Linfoma della zona marginale extranodale (LZM)

Linfoma della zona marginale
extranodale
(LZME)
Mantello
Centro
germinativo
Zona
marginale
Corpuscoli del Malpighi e
placche del Peyer
MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue
MALT congenito
MALT acquisito
Cute
MALT acquisito
Gh. salivari: S. di Sjoegren
Tiroide: Hashimoto
Polmone: LIP
Stomaco
MALT congenito
Placche del Peyer
dell’intestino
Ag
Mucosa
Altre sedi
MALT
Ac
B-linfocito
Muscolaris mucosae
Sottomucosa
Muscolare propria
Sierosa
98%
Linfonodo regionale
2%
Dotto toracico
Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor a4b7 e
molecola di adesione MAdCAM-1
La forma più interessante di linfoma
extranodale di derivazione dalla zona marginale
è quella gastrica, la quale mostra delle chiare
correlazioni istogenetiche con l’infezione da
Helicobacter Pylori.
Essa rappresenta un modello, in quanto altri
patogeni sembrano coinvolti a livello cutaneo
(Borrelia Burgdoferi), oculare (Chlamydia
psittaci), polmonare (Chlamydia pneumoniae,
Chlamydia trachomatis) ed intestinale
(Campylobacter jejuni).
LZM gastrico e Helicobacter
Pylori
LZM gastrico e HP
• L’infezione induce la formazione del MALT acquisito,
che è responsabile anche di fenomeni autoimmuni.
• Spesso è sostenuta dal ceppo CagA+, che è più
virulento, determinando secrezione di IL-8 da parte
degli epiteli
attivazione neutrofili & probabilità
di danno genomico nei linfociti B.
• Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma.
MALT acquisito gastrico ed infezione da HP
Evidenze epidemiologiche
Aree con
infezione
da HP
endemica
15-20%
dei
linfomi
Evidenze sperimentali
Le cellule linfomatose crescono spesso in
coltura in presenza dello Helicobacter
pylori e dei T-linfociti (sistema CD40 - CD40
ligando/CD153):
DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE!
LZM gastrico: Clinica
• Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo.
• Disseminazione (tardiva) a:
linfoghiandole loco-regionali
corpuscoli del Malpighi
midollo osseo (5-10%)
• Regressione nel 50% dei Pazienti con l’antibioticoterapia utilizzata per l’eradicazione dello HP.
LZM gastrico: Morfologia
• Citologia:
Forme a piccole cellule:
centrocito-simili,
monocitoidi,
immunocito-simili,
con marcata differenziazione plasmacellulare.
Quota blastica:
< 10% - clusters - 20% >
Unica forma per la quale usare la dizione linfoma
MALT.
Cc-simile
Monocitoide
Ic-simile
Plasmacellulare
IPSID: Immuno-Proliferative Small
Intestine Disease o linfoma mediterraneo = LZM a marcata differenziazione plasmacellulare con sintesi della sola catena leggera alfa;
possibile evoluzione a LGCBD, IB.
• Architettura:
crescita: peri-follicolare,
diffusa,
colonizzazione dei follicoli,
multi-focalità,
lesioni linfo-epiteliali.
• Profondità infiltrato:
mucosa/sottomucosa = regr.+
muscolare propria = regr.eco-endoscopia.
• Valutazione regressione:
istologia (più attendibile di
PCR);
tempo richiesto: 2-14 mesi.
LZM gastrico: Fenotipo
Marcatori B+
CD10-/bcl-6-
IgM+ (s/c) monotipiche
CD5-/ciclina D1-
bcl-2+/-debole
IgDCD23-
IRTA-1/MUM-2+parziale
Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4+)
kappa
CD79a
CD3
CD4
IRTA1
lambda
LZM gastrico: Genotipo
1) riarrangiamento clonale dei geni che
codificano per le Ig;
2) frequenti mutazioni somatiche dei geni
IgVH, raramente “ongoing” (stadi iniziali).
Infezione cronica da HP
RER+
t(11;18)
+3
p53 mutato
c-myc mutato
Cellule B autoreattive
cellule T
Stimolazione
antigenica
diretta
Clone abnorme
Linfoma MALT
iniziale
t(1;14)
bcl10 mutato
P53 inattivato
p16 deleto
c-myc mutato
t(8;14)
HP dipendente
Linfoma MALT
tardivo
LGCBD
HP indipendente
diffusione
Isaacson PG, 1998
LZM gastrico e traslocazioni
t(11;14)
t(14;18)
t(1;14)
t(11;18)
+3
assente
assente
ricorrente
ricorrente
ricorrente
t(1;14)(p22;q32)
• Causa sovra-espressione del gene BCL-10, che si
complessa con CARD e MALT1. Il complesso – tramite
IKK stimolato da CD40 – attiva il sistema NF-kappaB, con
protezione dall’apoptosi e spinta proliferativa.
• Fattore importante in termini di linfomagenesi.
• Aberrazione piuttosto infrequente.
BCR
BCL10
CARD10
MALT1
(API2-MALT1)
IKKg
IKKa IKKb
NFkB
BCL10
Nucleus
CD40
Centro germinativo
Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-
BCL10
BCL10
Linfoma MALT con t(1;14)+
BCL10
Linfoma MALT con t(11;18)+(-)
BCL10
t(11;18)(q21;q21)
• Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e
della proteina Bcl-10 (a livello nucleare).
• Protegge dall’apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L).
• Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici.
• Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che
non regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se
tendono ad infiltrare profondamente ed a diffondere.
• I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori
aberrazioni.
BCR
BCL10
CARD10
MALT1
(API2-MALT1)
IKKg
IKKa IKKb
NFkB
BCL10
Nucleus
CD40
Centro germinativo
Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)-
BCL10
BCL10
Linfoma MALT con t(1;14)+
BCL10
Linfoma MALT con t(11;18)+(-)
BCL10
Infezione cronica da HP
Cellule B autoreattive
RER+?
cellule T
Stimolazione
antigenica
diretta
Clone abnorme
t(11;18)
Linfoma MALT
Insensibile alla
terapia eradicante
API2/MALT1
Proteina
chimerica
Du Q-M et al, 2002
t(14;18)(q32;q21)
• La traslocazione differisce da quella osservata nel LF:
infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione
variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1.
• Sembra anch’essa causare protezione nei confronti
dell’apoptosi e resistenza all’antibiotico-terapia.
• Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici.
BCR
BCL10
CARD10
MALT1
IgVH
(IgH-MALT1)
IKKg
IKKa IKKb
NFkB
BCL10
Nucleus
CD40
Infezione cronica da HP
Cellule B autoreattive
RER+?
cellule T
Stimolazione
antigenica
diretta
Clone abnorme
t(14;18)
Linfoma MALT
IgVH/MALT1
Insensibile alla
terapia eradicante
Frequency of genetic aberrations in 255
MALT lymphomas
13.5%
t(11;18)
10.8%
41.6%
None
t(14;18)
t(1;14) 1.6%
t(3;14)
+3/ +18
Streubel et al., Leukemia 2004, 2005
22.6%
9.9%
Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA
Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11
Cases with high expression of RGS13: trisomy 3