Deficit congenito di proteina C coagulativa

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
I Facoltà di Medicina e Chirurgia
MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA NEONATALE E PEDIATRICA
Direttori: Prof.ssa Patrizia Colarizi, Prof. Corrado Moretti
Deficit congenito di proteina C coagulativa.
Descrizione di un raro caso clinico in età neonatale
e strategie terapeutiche.
Dott.ssa Manuela Bedetta
A.A. 2008-2009
Proteina C coagulativa: caratteristiche
• La proteina C coagulativa rappresenta uno dei fattori più importanti del
sistema anticoagulante dell’organismo unitamente all’antitrombina III e
alla proteina S.
• È una serin-proteasi vitamina-K dipendente prodotta dal fegato
in forma di zimogeno inattivo.
• Livelli plasmatici di Ag nell’adulto: 0.96 U/ml (0.64-1.28 U/ml).
• Attività: 70-130%
• Negli ultimi anni è stato enfatizzato il ruolo antiinfiammatorio svolto dalla
proteina.
Ruolo anticoagulante
La proteina C si lega al complesso
trombina-trombomodulina ed inattiva
i fattori V ed VIII (acceleratori)
Esm on, 2003
Ruolo antiinfiammatorio
Bernard, 2001
Deficit di proteina C coagulativa
•
Deficit acquisito determinato da una condizione di consumo in
corso di sepsi e CID
•
Deficit congenito, geneticamente determinato, con modalità di
trasmissione autosomica dominante; rappresenta uno degli stati
trombofilici più frequenti
Sono note circa 150 mutazioni dell’allele localizzato sul cromosoma 2
che causano 2 forme di carenza:
a) Tipo I: carenza quantitativa della proteina
b) Tipo II: alterazione qualitativa della proteina
Deficit congenito
gene proteina C:
• Wild-type
• Forma eterozigote
(penetranza variabile)
• Forma omozigote
Deficit congenito: manifestazioni cliniche
Morte in utero o
alla nascita
Omozigosi
1:160000-360000/nascite
Eterozigosi
1:75-500/nascite
Purpura fulminans.
Gravi manifestazioni tromboemorragiche viscerali nel neonato
Asintomatico in epoca neonatale.
Possibile insorgenza di TVP ed
embolia polmonare in età adulta
Eterozigosi composta:
Mutazioni associate:
• F V Leiden
• MTHFR
• Protrombina 20210 A
Purpura fulminans nel neonato.
Insorgenza certa e precoce di
TVP ed embolia polmonare
in età adulta
Purpura Fulminans
Deficit congenito: terapia e profilassi
Purpura fulminans e manifestazioni acute
nel neonato
• Plasma fresco congelato
• Terapia sostitutiva con Proteina C
Terapia di mantenimento
Profilassi
• Anticoagulanti orali
• Eparina
• Terapia sostitutiva con Proteina C
Terapia sostitutiva con Proteina C
Proteina C ricombinante
hrAPC-Xigris®
Proteina C Concentrato
Ceprotin®
Concentrato
• Purificato dal complesso
protrombinico
• Prodotta inserendo il
DNA della proteina C
umana in una linea
cellulare di mammifero
• Viene convertito in APC
nel plasma in 30-60 min
• Emivita di 6 h
• Emivita di 10,6 h
• Maggior effetto
antinfiammatorio
• Effetti collaterali
(emorragia)
• Utilizzato
preferibilmente in caso
di sepsi
VS
• 1 UI//Kg aumenta di
1,4% il livello plasmatico
di proteina C
• Ridotti effetti
collaterali
• Utilizzato nel deficit
congenito e in età
pediatrica
Effetti terapeutici
della Proteina C
1
2
Effetti terapeutici della Proteina C
3
4
Caso clinico
Marco
• E.G. 28 settimane.
• TC d’emergenza per ipertensione materna centralizzazione del
circolo, IUGR
• Peso alla nascita 750 g
• I gravidanza, decorso regolare
Anamnesi familiare positiva per trombofilia
• Madre con ridotta attività della PC (55%)
• Zio materno eterozigote per deficit di PC (52%) e F V Leiden, colpito
da ripetuti episodi di TVP in sede poplitea ed embolia polmonare
I giornata di vita
Prove emogeniche:
PT e aPTT
Attività Proteina C: 1%
Caso clinico
• Il livello estremamente ridotto
dell’attività della PC ha imposto
l’inizio della terapia sostitutiva
con concentrato, effettuato in cicli di
4 boli ciascuno
• Nel corso di un episodio settico, con
un’attività di PC del 14%, è stato
effettuato un ciclo del farmaco
• Persistente assenza della sintomatogia
trombofilica ad eccezione di una
ricorrente ipercoagulabilità dei
campioni ematici
• I valori sempre ridotti di PC e
l’ipercoagulabilità hanno suggerito la
somministrazione ripetuta di
concentrato
Livelli plasmatici di PC
compatibili con omozigosi.
Comportamento clinico
da eterozigote
Caso clinico
Valori PT, aPTT e somministrazione di Ceprotin
1,8
Ceprotin
Ceprotin
PT INR
Aptt-Ratio
1,3
Ceprotin (intervento)
Ceprotin (2 cicli)
Ipercoagulabilità
Ceprotin (intervento)
Ceprotin (2 cicli)
0,8
03/03/2008
02/04/2008
02/05/2008
01/06/2008
Caso clinico
Valori attività PCC e somministrazione di Ceprotin
35
30
25
20
15
Att. PCC (%)
Ceprotin **
Ceprotin ***
10
Ceprotin ***
Ceprotin *
Ceprotin *
5
PFC
Ceprotin
0
03/03/2008
Ceprotin
03/04/2008
Ceprotin *
03/05/2008
03/06/2008
• * Ipercoagulabilità
• ** Ipercoagulabilità, aumento indici di flogosi e peggioramento clinico
• *** Profilassi per intervento chirurgico (ROP)
• *** Profilassi per intervento chirurgico (ernia inguinale)
Caso clinico
• Dimesso a 4 mesi di vita (E.C. 1 mese + 1 settimana)
• Peso 2500 gr
• Buone condizioni generali
• Attività PC: 9%
•
6 mesi di vita (E.C. 3 mesi + 1 settimana)
•
•
Discreto accrescimento staturo-ponderale
Sviluppo neuromotorio e comportamentale adeguato
•
Attività PC: 21%
18 mesi di vita (E.C. 15 mesi)
Prove emogeniche nella norma
Attività PC: 29%
Caso Clinico: discussione
• Grave prematurità
• Ipercoagulabilità fisiologica
• Sepsi
• Coagulopatia da consumo
• Precocità della terapia sostitutiva
• Protezione dal rischio
trombofilico nei primi giorni
di vita
• Livelli plasmatici compatibili con
uno stato di omozigosi
• Comportamento clinico come
eterozigote
• Progressiva maturazione dei
sistemi anticoagulanti
Caso Clinico: discussione
Caso Clinico: discussione
Opportunità della terapia di mantenimento
e della profilassi a lungo termine
Scelta terapeutica attendistica giustificata da:
• Assenza di sintomatologia
• Assenza di problematiche legate alla gestione degli
accessi venosi
• Necessità di somministrazione per via e.v.
• Elevati costi del farmaco
Profilassi effettuata solo in occasione di condizioni di rischio
(interventi chirurgici)
Conclusioni
• Estrema variabilità
fenotipica del deficit
in eterozigosi
• Assenza della sintomatologia
in epoca neonatale.
Manifestazioni di entità
variabile nell’adulto
• Necessità dello screening
trombofilico completo e
dell’ indagine genetica
• Non immediata nel neonato.
• Difficoltà di individuare
la dose ottimale
• Possibile insorgenza di
emorragie
• Necessità di monitorare i
parametri emocoagulativi
e l’attività della PC
• Necessità di prelievi ematici
seriati a fronte di un ridotto
volume plasmatico nel neonato
• Opportunità della
profilassi a lungo termine
• Non necessaria nell’eterozigote
in considerazione delle
manifestazioni tardive
Monitoraggio
Grazie per l’attenzione