Traduzione Abstract Liveripool - OR.SA Organizzazione Sindrome di

ORGANIZZAZIONE SINDROME DI ANGELMAN
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4TH INTERNATIONAL ANGELMAN SYNDROME
SCIENTIFIC CONFERENCE
LIVERPOOL 02 October 2015
Rossella Avagliano Trezza
(Academic Medical Centre- AMC, Paesi Bassi)
Titolo: Caratterizzazione di una proteina interagente E6AP identificata recentemente Abstract:
La Sindrome di Angelman (SA) è causata da una delezione o mutazioni del gene UBE3A. Il gene
UBE3A codifica una ligase ubiquitina E3 chiamata E6AP che marca le proteine con un tag
ubiquitina.
L'ubiquitinazione di una proteina ha per conseguenza la sua degradazione attraverso un vasto
complesso proteasico, il proteasoma. L'incapacità dell'E6AP mutato di ubiquitinare il/i suo/suoi
target e quindi una marcatura per la degradazione non adeguata, è considerata la causa di SA.
Diversi substrati potenziali del E6AP sono stati rilevati, tuttavia, la maggior parte dei substrati
potenziali non sono specifici per il cervello e il loro contributo per il fenotipo neurologico severo
nei pazienti di SA non è ancora chiaro. Pertanto, l'identificazione dei target critici di E6AP e la
comprensione del loro contributo meccanicistico nella malattia è il primo passo per lo sviluppo di
una terapia per la SA. Utilizzando uno schermo di interazione proteina-proteina, abbiamo
recentemente identificato varie proteine che interagiscono con E6AP. Descriverò qui le tecniche
applicate per la loro identificazione e gli strumenti che abbiamo per capire la base molecolare di tali
interazioni.
Art Beaudet
(Baylor College of Medicine, USA) e Frank Rigo (ISIS Pharmaceuticals)
Titolo: Verso una terapia per la SA marcando un RNA lungo non codificante. Abstract:
La SA è una patologia determinata da un singolo gene, caratterizzata da disabilità intellettiva,
ritardo dello sviluppo, unicità a livello comportamentale, disturbo del linguaggio, crisi epilettiche e
atassia di tipo 1 e 2. La SA è causata da una deficienza materna a livello del gene imprinted
UBE3A, che codifica una ligase ubiquitina E3 3-5. Tutti i pazienti possiedono almeno una copia
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dell'UBE3A paterno, che è intatta ma silenziato da un RNA di tipo lungo non codificante
localizzato a livello nucleare, trascritto nell'antisenso UBE3A (UBE3A-ATS) 6-8. La riduzione del
Ube3a-ATS nel topo attraverso la terminazione, trascrizione o l'inibizione della toposoimerasi di
tipo I ha dimostrato di aumentare l'espressione paterna di Ube3a 9,10. Nonostante sia nota la causa
scatenante della patologia di SA, nonché il potenziale di sfruttare l'allele paterno per correggere il
difetto, non esiste nessuna cura genetica specifica per i pazienti. Abbiamo qui sviluppato un
intervento terapeutico potenziale per la SA riducendo Ube3a con gli oligonucleotidi anti-senso
(ASO). La cura con ASO ha portato a una riduzione specifica di Ube3a – ATS e ha supportato
l'attivazione dell'Ube3a paterno in neuroni in vitro e in vivo. Il ripristino parziale della proteina di
UBE3A in un modello di topo con SA ha migliorato alcuni deficit cognitivi associati alla patologia.
Sebbene studi aggiuntivi della correzione fenotipica siano necessari, abbiamo sviluppato un metodo
specifico per la sequenza e clinicamente possibile, al fine attivare l'espressione dell'allele paterno di
Ube3A.
Karen Bindels-de Heus, Marie-Claire de Wit (ENCORE Expertise Centre for Angelman
Syndrome, Erasmus MC, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Paesi Bassi)
Titolo: Un centro multidisciplinare specializzato per la SA: elementi clinici e correlazione
genotipica/fenotipica in un numeroso gruppo di bambini affetti dalla sindrome. Abstract:
G.B.Bindels-de Heus, MD1, C.C. Moor I, A.van den Elzen, MD PhD1, A.B. Rietman BSc2, L.W.
ten Hoopen, MD3,P.F.A. de Nijs, MD PhD3, C.Navis4, H.Diermen-van Gastel5, E.J.T.M. van der
Louw6, L.P.C.M Mocking2, A.S. Brooks, MD PhD7, Y.Elgersma,Prof 8, M.C.Y. de Wit, MD
PhD2
1.Dip. di Pediatria
2. Dip. di Neurologia
3. Dip. di Psichiatria Infantile e Adolescenziale e Psicologia
4. Dip.di Logopedia
5. Dip.di Terapia Fisica
6. Dip. di Dietetica
7. Dip. di Genetica Clinica
8. Dip. di Neuroscienze
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ENCORE expertise centre for Angelman Syndrome, Erasmus MC, Sophia’s Children Hospital,
Rotterdam, the Netherlands
www.erasmusmc.nl/encore - [email protected]
Contesto
Nel 2009 il centro specifico ENCORE per patologie rare dello sviluppo neurocognitivo ha aperto
una clinica per bambini affetti da SA. I pazienti sono visitati annualmente da un'equipe
multidisciplinare. A oggi, sono stati visitati 90 bambini, almeno una volta.
Obiettivo
Presentare il nostro team multidisciplinare, i nostri primi risultati e i nostri obiettivi per la ricerca
(futura), per migliorare la conoscenza circa la variazione dei sintomi, complicazioni e la prognosi e
correlare elementi clinici e genotipo.
Metodi
In occasione della conferenza, verrà studiato un gruppo di 90 bambini. Saranno raggruppati secondo
la statistica, la disomia uniparentale e il difetto di imprinting, vista la presenza di similitudini a
livello clinico e il fatto che non si tratti di grandi numeri (ossia il fatto che i pazienti con queste
caratteristiche non siano numerosi, ndt).
Risultati
In uno studio pilota sui primi 70 pazienti, è stata rilevata in 44 (69%) bambini una microdelezione
(MD), 13 (18%) una disomia uniparentale (UPD) e un difetto di imprinting (ID) e 13 (18%) una
mutazione a livello di UBE3A. L’età media alla diagnosi è stata di 28 mesi con un’età inferiore per
i pazienti con una MD rispetto a quelli con UPD/ID (p=0,001) o una mutazione di UBE3A
(p<0,001). La circonferenza del cranio nei bambini con MD era inferiore rispetto ai bambini con
UPD/ID (p=0,039). Il rapporto altezza peso è incrementato con l’età (p<0,001) e con l’iperfagia
(p<0,001). Più bambini con UPD/ID riuscivano a camminare rispetto a bambini con MD (12/13 vs
21/40, p=0,019). I bambini con MD hanno un tasso di incidenza più alto per l’epilessia (88% vs
69% p=0,013) e un’età inferiore per l’esordio dell’epilessia rispetto ai bimbi con UPD/ID
(p<0,001). Più dell’85% dei genitori ha segnalato problemi legati al sonno. 26 bambini su 70 sono
stati testati circa le capacità di linguaggio. I bambini con una UPD o una mutazione hanno ottenuto
risultati migliori nei test di comunicazione per il linguaggio non-verbale.
Presenteremo un’analisi aggiornata, per la quale a oggi sono stati analizzati altri 20 bambini presso
la clinica; è stato tenuto conto anche del loro profilo comportamentale e dello sviluppo, nonché
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delle scoperte scientifiche in merito a un potenziale monitoraggio. Uno dei nostri logopedisti fornirà
a latere un’analisi aggiornata circa la valutazione delle competenze comunicative.
Le priorità per gli obiettivi di ricerca sono assegnate secondo i nostri risultati clinici e le preferenze
comunicate dalle associazioni dei genitori circa l’inclusione dell’anamnesi sia dell’età infantile che
di quella adulta, del profilo comportamentale e dello sviluppo, cure dietetiche per l’epilessia, della
cura comportamentale per i disturbi del sonno, della valutazione delle competenze comunicative e
l’utilizzo di metodi di comunicazione assistita e dei problemi motori nella pubertà. Il nostro
obiettivo è quello di condurre test medici traslazionali farmacologici per future terapie
farmacologiche promettenti.
Conclusioni
Esiste una variabilità fenotipica tra e all’interno dei sottogruppi.
Una potenziale e futura analisi di monitoraggio fornirà conclusioni più affidabili.
David Clayton
(Queen Mary- University of London, UK)
Titolo: Il canto degli uccelli- Comunicazione e apprendimento. Abstract:
Gli uccelli canterini comunicano tramite dei vocalizzi da loro appresi.
Presenterò le similitudini tra l’apprendimento del canto da parte degli uccelli, l’apprendimento del
linguaggio umano e il linguaggio in genere: la progressione nell’apprendimento durante l’età
giovanile e i tratti comuni nel circuiti di controllo neuronali soggiacenti. La specie di uccelli
canterini maggiormente utilizzata nella ricerca di laboratorio è il fringuello diamante mandarino (o
bengalino). Esperimenti condotti su questa specie hanno già dimostrato che i geni coinvolti nello
sviluppo del linguaggio e dell’apprendimento umano hanno un ruolo nell’apprendimento del canto.
Obiettivo futuro è quello di capire se l’apprendimento del canto in quanto abilità può essere
stimolata o riattivata negli esemplari di fringuelli diamante adulti, dopo la fine del normale periodo
di apprendimento in età giovanile.
Pertanto, questo tipo di fringuello potrebbe essere un modello di interesse notevole nella ricerca
legata alla SA.
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Jill Clayton-Smith
(Manchester University, UK)
Titolo: L’utilizzo delle nuove tecnologie genetiche per diagnosticare la SA e simili. Abstract:
Jill Clayton Smith, Beverley Anderson, Jill Urquhart Manchester Centre for Genomic Medicine.
St Mary’s Hospital, Manchester, M13 9WL.Jill [email protected]
La SA, descritta per la prima volta da H.Angelman nel 1965, è un disturbo dello sviluppo
neurologico caratterizzato da disabilità, atassia, crisi epilettiche con elettroencefalogramma
anomalo, capacità di parola assente o molto limitata, disposizione sociale e caratteristiche del viso
quasi impercettibili, ma particolari. La sindrome è causata da diversi meccanismi genetici che
interferiscono con l’espressione del gene UBE3A materno al cromosoma 15q11-13. Nel gruppo di
bambini in cui il disturbo è stato diagnosticato, i ricercatori hanno tradizionalmente incluso un
gruppo di individui con sintomi tipici, ma senza alcuna anomalia genetica nel locus SA. In alcuni
studi ci si riferisce a gruppo del “nessun quadruplo” vista la mancanza di delezioni, disomia
uniparentale, difetti di imprinting e mutazioni di UBE3A. Le spiegazioni proposte per questo
gruppo includono l’esistenza di un secondo gene di SA, mancanza di sensibilità ai test disponibili,
mosaicismo e la presenza di fenocopie di SA.
Abbiamo reclutato un totale di 120 pazienti con una diagnosi clinica di SA, senza una diagnosi a
livello genetico, rivisto le caratteristiche cliniche, condotto studi di genomica (ibridazione genomica
comparativa- CGH) e sequenziato un insieme di 60 geni per le patologie simili alla SA. In alcuni, in
caso di risultato negativo abbiamo anche effettuato un sequenziamento dell’intero esoma.
Presentiamo i risultati genetici ottenuti, che indicano che la causa principale per i casi di “nessun
quadruplo” è una diversa patologia e discutiamo circa le indicazioni cliniche per la diagnosi di
questi disturbi.
Rosie Conroy
Titolo: Problemi medici e disposizioni per la cura dei pazienti affetti da SA. Abstract:
Nel 2010, le linee guida Dyscerne per la SA furono create per fornire raccomandazioni chiare e
testate per la gestione dei pazienti con SA.
Da quella pubblicazione, non v’è stata alcuna revisione formale delle linee guida. Per questo, tale
studio ha voluto verificare il contenuto dell’informazione contenuta nelle linee guida Dyscerne e
accertare la conformità con le raccomandazioni. Attraverso ASSERT, l’organizzazione caritativa
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per la SA nel Regno Unito, genitori e i prestanti cura di pazienti con la SA hanno compilato un
questionario anonimo online.
I partecipanti al questionario sono stati reclutati su base volontaria attraverso la newsletter di
ASSERT e risorse online. Sono state valutate tutte le sezioni (12) delle linee guida Dyscerne in
conformità con 53 criteri. La conformità è stata valutata come scarsa (<50%), soddisfacente (5080%) o buona (>80%). 27 criteri su 53 hanno ottenuto una scarsa valutazione, 9 su 53 (17%)
soddisfacente e 17 su 53 (32,1%) buona. Questo studio vuole fornire qualche idea sulla gestione
quotidiana delle difficoltà da parte delle famiglie con pazienti affetti da SA e mettere in luce molti
ambiti di buona pratica. Ciononostante, attualmente le cure per i pazienti con SA non soddisfano
criteri ottimali in alcuni ambiti.
Helen Cross
(UCL Institute of Child Health, Great Ormond Street Hospital, Londra)
Titolo: Epilessia infantile. Abstract:
La Prof.ssa Helen Cross è Presidente “Prince of Wales” (altissimo incarico a livello europeo, ndt)
per l’epilessia infantile e Professore Universitario di Neurologia Pediatrica presso l’Istituto di sanità
infantile dell’University College of London, dell’ospedale pediatrico NHS Trust di Great Ormond
Street, Londra e dell’organizzazione caritativa inglese Young Epilepsy.
Dal 2012 lavora in qualità di consulente medico presso la CESS- Children’s Epilepsy Surgery
Services; sempre dal 2012, è presidente del gruppo di studi clinici di neuroscienze per la Children
Research Network, Presidente per l’aggiornamento dei risultati scientifici in merito alle linee guida
NICE per l’epilessia (2013) ed è stata recentemente eletta in qualità di Segretario generale
dell’International League against Epilepsy (Lega internazionale contro l’epilessia-ILAE) per il
mandato 2013-2017.
Helen Cross è membro del comitato editoriale per le riviste scientifiche “Epileptic Disorders”,
“Epilepsy Research”, “Developmental Medicine Child Neurology” e “European Journal of
Paediatric Neurology”.
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Ben Distel
(Academic Medical Centre (AMC)- Paesi Bassi)
Titolo: Analisi funzionale e strutturale di Ube3a/E6AP. Abstract:
Il gene UBE3A codifica l’ubiquitina ligasi E6AP; il problema dell’ubiquitinazione dei suoi target
mediata da E6AP è considerato causa della SA. Tuttavia, i target neuronali di E6AP sono ancora
sconosciuti. Abbiamo utilizzato il sistema del doppio ibrido e la proteomica-ubiquitina (knock-out
Ube3a vs. tipo selvatico) per identificare nuovi target di E6AP. Inoltre, abbiamo stabilito gli
strumenti per la valutazione di questi target a livello biochimico. Presenterò la caratterizzazione
iniziale di nuovi target di E6AP identificati e parlerò del ruolo di un dominio strutturale di E6AP
nel legarsi al target. Infine, parlerò dello sviluppo di approcci innovativi mirati a identificare nuovi
substrati neuronali e regolatori di E6AP.
Ype Elgersma
(Neuroscience Institute, Erasmus University, Paesi Bassi)
Titolo: Dissociazione dei deficit locomotori e cerebellari nel topo Ube3a. Abstract:
La SA è associata a evidenti difficoltà di equilibrio e movimento, di origine cerebellare, come
largamente considerato in molti studi. Utilizzando il paradigma del riflesso vestibolo-oculare
specifico per il cervelletto (VOR) abbiamo determinato che la funzione del cervelletto è
compromessa solo leggermente nel modello di topo SA (Ube3am-/p+). Questi disturbi sono
probabilmente dovuti a una inibizione tonica ridotta tra le cellule di Goldi e le cellule granulari). La
fisiologia della cellula di Purkinje, al contrario, era normale nel topo con SA come mostrato dalla
plasticità sinaptica e dalle proprietà di attivazione simili ai comandi.
Di conseguenza, né la fase di apprendimento inverso VOR, né la locomozione erano compromesse
seguendo la delezione selettiva dell’Ube3a nelle cellule Purkinje.
Tuttavia, la normalizzazione genetica della fosforilazione inibitoria di alpha-CAKMKII ha
permesso di
evitare i deficit locomotori nonostante la mancanza di miglioramento
nell’apprendimento cerebellare nel topo con SA, facendo presupporre un coinvolgimento del
circuito extra-cerebellare nell’apprendimento del sistema locomotore.
Abbiamo confermato questo fenomeno tramite un ripristino di Ube3a specifico per il cervelletto,
che ha evitato il deficit a livello dell’apprendimento cerebellare ma non ha tratto in salvo dal deficit
dell’apparato locomotore. Questa doppia associazione di fenotipi locomotore e cerebellare fa
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presupporre fortemente che i deficit locomotori del topo con SA non derivano da una funzione
compromessa della corteccia cerebellare. I nostri risultati forniscono nuove intuizioni circa la
eziologia dei deficit motori associati con la SA e sono importanti per l’ideazione di nuovi test in cui
la funzione motrice è un parametro di risultato.
Noelle Germain
(University of Connecticut Health Centre, USA)
Titolo: Modelli di cellule staminali umane pluripotenti indotte di SA. Abstract:
Modelli animali di SA sono stati molto esaurienti per la comunità scientifica e ci hanno aiutato a
capire i processi cellulari coinvolti nei fenotipi di SA. Tuttavia, il modello ideale da utilizzare per
capire come la SA è manifestata nelle cellule del cervello umano e per lo sviluppo e il test delle
terapie farmacologiche è il neurone umano con SA. L’Ipsc (la tecnologia delle cellule staminali
pluripotenti indotte) ci permette di trasformare campioni di paziente con SA in linee cellulari
pluripotenti che mantengono le varianti soggiacenti di questi individui. Queste cellule possono
essere differenziate in neuroni maturi in funzione, che sono manipolabili in vitro a livello genetico e
farmacologico. Abbiamo creato modelli di Ipsc umani di SA sia attraverso la riprogrammazione
cellulare dei campioni dei pazienti, sia utilizzando la tecnologia dell’editing genetico. Tratterò i
lavori attualmente condotti nel laboratorio di Chamberlain dove stiamo impiegando questi modelli
Ipsc , nonché i loro derivati neurali per analizzare sia l’imprinting del processo di UBE3A nei
neuroni umani e il contributo a varie isoforme di UBE3A nel fenotipo neurale. Questo lavoro ci
permetterà di stabilire un sistema modello in vitro umano per testare terapie candidate.
Ugo Mayor
(Ikerbasque, Basque, Spain)
Titolo: L’identificazione del substrato di UBE3A: passato, presente e futuro. Abstract:
La SA fu descritta per la prima volta nel 1965, ma la sua causa, ossia il contributo materno
mancante o mutato nel gene UBE3A, localizzata nel cromosoma 15q, è stata scoperta solo nel 1997.
Tuttavia dopo la scoperta, la base molecolare per questa patologia non si è rivelata più
comprensibile, visto che il prodotto del gene UBE3A è un’ubiquitina ligase E3 responsabile
dell’unione delle molecole ubiquitina alle proteine target. Le ligasi E3 possono avere substrati
multipli e per questo le manifestazioni di SA potrebbero essere causate da una mancata regolazione
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di qualsiasi substrato neuronale di UBE3A. Nonostante il suo coinvolgimento in molti processi
legati alla patologia e fisiologici, l’ubiquitinazione marca di solito solo una piccola frazione di
qualsiasi proteina in questione ed è ancora molto complicato identificare questa variazione a partire
da campioni umani. La mancanza di un sistema modello mammifero sia per l’identificazione in
vivo che la verifica dei target dell’ubiquitinazione, ha fatto sì che diversi substrati candidati di
UBE3A considerati nell’ultimo decennio fossero verificati solo in vitro, con successivi studi in vivo
che hanno confutato le precedenti conclusioni. Sarà presentata una revisione dello status quo
attuale, inclusi risultati ottenuti nel nostro laboratorio.
Qing-Jung Meng
(Manchester University, UK)
Titolo: UBE3A, un’ubiquitina ligase E3 che regola l’orologio biologico nelle cellule mammifere
e nei moscerini. Abstract:
Nicole C Gossan I, Feng Zhang I, Baoqiang Guo I, Ding Jin I, Hikari Yoshitane2, Aiyu Yao3, Nick
GlossopI, Yong Q Zhang3, Yoshitaka Fukada2, Qing-Jun MengI*
I Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Oxford Road, Manchester, M13 9pt,uk. 2.
Department of Biophysics and Biochemistry, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan. 3.
Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100101,
China. Contatto: [email protected]
Le modifiche post-traduzionali delle proteine dell’orologio biologico (come l’ubiquitinazione), sono
essenziali nel mantenimento della precisione e della robustezza dell’orologio circadiano conservato
a livello evolutivo. L’ubiquitinazione del fattore di trascrizione dell’orologio centrale BMAL I
(Brain and Muscle Arnt- Like I) è stata recentemente rilevata. Tuttavia, non si hanno ancora
informazioni circa gli effetti dell’ubiquitinazione di BMAL I sul ritmo circadiano e il
coinvolgimento della/le ubiquitina/e ligasi. Mostriamo qui che l’attivazione di UBE3A (attraverso
l’espressione degli oncogeni virali E6/E7) perturba le oscillazioni circadiane nei fibroblasti
embrionici murini; la misurazione è stata effettuata attraverso le dinamiche PER2:: Luc (periodo 2
luciferasi) e i ritmi nell’Mrna endogeno e i livelli proteici di BMAL 1. La sovraespressione di
E6/E7 riduce il livello di BMAL1, aumentando l’ubiquitinazione e la degradazione proteosomica.
UBE3A potrebbe legarsi e degradare BMAL1 dipendendo dall’ubiquitina ligase. Questo è avvenuto
sia in presenza che in assenza di E6/E7. Forniamo prove sia in vitro (knockdown/sovraespressione
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delle cellule mammifere) che in vivo (manipolazione genetica della drosofila) circa il ruolo
endogeno di UBE3A nella regolazione delle dinamiche circadiane e il comportamento locomotore
ritmico. Insieme, i nostri dati esprimono un ruolo essenziale e conservatore di UBE3A nella
regolazione del sistema circadiano nei mammiferi e nei moscerini e identificare un nuovo legame
meccanicistico (UBE3A) tra la trasformazione cellulare oncogena mediata da E6/E7 e l’interruzione
circadiana (BMAL1).
Durante la conferenza, il ricercatore ha parlato della sua specialità (appunto lo studio del ritmo
sonno/veglia) e di strumenti tecnologici moderni finalizzati a migliorare il ritmo circadiano. Ad
esempio, sarebbe stata introdotta nel mercato una lampada che permetterebbe di curare i disturbi
legati al sonno/all’insonnia. La lampada emetterebbe luce blu, che avrebbe effetti sulla
produzione di melatonina e serotonina. Messa vicino al letto, aiuterebbe a conciliare il sonno, e
sarebbe prodotta dalla Philips.
Effettuando delle ricerche, la lampada sarebbe effettivamente prodotta dalla Philips, con il nome
GoLite Blue ma sul sito ufficiale non sono state trovate informazioni circa il suo ausilio contro i
disturbi del sonno nello specifico. Qui di seguito alcune fonti (in italiano e in inglese), che
potrebbero essere utili.
Quelle nell’elenco puntato sono quelle principali:
• http://www.newscenter.philips.com/it_it/standard/about/news/corporate/sleep.wpd#.Vh53lP
ntmko
• http://www.philips.it/c-m-pe/benessere-con-la-luce
• http://www.usa.philips.com/c-p/HF3332_60/golite-blu-energy-light
• https://definitydigital.com/bulb/id-GoodNight/Good_Night
• http://www.appuntidigitali.it/3281/la-salute-sotto-una-nuova-luce/
• http://www.amazon.com/gp/product/B001I45XL8?ie=UTF8&tag=jazzguitartk20&linkCode=as2&camp=1789&creative=390957&creativeASIN=B001I45XL8
• http://www.zeiss.it/vision-care/it_it/better-vision/comprendere-la-visione/l-occhio-e-lavista/luce-blu-aspetti-positivi-e-negativi.html
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Chris Oliver/Mary Heald
(University of Birmingham)
Titolo: Comportamento difficile nella SA: dalla descrizione all’intervento sensibile. Abstract:
In questa presentazione descriviamo una serie di studi scientifici nel quale abbiamo: 1) identificato
le difficoltà comportamentali specifiche che sono più comuni nella SA rispetto altre patologie con
disabilità intellettiva 2) sviluppato e testato prove soddisfacenti di interventi di principio per alcuni
di questi problemi specifici e 3) iniziato a sviluppare una strategia di sviluppo vasta che sia sensibile
alla SA.
Descriveremo anche la nuova ricerca circa i disturbi del sonno e la comunicazione, condotta
attualmente presso il Cerebra Centre per i disordini dello sviluppo neurologico.
Erin Sheldon & Mary- Louise Bertram
Titolo: Iniziare con la CAA- comunicazione aumentativa e alternativa: sostenere i nostri figli e
figlie nell’accesso al linguaggio. Abstract:
Sostenere in nostri figli nell’accesso a un sistema comunicativo necessita di un impegno a lungo
termine. La comunità dei genitori di figli con SA si è impegnata in questa causa perché vogliamo
ardentemente conoscere i pensieri, i sogni, le frustrazioni che i nostri figli stanno vivendo. MaryLouise e Erin descriveranno un programma a lungo termine per mostrare come ogni famiglia può
unirsi alla rivoluzione comunicativa della famiglia Angelman!
Ilaria Tonazzini
(NEST- Istituto Nanoscienze- CNR, Italy)
Titolo: Guida di contatto per un neurite danneggiato nell’ubiquitina ligase dei neuroni E3aKnock out (Ube3a-KO). Abstract:
Tonazzini I I, 2, Meucci S 2, Van Woerden GM 3, Elgersma Y 3, Beltram F 2 and Cecchini M 2.
I Fondazione Umberto Veronesi (Milano Italy)
2 NEST, Istituto Nanoscienze- CNR e Scuola Normale Superiore (Pisa, Italy)
3 Department of Neuroscience, Erasmus MC, (Rotterdam, Paesi Bassi)
Nel sistema centrale nervoso, la percezione del contatto si combina con modelli di segnalazione
complessi che sono integrati dalle cellule che guidano il rimodellamento del citoscheletro per lo
stabilirsi di adesione neuronale, migrazione, cono di crescita, ricerca del percorso e l’architettura
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finale neuronale e la plasticità. Le adesioni focali agiscono come dei sensori, integrando segnali sia
dall’ambiente della matrice extracellulare, sia dai fattori di chemio-attrazione/repulsione, dirigendo
il modellamento dinamico del citoscheletro.
Al fine di studiare la percezione del contatto cellulare, un approccio promettente sfrutta i substrati
nano/micro-strutturati. Questi sistemi permettono di controllare finemente le proprietà
dell’ambiente extracellulare in vitro. I substrati di nano-ingegneria permettono infatti di indurre
degli stimoli topografici specifici alle cellule, mostrando in vitro diverse caratteristiche simili ai
tratti della matrice fisiologica extracellulare.
Sebbene le dinamiche della percezione del contatto neuronale si stanno rivelando cruciali per la
funzionali neuronale, nel caso di condizioni patologiche tali processi risultano ancora poco noti.
Oggigiorno le ubiquitina ligasi E3 sono sempre più riconosciute in quanto principali regolatori della
morfogenesi neuronale e la connettività. Tra queste, l’ubiquitina ligase E3a (Ube3a) svolge un
compito fondamentale nel funzionamento del cervello. Dati recenti indicano che la perdita di Ube3a
è associata a difetti nella struttura neuronale in diverse zone del cervello; tuttavia, non è ancora
chiaro come la sua perdita di funzioni comporti un danneggiamento neurocognitivo, la SA (OMIN
105830).
Qui, il ruolo di Ube3a è stato analizzato nella guida di contatto di un neurite durante lo sviluppo
neuronale in vitro. Abbiamo studiato la percezione del contatto di tipo selvatico (WT-Wild Type) e
neuroni Ube3a-KO sfruttando substrati a livello nanoscopico con caratteristiche topografiche
diverse, al fine di paragonare la capacità dei neuroni di leggere e seguire gli stimoli fisici e
direzionali. Come presupposto, i neuroni WT riuscivano a polarizzare lungo gli NG, mostrando un
allineamento efficace del neurite. Al contrario, la meccanotransduzione nei neuroni Ube3a-KO è
stata meno efficace, come evidenziato da una perdita iniziale della polarizzazione cellulare e
dall’allineamento della nevrite. Al fine di valutare se questo comportamento fosse dovuto ai
meccanismi di adesione alterata nei neuroni Ube3a-KO, è stata studiata l’attivazione del percorso di
FA, a livello della chinasi d’adesione focale (FAK) e la paxillina. Abbiamo rilevato che questo
comportamento è legato a un’attivazione danneggiata del percorso di FA.
Complessivamente, i nostri risultati indicano che il meccanismo della percezione topografica
neuronale potrebbe essere colpito nel caso della SA.
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Email: [email protected];
Elles Van
der Louw (ENCORE Expertise Centre for Angelman Syndrome, Erasmus MC, Sophia’s
Children Hospital, Rotterdam, Paesi Bassi)
Titolo: Terapia dietetica per i bambini con SA e epilessia refrattaria: concezione di uno studio
controllato randomizzato. Abstract:
Elles J.T.M. van der Louw, RD 1, Karen C.B. Bindels-de Heus MD 2, Sabine. E. Mous, Msc PhD
3, Joanne F Olieman, RD, Phd 1, Sylvia Walet, RD 1, Marit Verhagen, RD 1, Andre B.Rietman,
Phd 3, Marie Claire. Y. de Wit, MD, PhD4.
1.Dept of Dietetics, Erasmus University Hospital Sophia, Children’s Hospital, Rotterdam, Paesi
Bassi
2. Dept. Of Pediatrics, Erasmus University Hospital Sophia, Children’s Hospital, Rotterdam, Paesi
Bassi
3. Dept, of Child & Adolescent Psychiatry/Psychology, Erasmus University Hospital Sophia
Children’s Hospital, Paesi Bassi
4. Dept. Of Neurology, Erasmus University Hospital Sophia, Children’s Hospital, Rotterdam, Paesi
Bassi
Contesto
La maggior parte dei bambini con SA soffre di epilessia incurabile. Opzioni aggiuntive nonfarmacologiche per la cura sono necessarie, come la dieta ad esempio. Gli studi dimostrano che una
dieta con basso indice glicemico (LGID) porterebbe a dei risultati e che la chetosi non avrebbe
nessun effetto benefico.
Viste le difficoltà tipiche di alimentazione, i problemi medici e comportamentali, i regimi rigidi
come la classica dieta chetogenica (KD), che induce la chetogenesi, non è contemplata in quanto
soluzione per la SA. La nostra esperienza quotidiana dimostra una grande riduzione delle crisi
epilettiche al raggiungimento della chetosi o nell’utilizzo di trigliceridi della catena media (GRASSI
MCT) e un’inaspettata attuabilità, comunicata dai genitori.
Metodi e disegno dello studio
Un gruppo di 20 pazienti sarà randomizzato dopo un mese di utilizzo di farmaci anti epilettici
ottimali (AED) in un gruppo che seguirà la dieta chetogenica (KD, 10 pazienti) e un gruppo di
controllo (10 pazienti). La dieta chetogenica è composta di grassi dal valore energetico al 90% di
cui 15% del valore è dato da grassi MCT e 5% dai carboidrati. Il gruppo di controllo manterrà
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l’utilizzo degli AED. Dopo 3 mesi i pazienti che otterranno risultati con la KD passeranno alla dieta
di Atkins modificata (MAD), che consiste nell’assunzione di 30 grammi di carboidrati al giorno,
apporto di grassi e proteine a volontà, senza sospendere l’utilizzo del 15% di grassi MCT. Il gruppo
di controllo proseguirà la cura KD per 3 mesi. Verranno utilizzati come riferimento, condotti ogni 4
e 7 mesi, report delle crisi epilettiche, i questionari per la valutazione della Qol (qualità della vita),
lo stress dei genitori e le difficoltà di nutrizione.
Scopo
Determinare l’efficacia (50% o una maggiore riduzione delle crisi epilettiche) della cura dietetica
basata sul raggiungimento di chetosi adeguate (3- 4+ mmol/l nel sangue) rispetto alla qualità della
vità, attuabilità, la situazione dei genitori e lo stress. Determinare una riduzione stabile delle crisi
epilettiche nell’ambito di una dieta moderata di Atkins modificata.
Jeanne Wolstencroft,
Imagine ID (UCL, University of London, Regno Unito)
Titolo: Studio di disabilità intellettiva, salute mentale e genetica. Abstract:
Quando viene diagnosticata in un bambino una mutazione genetica rara, spesso il sapere a
disposizione tra i dottori è limitato, quando si tratta di rispondere alla domanda successiva dei
genitori: “Quindi cosa vuol dire per mio figlio?”. Lo studio di IMAGINE ID vuole rispondere a
questa domanda studiando le relazioni tra mutazioni genetiche, sviluppo e comportamento nei
bambini con disabilità intellettiva.
Per la pubblicazione in italiano degli abstracts professionali presentati a Liverpool si ringrazia:
• la dott.ssa Alessia Pollice per la traduzione;
•
il dottore Elia Maurizio per la correzione e validazione scientifica.
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