L`imprinting metabolico nello sviluppo dell`obesità: effetto dello stato
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L'imprinting metabolico nello sviluppo dell'obesità: effetto dello stato nutrizionale materno durante la gestazione sul bilancio energetico nella prole Definizione di Obesità (OMS) “L’obesità rappresenta una condizione caratterizzata da eccessivo peso corporeo per accumulo di tessuto adiposo, in misura tale da influire negativamente sullo stato di salute” Fisiologia dell’aumento di peso Introduzione di Energia Spesa Energetica Assunzione di cibo Fattori ambientali Predisposizione genetica Metabolismo basale Termogenesi Attività fisica L’obesità è una malattia genetica? • componente ereditaria ~30% (5-90%) • familiari di soggetti obesi con BMI>30 Rischio > 2-3 volte BMI ≥ 45 Rischio > 7-8 volte Forme di obesità malattie mendeliane (Prader-Willi (chr. 15);Albright (chr. 20), etc.) singoli geni coinvolti (leptina, recettore leptina, POMC, MC4R, etc.) multipli geni coinvolti (~ 70 loci genici associati-regolazione bilancio energetico es. UCP1, etc.; regolazione del food intake es. leptina, etc.) • 4 livelli di influenza genetica 1. 2. 3. 4. obesità genetica forte predisposizione genetica leggera predisposizione genetica resistenza genetica R. J. F. Loos J.Int. Med. 2003 IMPRINTING METABOLICO • Processo mediante il quale uno stimolo o un insulto durante un periodo critico dello sviluppo ha un effetto a lungo termine sulla risposta metabolica della progenie in utero SVILUPPO DEI MAMMIFERI ambiente post-natale STATO NUTRIZIONALE MATERNO DURANTE LA GESTAZIONE E L’ALLATTAMENTO Stato energetico materno • Under-nutrition • Over-nutrition • Diabete Under-nutrition materna • Comporta rischio per vari disordini metabolici: obesità, rischio cardiovascolare, ictus, ipertensione, diabete mellito Ipotesi dell’origine fetale Struttura corporea, fisiologia e metabolismo sono “programmati” durante la vita embrionale e fetale Ipotesi del fenotipo “parsimonioso” Under-nutrition durante lo sviluppo causa una risposta adattativa, che programma la progenie a dare priorità alla crescita d’organo e ad aumentare l’efficienza metabolica in preparazione di un ambiente ostile, con scarse risorse alimentari Under-nutrition prenatale in modelli animali Restrizione calorica durante i primi due trimestri: Restrizione calorica del 50%: iperfagia ed obesità sia con dieta di controllo che con dieta HFD nei maschi Restrizione calorica del 70%: obesità, iperinsulinemia, iperleptinemia Restrizione calorica del 30%: obesità con dieta HFD FATTORE CHIAVE: LEPTINA Leptina (leptos = sottile) ü Clonata nel 1994, prodotto gene ob (chr. 7q311) ✔ Proteina di 146 aa (16 KDa), la cui attività è contenuta nella regione N-terminale costituita da 21 AA. ü Circola libera o legata al suo recettore solubile ü Vita media 25 min ü Eliminazione renale ü Secreta dal t. adiposo (m. scheletrico, placenta, stomaco) ü Correla con il BMI fegato, Leptina ü Recettori ubiquitari (7:Ob-Ra, Ob-Rb, ObRc, Ob-Rd, Ob-Re, etc.) ü Attiva la via JAK-stat3 ü Ruolo generale: omeostasi energetica, fertilità, funzione immune, ematopoiesi, osteogenesi ü influenza il bilancio energetico stimolando un senso di sazietà Ob-Ra Ob-Rb Altri tessuti SNC Food intake dopo un pasto Senso di sazietà digiuno Senso di fame Circuito della Melanocortina nell’adulto IPOTALAMO _ CART: cocaine- amphetamine regulated transcript (nucleo arcuato) NPY AGRP: Agouty related protein NPY: Neuropeptide Y _ AGRP (NP oressigenici) Leptina POMC (α-MSH) Centro della sazietà + + MC4R CART (NP anoressigenici) adipocita Food intake Nei roditori l’azione anoressizzante della leptina si sviluppa dopo lo svezzamento Grelina: segnale di appetito Energy balance: vie centrali di regolazione Energy balance: vie centrali di regolazione POMC (Krude 2000) Recettore Funzione MC1R pigmentazione MC2R steroidogenesi MC3R omeostasi energetica MC4R omeostasi energetica attività erettile MC5R ghiandole sebacee INCREMENTO PRECOCE DI LEPTINA NN: normal nutrition UN: under nutrition compromette lo sviluppo del nucleo arcuato dell’ipotalamo: azione neurotrofica della leptina Sviluppo dell’ipotalamo nei roditori Cambiamenti nella concentrazione di leptina durante il periodo critico per lo sviluppo dell’ipotalamo possono indurre insensibilità a lungo-termine alla leptina ed effetti irreversibili sul bilancio energetico Azione neurotrofica della leptina Human vs Rat Lo sviluppo dei circuiti neuronali regolanti la bilancia energetica si instaura in utero nei primati Necessità di differenti modelli animali: primati La funzione del sistema epatico IGF è ridotta Over-nutrition materna • Aumenta l’incidenza di obesità adolescenziale, indipendentemente dalla presenza di diabete Modelli animali: Ratto Topo Madri iper-alimentate HFD: progenie obesa Madri iper-alimentate HFD: progenie non obesa Over-nutrition materna Modelli animali geneticamente predisposti: Madri agauti: progenie grassa Madri lepr db+/-: progenie grassa Madri dieta-sensibili: progenie grassa Madri dieta-resistenti: progenie non obesa Sviluppano anche diabete gestazionale Over-nutrition materna Non human primate Modelli Anche nei primati l’over-nutrition materna predispone la prole all’obesità Diabete materno 1. Madri con diabete tipo II hanno maggiore rischio di avere figli obesi nell’età adolescenziale e con diabete di tipo II 2. Madri con diabete gestazionale hanno rischio - 2-3 volte minore rispetto al punto 1- di avere figli obesi nell’età adolescenziale e con diabete di tipo II Il glucosio attraversa la placenta ma l’insulina no L’iperglicemia materna determina ipersecrezione fetale di insulina Effetto dell’iperinsulinemia fetale • La somministrazione di insulina nel terzo trimestre di gravidanza o alla progenie (intra-ipotalamica) durante lo sviluppo ipotalamico determina obesità
