varianti, dove si trovano nel DNA genomico e la loro frequenza all interno di popolazioni e tra diverse popolazioni. SNPs as Flags of our Fathers Maternal chr Paternal chr Schema di come la ricombinazione (crossing over) in meiosi porti al rimescolamento dell informazione presente nei due cromosomi omologhi ancestrali (nel corso di molte generazioni). La variante genetica identificata con la A aumenta il rischio di sviluppare una particolare patologia. SNPs adiacenti al marcatore A possono essere usati per identificare la posizione della variante genetica patologica. Se una a mutazione ha una singola origine, potra essere identificata sfruttando la sua associazione con marcatori genetici in prossimita , sfruttando cioe il linkage disequilibrium (LD mapping) Un esempio recente dell utilizzo della genotipizzazione di SNPs …per capire la relazione tra le diverse popolazioni umane La diversita genetica nell uomo e prodotta da fattori demografici e biologici ed ha implicazioni fondamentali per comprendere le basi genetiche delle patologie. Lo studio si e basato su 938 individui di 51 popolazioni e 650,000 SNPs. Albero (dendrogramma) delle 51 popolazioni umane ottenuto con il metodo delle massime probabilita di similarita genetica -maximum likelihood- Geni, popoli e lingue…LL Cavalli Sforza L argomento centrale della genetica delle popolazioni è la variazione genetica: la sua entità nelle popolazioni il perchè esiste come si modifica nel corso delle generazioni L attenzione si sposta dall individuo verso la popolazione di cui l individuo è membro. Gli alleli di qualunque gene della popolazione costituiscono il pool genico Solo gli individui che si riproducono contribuiscono al pool genico della generazione successiva Il genetista delle popolazioni studia la variabilità genetica all interno del pool genico e come essa cambi da una generazione alla successiva Una popolazione è un gruppo di individui della stessa specie che occupano la stessa regione e possono incrociarsi tra loro L equazione di Hardy-Weinberg è stata formulata indipendentemente da Godfrey Harold Hardy e Wilhelm Weinberg nel 1908…(Chetverikov) Se una popolazione e ampia*, caratterizzata da accoppiamento casuale, non influenzata ** da mutazioni o migrazioni ne dalla selezione naturale, le frequenze alleliche ad essa relative non cambiano (per lo meno per il locus in esame). Dopo una generazione***, le frequenze genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni: p2 + 2pq + q2 AA Aa aa p = f(A) L equazione di Hardy-Weinberg è stata formulata indipendentemente da Godfrey Harold Hardy e Wilhelm Weinberg nel 1908…(Chetverikov) Se una popolazione e ampia*, caratterizzata da accoppiamento casuale, non influenzata ** da mutazioni o migrazioni ne dalla selezione naturale, le frequenze alleliche ad essa relative non cambiano (per lo meno per il locus in esame). Dopo una generazione***, le frequenze genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni: p2 + 2pq + q2 AA Aa p = f(A) aa Le frequenze alleliche determinano quelle genotipiche. La riproduzione non altera le frequenze alleliche equilibrio di Hardy-Weinberg * sufficientemente ampia che deviazioni casuali dai rapporti attesi non modifichino in modo significativo le frequenze alleliche ** la frequenza di mutazioni e bassa ed ha effetto limitato sull equilibrio H-W *** Se genotipi sono in equilibrio HW, non significa che la popolazione non sia soggetta a selezione naturale, migrazione, mutazione, ma che tali processi non hanno influito l ultima volta che si e avuto accoppiamento casuale In una popolazione all equilibrio H-W, le proporzioni dei genotipi sono stabilite dalle frequenze alleliche Coste della California ~1800 N = ~30000 ~1880 N = ~20 ~1980 N = ~30000 …Effe(o del fondatore (stabilirsi di una popolazione a par4re da pochi individui) La selezione naturale favorisce la sopravvivenza degli individui con migliore adattamento GILLIAN K. FERGUSON The human genome
