Malattie dello sviluppo del SN e Facomatosi
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Facoltà di Medicina e Chirurgia/Polo di Napoli Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Malattie del Sistema Nervoso a.a.2008/2009 Malattie dello sviluppo del SN e facomatosi Prof. Marina Melone [email protected] scaricato da www.sunhope.it I difetti presenti alla nascita si verificano in Periodi Critici dello Sviluppo Una noxa patogena che intervenga nella fase dell’embriogenesi o della fetogenesi può provocare l’aborto, o malformazioni congenite più o meno complesse, o un’alterazione funzionale. scaricato da www.sunhope.it Difetti sviluppatesi in fase di zigote sono abortiti; Difetti che si sviluppano nel rimanente periodo prenatale sono irreversibili; Periodi Critici : una fase di rapida trasformazione nello sviluppo dell’organismo (p.e., sistema o struttura): se interrotta risulterà in anomalie congenite permanenti. scaricato da www.sunhope.it Sviluppo del sistema nervoso L’ embrione ha una struttura trilaminare, costituita da endoderma, mesoderma ed ectoderma La morfogenesi del Sistema Nervoso è un processo complesso Electronmicrograph of germ layers. http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit-bdyfm/bdyfm_htms/bdyfm004.htm scaricato da www.sunhope.it Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006 La neurulazione primaria comincia quando l’embrione è lungo L'interazione fra il mesoderma dorsale e Il processo mediante il quale la placca neurale dà origine al tubo approssimativamente 1mm. La placca neurale diviene depressa il soprastante ectoderma èneurale una delle più si chiama neurulazione e lo stadio embrionale durante cui avvengono neurale lungo il suo asse, in modo da formarediuna importanti tuttodoccia lo sviluppo perché dà questi processi èpoco chiamato neurula inizio all'organogenesi. Nel corso di longitudinale, profonda questa interazione il cordomesoderma Due modalità principali per convertire la placca neurale in tubo soprastante neurale induce nell‘ectoderma la formazione del tubo neurale. Esso secerne molecole prodotte dai geni noggin, chordin, e follistatin che inattivano la BMP-4 (Proteina morfogenetica dell’osso). Altri geni quali WNT-3a (wingless-related MMTV neurulazione primaria integration site 3°), che esprimono per molecole segnale essenziali per lo sviluppo dei somiti) e FGF (fattore di crescita dei fibroblasti) svolgono un ruolo importante nelle regioni caudali del sistema nervoso Formazione del tubo neurale. 18°-20° giorno di sviluppo. A. Doccia neurale. B. 5 Tubo neurale Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006 scaricato da www.sunhope.it Il Sistema Nervoso Centrale (SNC) compare Embrione dal 21 ° al 25 ° giorno di all’inizio della terza settimana di gestazione nello sviluppo. stadio presomitico tardivo come ispessimento Fasi della chiusura del tubo ectodermico allungato, la placca neurale, localizzata neurale. nella regione dorsale mediana dell’embrione al davanti del nodo di Hensen e della linea primitiva Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006 scaricato da www.sunhope.it 6 Alla fine di tale periodo, 29° giorno, il SNC di struttura tubulare è costituito da un’estremità cefalica allargata, l’encefalo, e una lunga porzione caudale, il midollo spinale Embrione al 29° giorno di sviluppo L’estremità cefalica presenta tre dilatazioni, le vescicole encefaliche primarie: il prosencefalo o encefalo anteriore; il mesencefalo o encefalo medio; e il rombencefalo o encefalo posteriore. Sadler TW. Embriologia medica di Langman. 2006 scaricato da www.sunhope.it Contemporaneamente, il tubo neurale forma due flessure: la flessura cervicale, alla giunzione dell’encefalo posteriore con il midollo spinale; e la flessura cefalica, localizzata nella regione del mesencefalo 7 Quando l’embrione ha raggiunto le 5 settimane, il prosencefalo risulta formato da due parti parti:: il telencefalo, formato da una porzione mediana e da due estroflessioni laterali, gli emisferi cerebrali primitivi; e il diencefalo, caratterizzato dall’evaginazione delle vescicole ottiche. ottiche. Il mesencefalo è separato dal rombencefalo da un profondo solco, l’istmo del rombencefalo. Per quanto riguarda il midollo spinale, esso si forma subito dopo la chiusura del tubo neurale La cavità del midollo spinale, il canale centrale, comunica con quella delle vescicole encefaliche. La cavità del rombencefalo è nota come quarto ventricolo, quella del diencefalo come terzo ventricolo, e quelle degli emisferi cerebrali come ventricoli laterali. Il III° e il IV° ventricolo sono collegati tra di loro attraverso il canale del mesencefalo. Questo canale si restringe notevolmente ed è noto con il nome di acquedotto di Silvio. I ventricoli laterali comunicano con il III° ventricolo attraverso i forami interventricolari di Monro. 8 scaricato da www.sunhope.it Il rombencefalo presenta 8 segmenti, i rombomeri, la cui formazione è determinata dall’espressione dei geni HOX. Questi sono geni concatenati, facenti parte di un omeodominio, organizzati in 4 gruppi, HOXA, HOXB, HOXC, e HOXD su 4 cromosomi diversi 9 scaricato da www.sunhope.it Otto fasi dello sviluppo fetale ed embrionale a livello cellulare 1. Mitosi/Proliferazione 2. Migrazione 3. Differenziazione 4. Aggregazione 5. Sinaptogenesi (terzo trimestre) 6. Morte neuronale 7. Riorganizzazione sinaptica 8. Mielinizzazione 10 scaricato da www.sunhope.it Meccanismi delle Malformazioni Teratogeni o difetti genetici possono alterare: • la migrazione cellulare • la proliferazione cellulare • il pattern dei geni embrionali • apoptosi • influenze ormonali • (p.e. acido retinoico) 11 scaricato da www.sunhope.it Sindrome alcolica fetale (FAS) Caratterizzata da Segni facciali peculiari (4-8 settimane) Deficit di crescita Problematiche del SNC (durante il periodo fetale), problemi di migrazione, dendriti piccoli, scarsi neuroni in alcune regioni Pazienti con FAS possono avere problemi di apprendimento, memoria, deficit di attenzione, comunicazione, visione, e/o udito 100% prevenibile 12 scaricato da www.sunhope.it L’Apoptosi può intervenire in qualunque stadio dello sviluppo neurale 13 scaricato da www.sunhope.it L’assenza di apoptosi promuove la formazione di un encefalo anormale 14 scaricato da www.sunhope.it ANOMALIE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE ANOMALIE DELLA MIGRAZIONE NEURONALE ANOMALIE DELL’ORGANIZZAZIONE CORTICALE •Microcefalia • Megalencefalia • Emimegalencefalia • Lissencefalia Polimicrogiria Schizencefalia 15 scaricato da www.sunhope.it Classificazione dei difetti del tubo Neurale (DTN) Mancata chiusura del tubo neurale durante la neurulazione primaria (18° (18°-27 27°°giorno dal concepimento). 1° Difetti di chiusura del tubo neurale Anencefalia Craniorachischisi Mielomeningocele Difetti aperti Difetti chiusi Difetti del tubo neurale Difetti o difrasia cerebrale, spinale o cerebrospinale 1° Difetti assiali mesodermici Con erniazione del tessuto neurale Difetti del bottone germinale terminale Difetti di chiusura Encefalocele Meningocele Spina bifida occulta Split cord (liv.basso) Idromielia Split cord (liv.alto) 16 scaricato da www.sunhope.it Il tasso di prevalenza dei DTN mostra ampie variazioni tra aree geografiche In Italia, 1/1000 nascite In USA, 2/1000 nascite L’anencefalia è il più comune di tutti i DTN È una condizione letale che colpisce più frequentemente i feti femminili con un incidenza di 1/1000 nascite Dati ISTAT 2007 75% dei feti con anencefalia nasce morto scaricato da www.sunhope.it I nati vivi muoiono entro le prime 48 ore, i restanti muoiono nella 1° settimana di vita, raramente 17 sino a 14 mesi Difetti del Periodo Critico : Anencefalia (assenza di encefalo) Il cervello non cresce al di là del rombencefalo. Il Neonato non può sopravvivere. 18 scaricato da www.sunhope.it L’Anencefalia è una rara malformazione del tubo neurale, che può intervenire tra il 16° 16° e il 26 26°° giorno di gestazione, dovuta a un difetto nella chiusura del neuroporo rostrale. Questa comprende l’assenza della volta cranica e di entrambi gli emisferi cerebrali, e la mancanza di zone più o meno estese ANENCEFALIA IN della ECO restante porzione cefalica del tubo neurale. Solitamente il cervelletto è assente e il tronco cerebrale può Anencefalia (vista dorsale) Anencefalia (vista laterale) essere ipoplastico 19 scaricato da www.sunhope.it Difetti del Periodo Critico : Schizencefalia Sviluppo anomalo del cervello durante il periodo fetale (p.e., la crescita del cervello anteriore). Le cellule non migrano o la regione ventricolare non si chiude. 20 scaricato da www.sunhope.it Il cervello e il midollo spinale la cui evoluzione si è arrestata a livello della placca protrudono all’esterno per la mancata chiusura della teca cranica e degli archi vertebrali privi di rivestimento cutaneo e meningeo (17°-23 (17° 23°°g.), per mancata nerulazione Persistenza della retroflessione cervicale embrionale, che porta alla mancata chiusura del solco neurale nell’area cervicale o toracica superiore della colonna vertebrale ( ≤24° ≤24°g.), arresto dello sviluppo embrionale Acrania + Anencefalia (difetto cranico aperto) Difrasia spinale (colonna vertebrale completamente aperta) Malformazione letale e complessa, può essere associata all’exencefalia o all’anencefalia 21 scaricato da www.sunhope.it La spina bifida è una patologia che presenta una mancata fusione degli archi vertebrali e si manifesta in varie forme, dalla più innocua, facilmente risolvibile tramite un intervento chirurgico, fino alle situazioni più critiche, in cui il midollo spinale e le meningi sono contenuti in una sacca esterna (spina bifida con meningomielocele) oppure sono completamente esposti (spina bifida con mieloschisi o con mielocele). La caratteristica principale nel disrafismo spinale è la spina dorsale aperta, con protrusione del contenuto spinale attraverso il difetto osseo. Nell'80% dei casi si riscontra a livello lombare e nell'80% dei casi sono rivestiti da cute non integra 22 scaricato da www.sunhope.it Spina bifida SPINA BIFIDA APERTA Spina Bifida Aperta scaricato da www.sunhope.it 23 Il cefalocele è un difetto cranico presente lungo le suture ossee. È definito come erniazione del tessuto encefalico o meningeo al di fuori della calotta cranica e deriva da difetti del mesoderma in corrispondenza della chiusura del tubo neurale. Lo sviluppo dei cefaloceli più severi ha luogo non più tardi dei 26 giorni dopo il concepimento, nel momento in cui si chiude il neuroporo rostrale. Quando il cefalocele contiene tessuto cerebrale, questi difetti sono chiamati encefaloceli, se invece è presente liquido cerebrospinale (CSF) sono chiamati meningoceli 24 scaricato da www.sunhope.it CEFALOCELE Arq Neuropsiquiatr 2003;61(3-A):521-532 CEFALOCELE IN RM 25 scaricato da www.sunhope.it L'oloprosencefalia è una malformazione cerebrale complessa, che può sopraggiungere tra il 18 18°°-28 28°°giorno di gestazione, dovuta a un difetto primitivo del mesoderma precordale che porta a un’anomala sepimentazione mediana della vescicola prosencefalica. prosencefalica. Possono inoltre presentarsi dimorfismi facciali più o meno complessi quali: quali: ciclopia, proboscide e schisi labiolabio-palatina bilaterale (nelle forme più gravi), ipertelorismo oculare o incisivo mediano unico centrale mascellare L’oloprosencefalia può essere suddivisa in in:26: lobare, semisemi-lobare e alobare scaricato da www.sunhope.it oloprosencefalia 27 scaricato da www.sunhope.it Ipsicefalia (o oxicefalia o turricefalia o acrocefalia) si associa a cranio cranio--sinostosi, con fusione prematura e quasi completa delle suture frontali e sagittali, che esita in una deformazione verticale del cranio caratterizzata da un eccessivo sviluppo in altezza della regione occipitale con appiattimento laterale. laterale. 28 scaricato da www.sunhope.it IDROCEFALO CONGENITO Immagine RM sagittale di idrocefalo congenito Immagine RM sagittale T2-pesatadi idrocefalo congenito Immagine TC di idrocefalo congenito Immagine RM di idrocefalo con 29 riassorbimento transependimale scaricato da www.sunhope.it L'idrocefalo congenito è presente alla nascita e può essere causato da influenze ambientali durate lo sviluppo fetale o da disordini genetici, quali quelli riportati nelle malformazioni di ArnoldArnold-Chiari, di DandyDandy-Walker (OMIM 123155) 123155) e alterazioni del tubo neurale (spina bifida ed encefalocele) encefalocele).. L'idrocefalo è diagnosticato mediante una attenta valutazione clinica supportato dalle indagini strumentali. strumentali. Nel feto e nel neonato si fa ricorso agli ultrasuoni che abbinano la facile accessibilità all'assenza di invasività invasività.. Insostituibili nell'iter diagnostico sono però la Tomografia Computerizzata e la Risonanza Magnetica encefaliche encefaliche.. 30 scaricato da www.sunhope.it Arnold-Chiari 31 scaricato da www.sunhope.it Malformazione Chiari I Cronica protrusione delle tonsille cerebellari < 1,5 cm al di sotto del forame magno Molti pazienti sono asintomatici Alcuni sviluppano idrocefalo 32 scaricato da www.sunhope.it Malformazione di Dandy-Walker Sindrome di Dandy-Walker Agenesia del verme cerebellare Dilatazione cistica del 4° venticolo Allargamento della fossa posteriore Variabili manifestazioni cliniche Possibile risultato dell’arresto dello sviluppo cerebellare prima del 3° mese 33 scaricato da www.sunhope.it SINDROME DI DANDY-WALKER 34 scaricato da www.sunhope.it In alcuni casi i difetti del tubo neurale non si presentano come una malformazione di tipo isolato, ma fanno parte di sindromi malformative, alcune delle quali ben definite definite.. In questi casi essi possono essere ricondotti a mutazioni genetiche come nella sindrome di Meckel a trasmissione autosomica recessiva, ad agenti ambientali teratogeni come nel caso della sindrome di aminopterina o ad alterazioni cromosomiche come nella sindrome di Edwards o di Patau. Patau. 35 scaricato da www.sunhope.it Non-disgiunzione del Cromosoma 21 S. di Down Trisomia 21 S. di S. di Edward Patau Trisomia 18 Trisomia 13 S. di Williams Delez.parz.7 Condizioni Genetiche : Anormalità Cromosomiche scaricato da www.sunhope.it 36 Profilo Cognitivo Discrete le abilità linguistiche e verbali Deficit severo delle abilità visuspaziali Musicalità 37 scaricato da www.sunhope.it Williams People have a unique pattern of emotional, physical and mental strengths and weaknesses Everybody in the world is my friend! Model Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riav v iare il computer e aprire di nuov o il file. Se v iene v isualizzata di nuov o la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuov o. WBS Age 11;1 WBS Age 11;1 Control Age 6;9 "Everybody in the world is my friend" hypersociability in young children with Williams syndrome. Doyle TF et al., Am J Med Genet A. 2004 Jan 30;124A(3):263-73 30;124A(3):263 38 scaricato da www.sunhope.it Sindrome del Cri-du-Chat Insufficienza Mentale Microcefalia Viso Rotondo Malformazioni Congenite Anomalie Laringee causa del grido tipo gatto (bambini) Picture from Cri-du-Chat Syndrome Website 39 scaricato da www.sunhope.it Sindrome di Smith Lemli Opitz Malattia a trasmissione AR con una prevalenza alla nascita di 1:20 20..00 00--30 30..000, 000, caratterizzata da microcefalia, dismorfismi facciali (narici antiverse, filtro lungo, ptosi palpebrale), brachidattilia 2-3 dito del piede, ipospadia, criptorchidismo, ritardo psicomotorio.. psicomotorio L’alterazione biochimica diagnostica consiste nella riduzione dell’attività dell’enzima 7 deidrocolesterolo reduttasi (7DHCR) che determina bassi valori di colesterolo e aumento del 7 deidrocolesterolo. deidrocolesterolo. Di recente è stato identificato il gene che codifica per la 7DHCR ed alcuni pazienti sono stati caratterizzati a livello molecolare. molecolare. 40 Clin Chem. 2008 Aug;54(8):1317-24 scaricato da www.sunhope.it L'acido folico o acido pteroilglutammico è una vitamina del gruppo B, la vitamina B9; viene coinvolto nella biosintesi delle purine e nella introduzione di un gruppo metilico nell'anello delle pirimidine essenziali per la produzione di DNA e di RNA, quindi i tessuti in fasi proliferative e di differenziazione, come quelli embrionali, sono maggiormente sensibili alle alterazioni metaboliche dei folati Si può quindi stimare una riduzione dell’incidenza di difetti del tubo neurale di 40%-80% in caso di supplementazione con acido folico 41 scaricato da www.sunhope.it Il Tritest è la valutazione computerizzata della probabilià di anomalie cromosomiche (Down) e di difetti del tubo neurale calcolato mediante i dosaggi sierici di alfafetoproteina, beta beta--HCG ed estriolo libero libero.. L’esame prende in considerazione anche l'età materna ed i parametri biometrici ecografici fetali Altro metodo di screening è dato dall’esame ultrasonografico. L’indagine ultrasonografica, eseguita tra il primo e terzo trimestre di gravidanza, rappresenta la principale tecnica diagnostica per i DTN in quanto i difetti occulti spesso sfuggono all’indagine biochimica 42 scaricato da www.sunhope.it L’AFP è una glicoproteina del peso molecolare 69 Kd. Il locus genico è situato sul braccio lungo del cromosoma 4 Elevati valori di AFP sono associati a DTN così L’indagine proposta a tutte le donne gravide traquali la 15a ead 17a comeviene ad altre diverse condizioni settimana di gestazione in maniera routinaria. Nella gravidanza esempio, gravidanza fetale fisiologica la più alta concentrazionegemellare, di AFP si ritrova morte nel siero fetale (misurata in mg), seguita poi dai valori gravidanza nel liquido amniotico (misurati intrauterina, triploidia, in µg), e dalla concentrazione più bassa nel siero materno (misurato in addominale, nefrosi congenita, che ng). La concentrazioneteratoma, media di AFP subisce un picco approssimativamente a 12 settimanefalsi nel siero fetale e poi inizia a positivi possono determinare scendere 43 scaricato da www.sunhope.it Una noxa patogena che intervenga nella fase dell’embriogenesi o della fetogenesi può provocare l’aborto, o malformazioni congenite più o meno complesse, o un’alterazione funzionale 44 scaricato da www.sunhope.it Tali alterazioni possono essere evidenziate nel corso di un esame ecografico effettuato nell’ambito dei servizi offerti dal SSN a tutte le gestanti. Un corretto programma diagnostico prenatale non può prescindere da un primo momento anamnestico finalizzato ad una consulenza col genetista per valutare il rischio della coppia e fornire un consenso pienamente informato ed una precisa definizione della patologia 45 scaricato da www.sunhope.it Caratteristiche comuni: Trasmissione ereditaria Compromissione origine di ectodermica organi (SN, di bulbi oculari, retina, cute) Lento sviluppo delle lesioni durante infanzia e adolescenza Amartomi Predisposizione a neoplasie ad fatale scaricato da www.sunhope.it maligne formare evoluzione NF Sclerosi Tuberosa Angiomatosi cutanea con anomalie del SNC AtassiaTeleangectasia S. di Von Hippel Lindau 46 Pedigree NF1 Malattia di von Recklinghausen (NF1): AD Incidenza: 1 affetto/3000 nati; Almeno il 50% degli affetti ha una storia familiare di NF1 documentata; 50% dei casi: nuove mutazioni. scaricato da www.sunhope.it 47 • Il gene responsabile della NF1 (oltre 350 Kb con più di 60 esoni) è stato mappato in 17q11.2 [Barker, 1987] •Proteina citoplasmatica Dominio dei fosfolipidi associata ai microtubuli o MAP (“MicrotubuleAssociated Proteins”) di 2818 aminoacidi • 4 isoforme frutto di splicing alternativo Dominio GAP • Già Espressa nell’embriogenesi è presente in diversi tessuti, ma soprattutto a livello neuronale, in cellule di Schwann e negli oligodendrociti • Espressione dipendente dallo stato di differenziazione cellulare scaricato da www.sunhope.it 48 BIOLOGIA MOLECOLARE Le Ras sono piccole “G-proteins” che funzionano da “Switch” molecolare, oscillando tra uno stato inattivo, in cui legano GDP, ed un attivo quando sono legate al GTP. La neurofibromina, avendo funzione di GAP (“GTPase Activing Protein”), inattiva p21RAS, quindi blocca la proliferazione e la differenziazione cellulare 49 scaricato da www.sunhope.it Tipico time course di comparsa dei segni clinici maggiori di NF1 La NF1 è una malattia a penetranza completa (ossia l’allele si esprime nel 100% degli individui portatori), ma è anche età dipendente. La penetranza di questa malattia cresce rapidamente nei primi anni di vita sino a raggiungere la totalità (tutti gli eterozigoti manifestano la malattia) intorno ai 6 anni di età. 50 scaricato da www.sunhope.it Presenza di 2 o più neurofibromi di qualsiasi tipo o di 1 neurofibroma plessiforme. Presenza di una lesione ossea quale Presenza la displasia dell’ala dello sfenoide o di glioma l’assottigliamento della corticale di un delle vie ottiche. osso lungo, con o senza pseudoartrosi. 51 scaricato da www.sunhope.it Glioma Bilaterale del Nervo Ottico e Astrocitoma Pilocitico 52 scaricato da www.sunhope.it Astrocitoma emisferico diffuso Astrocitoma pilocitico del nervo ottico 53 scaricato da www.sunhope.it Ependimoma del IV ventricolo 54 scaricato da www.sunhope.it la macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90 percentile) la bassa statura (altezza intorno al 10°-25° 10 -25 percentile le malformazioni del torace (“pectus excavatum o carenatum”) ipertelorismo 55 scaricato da www.sunhope.it Sistema Sistema cardiovascolare: Sistema respiratorio Sistema ipertensione gastrointestinale Il 30-40% renovascolare, dei pazienti NF1, nel tempo, possono urogenitale presentare complicanze che aumentano morbidità e coartazione dell’aorta mortalità: disabilità cognitive e disturbi del comportamento altri tumori del SNP: schwannomi maligni, neurofibrosarcomi, angiosarcomi, etc. altri tumori del SNC: astrocitoma cerebellare, gliomi cerebrali, epilessia del troncoencefalo tumori maligni e spinali, UBOs non-neurali: displasie e cisti ossee leucemia, feocromocitoma, adenocarcinoma scoliosi, cifosi dell’ampolla di Vater MCV (stroke, emorragia subaracnoidea) 56 scaricato da www.sunhope.it Criteri Diagnostici 1 (primari) 6 o più macchie caffè e latte di diametro > 5 mm (prima di pubertà) o >15mm (dopo pubertà) 2 Lentigginosi nelle regioni ascellari o inguinali 3 Glioma ottico 4 Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme 5 Un parente di I grado con NF di tipo 1 6 Due o più noduli di Lisch 7 Una lesione ossea caratteristica National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988 57 scaricato da www.sunhope.it Criteri Diagnostici (secondari) 1 Ipertelorismo 2 Malformazioni del torace (“pectus excavatum o carenatum”) 3 Macrocefalia (circonferenza cranica intorno al 90° percentile) 4 Bassa statura (altezza intorno al 10°-25° percentile) National Institute of Health (NIH) Consensus Conference, 1988 58 scaricato da www.sunhope.it Neurofibromatosi tipo 2 il gene NF2 è situato sul cromosoma 22 predispone a meningiomi e gliomi del nervo acustico 59 scaricato da www.sunhope.it The NF2 gene product: merlin/schwannomin Sequence divergent in isoform 1&2 304 100% NH3+ FERM-domain COO- 595aa a-helical domain prolin rich seq. Ezrin NH3+ 61% COO- 586 aa Radixin NH3+ 63% COO- 583 aa Moesin NH3+ 63% COO- 577 aa N-terminal domain: Interaction with membrane C-terminal domain : Interaction with cytoskeleton 60 scaricato da www.sunhope.it Neurofibromatosi tipo 2 meningioma NF2-/- NF2 +/schwannoma bilaterale vestibolare NF2-/- ependimoma 61 scaricato da www.sunhope.it Criteri Diagnostici Lesioni a carico dell’VIII n.c. viste con tecniche appropriate di neuroimaging Un parente di I grado con NF2 e una massa a carico dell’VIII n.c. e 2 dei seguenti criteri: Neurofibroma Meningioma Glioma Schwannoma Opacità lenticolare subcapsulare posteriore 62 scaricato da www.sunhope.it Schwannomi a carico delle radici della cauda equina Schwannoma dell’acustico bilaterale 63 scaricato da www.sunhope.it Lesioni Extramidollari 64 scaricato da www.sunhope.it Meningioma della convessità Meningioma della falce 65 scaricato da www.sunhope.it Disordine congenito della differenziazione e della proliferazione cellulare. Ereditarietà di tipo Autosomico Dominante. Nel 1908 Vogt descrisse la triade sintomatologica patognomonica: adenoma sebaceo, epilessia, insufficienza mentale. Spiccata variabilità di espressione. Nel 75% dei casi inducono sospetto di sclerosi tuberosa: attacchi convulsivi focali o generalizzati; ritardo dello sviluppo psicomotorio. N.B. L’adenoma sebaceo si manifesta nella tarda infanzia, con decorso progressivo. 66 scaricato da www.sunhope.it EPIDEMIOLOGIA •Prevalenza 1 su 6.000-9.000 nati vivi (sottostima a causa della variabilità di espressione clinica) •No variabilità geografica. GENETICA Alterazione a carico di almeno due loci genici: TSC1 sul 9q TSC2 sul 16q Le mutazioni si trovano nei loci di geni oncosopressori. 67 scaricato da www.sunhope.it BIOLOGIA MOLECOLARE CST1 •Il gene responsabile del CST1 è stato identificato sul braccio lungo del cromosoma 9 in corrispondenza della regione 34; è un gene che contiene 23 esoni e codifica una proteina di 130 kilodaltons denominata "amartina amartina". •Il gene responsabile del CST2 è stato identificato CST2 sul braccio corto del cromosoma 16 in corrispondenza della regione 13, in stretta vicinanza con la regione del PKD1. Il gene contiene 41 esoni e codifica una proteina di 198 kilodaltons denominata "tuberina tuberina". 68 scaricato da www.sunhope.it MANIFESTAZIONI CLINICHE (variabili ed indistinguibili tra TSC-1 e TSC-2) Lesioni neurologiche Lesioni dermatologiche Alterazioni Sistemiche 69 scaricato da www.sunhope.it Lesioni neurologiche NODULI SUB-EPENDIMALI: Localizati prevalentemente lungo le superfici dei ventricoli laterali e talvolta del IV ventricolo Quando localizzati in vicinanza del forame di Monro possono continuare a crescere e diventare ASTROCITOMI SUBEPENDIMALI A CELLULE GIGANTI Ben visualizzabili alla RM Anatomia Patologica: contengono cellule epiteliodi, poligonali e cellule di dimensioni abnormi (come i tuberi) 70 scaricato da www.sunhope.it Lesioni neurologiche TUBERI DELLA CORTECCIA CEREBRALE: Aree discrete di perdita della normale architettura della corteccia Ben visualizzabili alla RM Anatomia Patologica: microscopicamente le aree mostrano la perdita della struttura esalaminare, la presenza di neuroni citomegalici e ballon cells 71 scaricato da www.sunhope.it MACCHIE A “FOGLIA DI FRASSINO” (macule ipomelanotiche) Si manifestano solitamente in età scolare (si presentano all’inizio come papule rosse in ADENOMI SEBACEI regione zigomatica) e crescono gradualmente (adenoma di Pringle) in dimensione e numero. Adenomi subungueali o periungueali Altre lesioni: CHIAZZE RUVIDE (PELLE ZIGRINATA) scaricato da www.sunhope.it 72 INTERESSAMENTO VISCERALE RENE Angiomiolipoma Cisti, carcinoma CUORE POLMONE OSSA rabdomioma Linfangioleiomiomatosi, tumori Cisti (frequenti al metacarpo) 73 scaricato da www.sunhope.it CRITERI MAGGIORI CRITERI MINORI 1)Angiofibromi facciali o macchia sulla fronte 1)Cavità multiple nello smalto dentario 2)Fibromi ungueali o periungueali non traumatici 2)Polipi rettali amartomatosi (c) 3)Macule ipomelanotiche (>3) 3)Cisti Ossee (d) 4)Chiazza zigrinata (nevo connativale) 4)Linee di migrazione radiale nella SB cerebrale(a,d,e) 5)Amartomi nodulari retinici multipli 5)Fibromi gengivali 6)Tubero Corticale (a) 6)Amartomi non renali 7)Nodulo sottoependimale 7)Macchia acromica retinica 8)Astrocitoma sottoependimale a cellule giganti 8)Lesioni cutanee a coriandoli 9)Rabdomioma cardiaco, singolo o multiplo 9)Cisti renali multiple (c) 10)Linfoangiomatosi (b) ST DEFINITA: 2 Criteri maggiori o un criterio maggiore più 2 criteri minori 11)Angiolipoma renale (b) ST PROBABILE: 1 criterio maggiore e 1 minore ST POSSIBILE: 1 criterio maggiore o 2 o più criteri minori (a) (b) (c) (d) (e) Quando si riscontrano displasia cerebrale corticale e migrazione delle sostanza bianca cerebrale, si dovrebbero considerare come una sola caratteristica e non due di ST Quando sono presenti sia linfangiomi che angiolipomi renali, dovrebbero essere presenti altre manifestazioni di ST per fare diagnosi definitiva E’ consigliabile conferma istologica E’ sufficiente conferma radiologica Un membro della commissione ha ritenuto fermamente che 3 o più linee di migrazione radiale dovessero costituire un criterio 74 maggiore scaricato da www.sunhope.it 1. Sindrome di Sturge Weber: angiomatosi meningo- o encefalo-facciale (encefalo trigeminale) e calcificazioni cerebrali 2. Emangioma cutaneo e malformazioni vascolari spinali 3. Sindrome del nevo epidermico 4. Telangectasia familiare (malattia di OslerRendu-Weber) 5. Sindrome di Hippel Von-Lindau 6. Sindrome di Louis Bar (atassia-telangectasia) 7. Malattia di Fabry (angiocheratosis corporis diffusum) 75 scaricato da www.sunhope.it Nevo vascolare diffuso, presente dalla nascita, su emiviso e emicranio in corrispondenza della branca oftalmica del V n.c. (entrambi i lati nel 25% dei casi). Segni di affezione cerebrale già nel 1°anno di vita o durante l’infanzia: convulsioni monolaterali, seguite da livelli ingravescenti di emiparesi spastica con atrofia del braccio e della gamba, difetto emisensitivo e emianopsia omonima, tutti controlateralmente al lato del nevo trigeminale. 76 scaricato da www.sunhope.it Sindrome caratterizzata dalla presenza di : • ANGIOMA CUTANEO FACCIALE (NEVO VINOSO) • ANGIOMI LEPTOMENINGEI ED ENCEFALICI IPSILATERALI • Possono associarsi: insufficienza mentale, emiparesi ed emiatrofia controlaterali, emianopsia omonima Le manifestazioni cliniche possono essere molto variabili La sindrome si presenta SPORADICAMENTE in tutte le razze 77 scaricato da www.sunhope.it Emiatrofia Cerebrale (TC) Emiatrofia Cerebrale 78 scaricato da www.sunhope.it Calcificazioni Paraventricolari 79 scaricato da www.sunhope.it La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) Malattia ereditaria AD, caratterizzata da una spiccata predisposizione a sviluppare una grande varietà di neoplasie, anche coesistenti nello stesso paziente, che portano ad esito mortale all'età media di 40 anni se non vengono diagnosticate e curate per tempo. EPIDEMIOLOGIA PREVALENZA: 1 SU 40.000-100.000 80 scaricato da www.sunhope.it La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) BIOLOGIA MOLECOLARE L’Analisi genetica ha identificato il locus di VHL vicino al locus dell'oncogene RAFRAF-1 sul braccio corto del cromosoma 3 in regione 25 (3p25). La mutazione ereditaria inattiva una copia del gene sul cromosoma 3p ed una aberrazione cromosomica acquisita sarebbe la causa della perdita dell'altra copia. Sono state identificate numerose e distinte mutazioni del gene che, quindi, possono rendere conto della grande variabilità dello spettro delle manifestazioni cliniche. cliniche. 81 scaricato da www.sunhope.it La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) CLINICA estremamente variabile da individuo a individuo possibile coinvolgimento di sei organi differenti: 1)occhi 2)sistema nervoso centrale 3)reni 4)pancreas 5)ghiandole surrenaliche e strutture pregangliari 6)epididimi Tipo di lesioni (spesso multiple negli stessi organi e tessuti) 1)carcinomi 2)tumori vascolari 3)cisti benigne 82 scaricato da www.sunhope.it La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) CLINICA NEOPLASIE PIÙ FREQUENTI a)emangioblastoma cerebellare e/o del sistema nervoso centrale b)emangioblastoma retinico c)carcinoma renale a cellule chiare, spesso multiplo e spesso bilaterale d)feocromacitoma, quasi sempre accompagnato da ipertensione arteriosa CISTI PIU’ FREQUENTI a)pancreatiche b)epididimi (cistoadenomi) c)renali bilaterali come nella malattia policistica renale autosomica dominante 83 scaricato da www.sunhope.it GLI EMANGIOBLASTOMI •Tumori vascolari benigni, solitamente a lenta crescita •Sintomi legati alla sede, all’emorragia e all’effetto massa •ISTOLOGICAMENTE: canali vascolari endoteliali circondati da cellule stromali e periciti e talvolta mastociti che possono produrre eritropoietina EMANGIOBLASTOMI RETINICI •Spesso asintomatici (se in periferia retinica) •Perdita visus x grosse lesioni centralimaculari •Emorragia e distacco di retina, uveite, glaucoma, edema maculare EMANGIOBLASTOMI del S.N.C. •Cervelletto (la metà dei pazienti) •Midollo Spinale •Bulbo •Cerebrali (nel 5% dei pazienti) scaricato da www.sunhope.it EMANGIOBLASTOMI CEREBELLARI •Colpiscono più spesso gli emisferi •Sintomi precoci: CEFALEA, ATASSIA, NAUSEA, VOMITO •L’incidenza aumenta con l’età •Colpiscono circa l’84% dei soggetti con VHL dopo i 60 anni 84 85 scaricato da www.sunhope.it Emangioblastomi Multipli Midollari 86 scaricato da www.sunhope.it Manifestazioni sistemiche RENALI: cisti renali; carcinoma a cellule renali PANCREATICHE:cisti pancreatiche; tumori pancreatici Tumori delle insule non secernenti Adenomi microcistici sierosi Adenocarcinomi SURRENALI: feocromocitoma scaricato da www.sunhope.it 87 Atassia telangiectasia L’Atassia telangiectasia (AT) è una sindrome multisistemica che risulta dalla mutazione di ATM (ataxia telangiectasia, mutated); il segno caratteristico della presentazione clinica è una progressiva invalidante neurodegenerazione. Altre caratteristiche sono la estrema radiosensibilità, la immunodeficienza, la predisposizione al cancro (malignità ematopoietica) e la sterilità dovuta alla difettosa ricombinazione meiotica. Telangiectasie oculari e faciali sono associate all’AT.88 scaricato da www.sunhope.it La sindrome AT L'AT è una malattia AR causata dalle mutazioni inattivanti del gene ATM (11q22.3). La prevalenza media è stimata in 1:100.000 bambini. 89 Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review scaricato da www.sunhope.it Il gene ATM è espresso ubiquitariamente e codifica per una proteina chinasi che svolge un ruolo nel controllo del riparo delle rotture a doppio filamento (DSB) nel DNA, in particolare nelle cellule di Purkinje del cervelletto e nelle cellule cerebrali, nell'endotelio della congiuntiva e della cute ATM and ATR* are central players in DNA Damage checkpoint *ataxia-telangiectasia and Rad3 related 90 Nyberg et al. Annu. Rev. Genet. 36, 617-656 (2002) scaricato da www.sunhope.it ATASSIA TELEANGECTASIA Le telengectasie cutaneo cutaneo-mucose compaiono tra i 3 e i 6 anni, o durante l'adolescenza.. l'adolescenza L'immunodeficienza causa infezioni recidivanti, soprattutto a carico dei polmoni, che possono esitare in bronchiectasie. bronchiectasie. È abbastanza frequente il ritardo della crescita. crescita. 91 Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Oct;9(10):759-69. Review scaricato da www.sunhope.it Atassia Teleangectasia MANIFESTAZIONI CUTANEE •Ipertricosi (avambracci) •Alterazioni progeriche: •Poichilodermia •Capelli grigi •Perdita del pannicolo adiposo sottocutaneo •Sclerosi •Dermatite seborroica •Macchie caffè e latte •Vitiligine •Acanthosis nigricans •Eczema •Carcinoma a cellule basali •Granulomi cutanei 92 scaricato da www.sunhope.it Granulomatosi Cutanea 93 scaricato da www.sunhope.it Eterotopia "Un sorriso non dura che un Schizencefalia istante, ma il suo ricordo è eterno" Lissencefalia Polimicrogiria Pachigiria 94 scaricato da www.sunhope.it
