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TACROLIMUS UNGUENTO (03-03-2004)
Specialità: Protopic® (Fujisawa)
Forma farmaceutica:
▪
unguento 30 g allo 0.03% - Prezzo: euro 41,00
▪
unguento 30 g allo 0.1% - Prezzo: euro 46,11
Prezzi da banca dati Farmadati febbraio 2004
ATC: D11AX14
Categoria terapeutica: Altri dermatologici
Fascia di rimborsabilità: H/RR
Indicazioni ministeriali: Per il trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti
che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali. Trattamento della
dermatite atopica da moderata a grave nei bambini (dai 2 anno di età in poi) che non hanno risposto alle
terapie convenzionali.
Decisioni della CTR: Farmaco INSERITO IN PTORV con nota nella categoria 31.08 - Immunomodulatori
topici (TIM).
Nota: Tacrolimus unguento sarà prescrivibile unicamente dalle UO e/o Servizi di Dermatologia dei presidi
ospedalieri e delle cliniche universitarie previa compilazione della scheda di monitoraggio appositamente
predisposta (vd pag. 36).
Commenti: La Commissione ha evidenziato come gli studi finora effettuati non abbiano incluso pazienti
con le caratteristiche presenti nella scheda tencina ma utilizzando il farmaco come terapia di prima linea.
Restano, inoltre, da chiarire la possibile fototossicità e il potenziale effetto immunosoppressore a seguito
di assorbimento sistemico. Il costo di acquisizione del farmaco è 10 volte superiore a quello dei
corticosteroidi topici. Per tali motivazioni la Commissione ha deciso di inserire il farmaco in PTORV
esclusivamente per le indicazioni registrate, su prescrizione delle UO e/o Servizi di Dermatologia dei
presidi ospedalieri e delle cliniche universitarie con compilazione di una scheda di monitoraggio per
paziente.
ANALISI DELLA LETTERATURA
La dermatite atopica è una patologia dermatologica infiammatoria cronica e recidivante che si manifesta
spesso in pazienti con storia di atopie proprie o familiari (1). La malattia si manifesta generalmente nel
corso dei primi 5 anni di vita; ne sono colpiti circa il 15-20% dei bambini e dei ragazzi in età scolare (2).
In acuto, la patologia si presenta con papule eritematose e prurito intenso, spesso associate a erosioni ed
essudato sieroso; la dermatite atopica cronica è invece caratterizzata da un ispessimento della pelle nelle
zone colpite associato a segni accentuati e papule fibrotiche.
Le zone maggiormente colpite sono il viso, il cuoio capelluto e le estremità in età pediatrica, le pieghe
delle giunture di braccia e gambe in età adulta (1).
La patofisiologia della dermatite atopica non è del tutto nota, anche se la genesi delle lesioni sembra
legata ad un’anormale secrezione di citochine (2).
Il trattamento della dermatite atopica nella forma cronica consiste usualmente nell’idratazione delle zone
coinvolte con agenti emollienti e nel far evitare al paziente il contatto con agenti irritanti. Nelle forme
acute sono generalmente adoperati i corticosteroidi in forma topica, che riducono l’infiammazione e il
prurito. Per i pazienti più gravi, e resistenti agli steroidi topici, vengono talvolta adoperati steroidi
sistemici, fototerapia (solo negli adulti) e ciclosporina per os (1), terapie che presentano peraltro effetti
collaterali pesanti.
Tacrolimus è un agente immunosoppressivo a struttura macrolidica prodotto dal fungo Streptomyces
tsukubaensis, correntemente adoperato per os per la profilassi del rigetto dopo trapianto di rene o fegato
®
(PROGRAF ). Da poco il principio attivo è in commercio anche nella forma farmaceutica unguento allo
®
0.03% e allo 0.1% (PROTOPIC ) per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in adulti
intolleranti o non responders alle terapie convenzionali e, limitatamente alla concentrazione dello 0.03%,
per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in bambini di età superiore ai 2 anni non
responders alle terapie convenzionali.
A livello topico il farmaco sembra agire direttamente sui linfociti T mediante inibizione della trascrizione
dell’interleuchina 2, con diminuzione della risposta agli antigeni esterni.
Dopo applicazione cutanea, l’assorbimento sistemico di tacrolimus risulta molto limitato, tanto che
l’utilizzo regolare su circa il 50% della superficie corporea negli adulti e nei bambini induce una
esposizione sistemica 30 volte inferiore a quella ottenuta dopo somministrazione del dosaggio assunto
per via orale. Il tacrolimus sistemico viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (2).
Efficacia clinica
Il file registrativo di tacrolimus unguento include 4 studi di fase II e 6 studi di fase III; sono inoltre stati
valutati dal CPMP (Committee for Medicinal Products) i dati provenienti da studi svolti in Giappone e
condotti secondo le Good Clinical Practice (1).
In tutti gli studi la diagnosi di dermatite atopica da moderata a severa è stata posta seguendo i criteri di
Hanifin e Rajka, che considerano, secondo criteri maggiori e minori, le manifestazioni cutanee, i dati di
laboratorio e la storia familiare del soggetto (1).
Gli studi di dose risposta (fase II), due in adulti e due in una popolazione pediatrica, dimostrarono
miglioramenti statisticamente significativi con tutte le concentrazioni (0.03%, 0.1%, 0.3%) di tacrolimus
utilizzate rispetto al placebo e, al contrario, differenze non significative tra le tre concentrazioni, con una
tendenza alla superiorità della concentrazione 0.1% verso 0.03%. Le due concentrazioni 0.1% e 0.03%
furono, pertanto, scelte per il successivo sviluppo clinico anche sulla base degli eventi avversi registrati
che sembrano essere dose-correlati. Contrariamente a quanto auspicabile, considerata la lunga emivita
del farmaco, non furono effettuati confronti tra l’applicazione due volte al giorno, utilizzata in tutti gli
studi, e quella monogiornaliera (1).
I 6 studi di fase III, tre verso placebo e tre verso cortisonico topico, hanno utilizzato tutti i medesimi
end-point, di seguito elencati:
Indice modificato della gravità e dell’area dell’eczema (mEASI): si tratta di una scala validata
che tiene conto della valutazione individuale dei sintomi eczematosi (a cui è stato aggiunto il prurito –
da qui il termine modificata) e della percentuale di superficie corporea colpita.
Valutazione globale della risposta da parte del clinico: l’efficacia del trattamento viene valutata
dal clinico percentualmente.
Valutazione clinica della percentuale di superficie corporea colpita: per ciascuna delle quattro
aree corporee valutate (testa e collo, tronco, arti superiori e inferiori) viene valutata la percentuale di
superficie colpita.
Studi verso placebo
Adulti
Due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco pubblicati congiuntamente (3) hanno incluso
complessivamente 632 pazienti di età >16 anni; più del 50% di tali pazienti era affetto da patologia
severa. Dopo wash out farmacologico, i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con tacrolimus
unguento 0.1%/2die o 0.03%/2die o placebo unguento/2die. La valutazione globale della risposta da
parte del clinico era l’end-point primario. I pazienti sono stati valutati alle settimane 1, 2, 3, 6, 9, 12 e
due settimane dopo il termine del trattamento. La percentuale di successo complessiva si è rivelata
statisticamente superiore (p< 0.001) in entrambi i gruppi trattati rispetto a placebo; il gruppo trattato
con la concentrazione 0.1% ha ottenuto risultati superiori a quello trattato con la concentrazione 0.03%
(p=0.041), in particolare nei pazienti con patologia severa, con ampio coinvolgimento della superficie
corporea e nei pazienti di colore. I medesimi risultati si sono ottenuti per gli end-point secondari (EASI e
percentuale di superficie corporea colpita).
Bambini
Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco verso placebo (4) ha reclutato 351 pazienti
pediatrici di età compresa tra i 2 e i 15 anni (età media 6.1 anni) affetti da dermatite atopica da
moderata a severa. Dopo interruzione delle terapie precedenti, i pazienti sono stati trattati per 12
settimane con tacrolimus unguento 0.1%/2die o 0.03%/2die o placebo unguento/2die. I pazienti sono
stati valutati alle settimane 1, 2, 3, 6, 9, 12 e due settimane dopo il termine del trattamento. Parametro
primario di efficacia era la valutazione globale della risposta da parte del clinico. Un numero maggiore di
pazienti trattati con tacrolimus unguento ha ottenuto un miglioramento significativo della malattia
secondo la scala di valutazione adottata (p< 0.001); il miglioramento iniziava già dopo una settimana di
trattamento, non differiva tra le due concentrazioni usate ed era simile per tutte le classi di età.
Studi verso corticosteroidi topici
Adulti
Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (5) ha comparato l’efficacia di tacrolimus
unguento allo 0.1%/2die o 0.03%/2die per tre settimane con quella di idrocortisone butirrato 0.1% (in
®
Italia: Locoidon ), uno steroide mediamente attivo. Cinquecentosettanta pazienti di età compresa tra i 16
e i 70 anni sono stati inclusi nello studio, che prevedeva quale criterio primario di efficacia la scala
mEASI. L’efficacia è stata misurata ai giorni 3, 7 e alle settimane 2, 3 e 5. Le precedenti terapie venivano
sospese tra i 5 giorni e le 6 settimane prima dell’inizio dello studio. Tacrolimus 0.1% ha ottenuto risultati
simili a idrocortisone butirrato 0.1% (p=0.343), mentre tacrolimus 0.03% si è dimostrato statisticamente
inferiore sia alla concentrazione 0.1% che a idrocortisone butirrato.
Bambini
Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (6) ha reclutato 560 pazienti tra i 2 e i 15
anni trattati per 3 settimane con tacrolimus 0.03%, tacrolimus 0.1% o idrocortisone acetato 1%
(concentrazione non in commercio in Italia) applicati ciascuno 2 volte/die. La scelta dell’idrocortisone
acetato, uno steroide debole, quale terapia di confronto viene giustificata dagli autori con la
considerazione che gli steroidi più potenti sono generalmente controindicati in età pediatrica. La scala
mEASI costituiva il criterio primario di efficacia. I pazienti trattati con tacrolimus hanno riportato un
miglioramento significativamente superiore (p<0.001) rispetto a quelli trattati con lo steroide; la
concentrazione
allo
0.1%
è
risultata
superiore
a
quella
allo
0.03%
(p=0.006).
In un ulteriore studio controllato, randomizzato, in doppio cieco non pubblicato (1) 624 pazienti
tra i 2 e i 15 anni sono stati trattati con tacrolimus unguento allo 0.03% una o due volte al giorno o
idrocortisone acetato 1% 2/die per 3 settimane. Entrambe le posologie di tacrolimus si sono dimostrate
significativamente più efficaci dello steroide (p<0.001) secondo la scala mEASI; un miglioramento
statisticamente significativo è stato osservato per tacrolimus applicato 2/die rispetto a tacrolimus
applicato 1/die (p=0.007). La Scientific Discussion dell’EMEA riporta anche due studi di fase III
controllati condotti in Giappone (NdR non sono reperibili gli articoli in full-text) (1) su un totale di 329
pazienti che hanno rilevato per tacrolimus 0.1% un’efficacia simile a betametasone valerato 0.1% e
®
®
alclometasone dipropionato 0.1% (in Italia Ecoval e Legederm ).
Studi di lungo periodo
Due studi in aperto della durata di un anno hanno coinvolto rispettivamente pazienti adulti (dati
disponibili per 68) e pediatrici (dati disponibili per 180)(1). L’efficacia clinica di tacrolimus unguento 0.1%
si è dimostrata simile a quella degli studi short term. Fino al terzo mese i pazienti hanno continuato a
migliorare per poi assestarsi per il rimanente periodo. Nello studio pediatrico è stato anche misurato il
tempo medio alla recidiva, che si è rivelato essere di 55 giorni.
Impatto sulla qualità della vita e considerazioni farmacoeconomiche
Le eventuali modifiche alla qualità della vita dei pazienti trattati con tacrolimus sono state indagate nel
corso degli studi di fase III verso placebo (2 in adulti ed 1 in pediatria) nel corso dei quali tacrolimus è
stato adoperato nelle concentrazioni 0.03% e 0.1% per 12 settimane di terapia (7). La qualità della vita è
stata misurata con l’ausilio del Dermatology Life Quality Index, uno strumento validato per gli adulti, ma
non per i bambini. Il campione includeva 579 adulti, 178 bambini e 145 bambini più piccoli di età tra i 2 e
i 3 anni. In questo studio, tacrolimus ha dimostrato di migliorare in maniera significativa i punteggi di
tutte le scale comprese nell’indice in entrambe le concentrazioni. Uno studio di costo/efficacia condotto da
autori americani dalla prospettiva del terzo pagante (SSN per l’Italia, le Assicurazioni per gli Stati Uniti)
(8) ha considerato i costi diretti e indiretti connessi alla terapia con tacrolimus unguento in via
continuativa o corticosteroidi topici ad elevata potenza in cicli di 2 o 4 settimane. I risultati mostrano un
rapporto costo/efficacia simile per la terapia con corticosteroidi in cicli di 4 settimane e per il tacrolimus,
($ 6,80 e 6,97) rispettivamente, più svantaggioso per la terapia con corticosteroidi in cicli di 2 settimane
($9,08). I costi diretti (correlati al costo del farmaco) risultano in questo studio maggiori per tacrolimus,
che però risulta molto meno oneroso in termini di costi indiretti (trattamento legato a ricadute).
Tollerabilità
Sulla base degli studi a disposizione i più frequenti eventi avversi associati all’uso di tacrolimus unguento
riguardano principalmente il sito di applicazione. Sensazione di bruciore e prurito sono risultati
statisticamente superiori sia rispetto al placebo che ai trattamenti di confronto; tali eventi, che si
presentano in più del 50% dei pazienti, tendono comunque a diminuire dopo alcuni giorni di applicazione.
Eritema, iperestesia e intolleranza all’alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo consumo di
alcolici) sono altri eventi avversi registrati con frequenza. Non sono state, invece, registrate differenze
significative rispetto ai gruppi di controllo in termini di eventi avversi severi o cambiamenti nei parametri
di laboratorio. Una delle questioni più importanti relative alla sicurezza di tacrolimus unguento riguarda le
possibili foto-tossicità e foto-cancerogenicità che, nonostante non siano state registrate negli studi clinici,
non possono essere escluse visti i risultati delle analisi pre-cliniche. Dati su animali sembrano infatti
mostrare una comparsa più rapida di tumori alla pelle in seguito all’esposizione a radiazioni UV e un
maggior numero di tumori di dimensioni > 1mm per animale nel gruppo trattato con tacrolimus
unguento. Viene quindi raccomandato, anche in scheda tecnica, che i pazienti non si espongano alla luce
solare, a lampade solari e che non vengano trattati in concomitanza con terapia UVB e PUVA. Un’ultima
importante questione riguarda il potenziale effetto immunosoppressore del farmaco a seguito
dell’assorbimento sistemico. Anche in questo caso i dati non sono definitivi e la percentuale assorbita,
scarsa nel caso di cute integra, può variare in caso di cute lesionata o di zone estese di applicazione (casi
frequenti per i pazienti con dermatite atopica). I dati di farmacocinetica perciò non possono escludere una
esposizione sistemica a seguito di somministrazione topica e i livelli minimi di tacrolimus nel sangue a cui
si può osservare una azione immunosoppressiva non sono ad oggi noti. Sarebbero necessari studi di
immunocompetenza nei pazienti trattati, con metodi 22 validati dalla Società Internazionale
Immunologica (IUIS), mentre in assenza di dati la segnalazione tempestiva delle infezioni risulta di
importanza primaria. Dai dati a disposizione è stato dimostrato un aumento (non statisticamente
significativo) dell’incidenza di follicoliti, sindromi influenzali ed herpers simplex; i casi di linfoadenopatia
(0.08%) riportati dagli studi clinici possono rappresentare un importante marker di immunosoppressione
sistemica (1).
Conclusioni
In conclusione, tacrolimus è un agente immunosoppressivo topico indicato per la terapia della
dermatite atopica da moderata a severa in adulti intolleranti o non responders alle terapie
convenzionali e, limitatamente alla concentrazione dello 0.03%, per la terapia della dermatite
atopica da moderata a severa in bambini di età superiore ai 2 anni non responders alle terapie
convenzionali. Gli studi fino ad ora effettuati, peraltro, non hanno incluso pazienti con queste
caratteristiche, ma pazienti affetti da dermatite atopica "semplice", utilizzando quindi il
tacrolimus come terapia di prima linea e non di salvataggio. In questi studi, tacrolimus si è
dimostrato significativamente più efficace del placebo e di un corticosteroide di potenza medio
bassa quale l’idrocortisone acetato all’1% e ugualmente efficace rispetto a corticosteroidi
topici a potenza medio alta. Dal punto di vista della sicurezza rimangono da chiarire importanti
questioni relative principalmente alla possibile fototossicità e immunocompromissione. Il
farmaco presenta un costo di acquisizione significativamente superiore a quello dei
corticosteroidi topici. Sembrano necessari ulteriori studi che ne testino l’efficacia nelle
indicazioni attualmente registrate e nel lungo periodo. Benché infatti, il farmaco risulti a un
anno abbastanza ben tollerato, la tollerabilità sul lungo periodo rimane un elemento da
accertare. Sarebbe, quindi, auspicabile un periodo di attento monitoraggio dell’utilizzo del
farmaco.
BIBLIOGRAFIA:
®
1. EMEA Scientific Discussion. PROTOPIC (tacrolimus);CPMP/3447/01.
2. Anonimus. Drug Ther Bull 2002; 40(10): 73-75.
3. Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2001; 44: S28-38.
4. Paller A, et al. J Am Acad Dermatol 2001; 44: S47-57.
5. Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S47-555.
6. Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S39-546.
7. Drake L, et al J Am Acad Dermatol 2001; 44: S65-72.
8. Ellis CN, et al. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 553-563.
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Tacrolimus
®
DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2 appl/die per 3 sett. con Protopic 0.1% e in seguito 2 appl./die allo
0.03%
COSTO / 100 g di prodotto:
®
Protopic allo 0.03% € 136,67* / € 74,53§
®
Protopic allo 0.1% € 153,70* / € 83,83§
PRINCIPIO ATTIVO: Idrocortisone acetato^
DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2 appl/die
COSTO / 100 g di prodotto: € 35,00*
PRINCIPIO ATTIVO: Idrocortisone butirrato
DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-4 appl./die
COSTO / 100 g di prodotto: € 10,83*
PRINCIPIO ATTIVO: Betametasone valerato
DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-3 appl./die
COSTO / 100 g di prodotto: € 14,97*
PRINCIPIO ATTIVO: Alclometasone dipropionato
DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-3 appl./die
COSTO / 100 g di prodotto: € 23,25*
* Prezzi al pubblico da banca dati Farmadati febbraio 2004.
§ Prezzi praticati agli ospedali: ex-factory IVA esclusa + 10% di sconto obbligatorio, forniti dalla Ditta.
^ Le specialità in commercio in Italia con idrocortisone acetato sono tutte allo 0.5% mentre negli studi clinici venivano
usate preparazioni all’1%.